混打疫苗～～

對 COVID-19 疫苗混打的興趣來自於在接種 ChAdOx1-S 的人群中出現了罕見但嚴重的血栓形成事件並伴有血小板減少症。這些不常見的副作用在年輕人中更為常見，導致幾個歐洲國家的衛生當局和加拿大等，修改其國家免疫策略並為老年人保留 ChAdOx1-S (AZ)疫苗。因此，包括瑞典、法國、德國、挪威和丹麥在內的一些國家建議 BNT162b2 應作為 AZ施打後的加強疫苗之策略。

混打疫苗一篇以Correspondence論文發表，而另外三篇則是以預印本的形式暫時發表。四篇論文都是探討AZ和BNT的組合。最近一篇論文是NEJM的Correspondence論文，也是第一篇AZ+Moderna的混打試驗。

第一篇正式發表的論文是：〈混合新冠疫苗接種：初步反應原性數據〉(Ref 1) 2021-5-29發表在Lancet correspondence。這項研究的主要是以AZ+BNT組合。研究發現，副作用的發燒比例：
AZ + BNT (110名) 34% vs AZ + AZ (112名) :10%（差異 24%，95% CI 13-35%）；
另一組，
BNT + AZ (114名): 41% vs BNT + BNT(112名): 21% (差異 21%，95% CI 8-33%）

至於其他副作用，例如發冷、疲勞、頭痛、關節痛、不舒服和肌肉酸痛，則沒有差別。至於「混打疫苗」是否有效，這項研究並沒有探討。

✅ 西班牙的混打研究：

其實最先的臨床混打論文應該是#西班牙Alberto M Borobia他們原先以預印本的形式於6月時暫時發表。後來在七月十日正式發表在Lancet的論文，是完成二期試驗的結果。

此篇針對在18-60歲、在篩查前8-12週接種單劑 ChAdOx1-S(AZ)且無 SARS-CoV-2 感染史的663 名參與者（試驗組 n=441，對照組 n=222）進行了一項2期、開放標籤、隨機、對照試驗。參與者被隨機分配 (2:1) 接受單次肌肉注射 BNT162b2 (0·3 mL)（試驗組）或繼續觀察（對照組）。
主要結果是 14 天的免疫原性，通過對 SARS-CoV-2 棘蛋白和受體結合域 (RBD) 的免疫測定來測量。使用假病毒中和試驗評估抗體功能，並使用乾擾素-γ 免疫試驗評估細胞免疫反應。
AZ+ AZ: 疫苗試驗組的數據顯示，第二劑 ChAdOx1-S 後，與一劑相比，體液反應與抗 SARS-CoV-2 棘蛋白 IgG增加10倍。

在第二劑 BNT162b2 後，RBD抗體10.5倍；中和抗體增加15倍。在1/2期 CX-024414 試驗中，在第二次疫苗接種後2週，RBD 抗體增加6倍。
有其它兩項研究以及牛津 COVID 疫苗試驗組四項隨機試驗的分析，指出第一劑和第二劑 ChAdOx1-S 之間的間隔越長，SARS-CoV-2 IgG 棘蛋白特異性反應就越高。這種效果在55歲以下的個體中更為明顯。

關於副作用與不良事件，
AZ + BNT: 頭痛(44%)、肌痛(43%)和不適(42%) 。其他全身性不良反應，包括發燒(2%)，不太常見。最常報告的局部反應包括：注射部位疼痛(88%)、硬結(35%)和紅斑(31%)。
該研究的局限性是缺乏完成同源的AZ + AZ的對照組。在臨床試驗設計時，AZ的使用已在西班牙暫停。考慮到其他疫苗形式的供應尚無法滿足現有需求，作者他們使用 BNT162b2，因為他們擁有的供應足以在現實生活中潛在應用研究產生的最終結果。原作者承認，他們不知道在研究中觀察到的免疫原性反應是否會導致更好的療效和有效性，這也是在考慮疫苗接種計劃的結果時應該考慮到的事實。由於樣本量小和觀察期短，此研究中的不良事件也可能被低估。

✅ 另外兩篇預印論文：(Ref 3, 4)
Ref 3:
它的結論是：
# 混打疫苗會引發有效的體液免疫反應及T細胞反應，
# 混打疫苗所產生的抗體可以中和變種病毒 B.1.1.7、B.1.351 和 B.1.617 ，# 混打疫苗沒有出現嚴重不良事件。

Ref 4:
混打疫苗引發稍微較高的免疫力，同時具有安全性。

✅ 最近一篇就是AZ + Moderna的臨床試驗 (Ref 5)
此篇結論：
1⃣️ 88位醫護有近八成是女性，2⃣️ 平均年齡：
AZ+AZ:46歲，
AZ+Moderna:40歲；
3⃣️ 因此免疫反應較強，高達四成有發燒。
4⃣️ 混打組觀察到第一劑和第二劑都有將近四成的機會發燒及全身無力，但可換較佳的保護力。

詳細內容請參閱：
https://www.facebook.com/clinicalnotes/posts/371100144588415

Ref:
1. Heterologous prime-boost COVID-19 vaccination: initial reactogenicity da ta
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)01115-6/fulltext
2. Immunogenicity and reactogenicity of BNT162b2 booster in ChAdOx1-S-primed participants (CombiVacS): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet. 2021 10-16 July; 398(10295): 121–130.

3. Heterologous ChAdOx1 nCoV-19 and BNT162b2 prime-boost vaccination elicits potent neutralizing antibody responses and T cell reactivity. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.05.30.21257971v1

4. Safety, reactogenicity, and immunogenicity of homologous and heterologous prime-boost immunisation with ChAdOx1-nCoV19 and BNT162b2: a prospective cohort study
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.05.19.21257334v2

5. Heterologous ChAdOx1 nCoV-19 and mRNA-1273 Vaccination
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2110716?query=TOC

<蔡政府如此全力用政治力加持高端疫苗，不惜逆著科學，逆著民意，甚至不惜倒逆民主和法制，表現出它絕對不受監督、無畏任何輿意的態度。然而，高端疫苗的保護力會因此變得天下無敵嗎？>

在外界排山倒海的質疑下，衛福部迅雷不及掩耳通過了對高端疫苗的緊急使用授權（ＥＵＡ），核准其專案製造。在政府一手操控的情況下，這個發展並不令人意外。問題是，在違反透明原則、違反《藥事法》的緊急原則、違反科學精神的「三違」之下，政府用再多的政治力加持，就能使高端變成一支免疫力強大的疫苗嗎？答案顯非如此。

根據衛福部公布的數據，政府要求高端疫苗對原型株活病毒的「中和抗體」平均效價比值的九五％信賴區間，不得低於ＡＺ疫苗的○・六七倍，而高端的表現為三・四倍；有人認為，高端的數字表現漂亮。但先前退出審查團隊的中研院士陳培哲說，「這是沒用的數字，不具參考價值」，他看都不想看。疫苗專家小組召集人鍾飲文也說，根據設計，這個數字只能說高端表現遠大於要求標準，不能解讀為高端「優於」ＡＺ。

可議的是，放眼全球，沒有任何國家採取「中和性抗體」作為「免疫橋接」的標準；原因是，「中和抗體」和「保護力」不能直接畫上等號。台灣是唯一如此做的國家，標準也是食藥署自己訂定的，這必然影響未來國際對高端疫苗的認可。再說，這次作為對照組的ＡＺ，是以部立桃園醫院兩百名接種ＡＺ的醫護人員之抗體數據作為標準；這個樣本缺乏隨機及普遍性，且兩種疫苗技術不同，難以相提並論。蔡政府不尊重科學，又隨手自創標準，數字再「漂亮」又有何用？

衛福部之所以快馬加鞭通過高端的緊急授權，主要原因，應該是國人最近對國產疫苗的科學規範和試驗倫理一再產生質疑。例如，前副總統陳建仁一再公開發言推薦高端疫苗，並將其國衛院人馬引進食藥署擔任評審委員，衛福部甚至刻意排除持不同意見的委員；這些，在在引發政府「護航」高端的質疑。尤其，高端在解盲前選擇性地向特定人士透露對方所打的是疫苗或安慰劑，至於一般受試者則完全不知道自己是否擁有免疫力，也讓外界對高端試驗程序的客觀性多所批評。蔡政府想必唯恐夜長夢多，因此強以政治手段先造成既定事實。

但正因為政府介入的用心太強，這次的緊急授權，顯已踰越了《藥事法》的規定。根據該法第四十八條之二，緊急授權必須符合兩種情況：一是預防及診治危及生命的疾病，國內尚無適當藥物或替代療法時，二是因應緊急公共衛生情事之需要。但如今，台灣已有ＡＺ、莫德納和ＢＮＴ三種合法國際疫苗可用，政府卻還強行核准未做三期試驗的高端，這顯已為護航濫權到罔顧法令的地步了。

一般大眾更反感的，則是這次緊急授權審查過程的「黑箱」與「操縱」。一般民主國家審查這類重要疫苗，「公開」和「透明」是必要的程序；有些國家甚至會採取直播，供民眾和外部專家檢視。但這次食藥署的審查會議，不僅所有過程均不透明，甚至連審查委員的名單都不公開。亦即，所有民眾完全被蒙蔽在政府拉開的「無知之幕」底下。更啟人疑竇的是，食藥署在六月底的專家會議才進行了一波的大換血，這次審查會議成員竟又改變；上次被納入的台大醫師黃立民，此次根本未被通知參加。可見，衛福部的過濾和操縱，到了多嚴重的程度。

聯合報社論／有政治力加持，高端就能如金鐘罩護身？
https://udn.com/news/story/7338/5615783

【天下雜誌】

國產疫苗能快速上市嗎？

獨家文件揭露，食藥署去年做一個大膽決定

高端解盲之後，
#台灣最快可望7月開打這個全球第一款未經三期臨床試驗，而是以「免疫橋接」通過緊急使用授權許可（EUA）的新冠疫苗。《天下》取得關鍵文件，獨家專訪訂出EUA條件的負責人，一位擁有哈佛學位的醫師，揭露引起重大爭議的決策內幕。

醫護正在施打莫德納，急需疫苗的台灣，不久後國產疫苗即可能支應。急需疫苗的台灣，不久後國產疫苗即可能支應。

2021-06-10
6月10日，
國產疫苗進度最快的高端疫苗，在紛擾中，端出二期臨床試驗期間分析解盲結果「達標」的好消息。

近4000名受試者在3個月內接種兩劑後，所有安全性與免疫相關數據均達標，將立即送件食藥署，由食藥署根據免疫橋接研究（Immuno-Bridging Study）結果進行緊急使用授權（EUA）審查。高端總經理陳燦堅更表示，今年已經準備好1000萬劑的產能。

「大家一起打疫苗，把疫情控制住，」高端主管在記者會中興奮地高喊。

高端開記者會宣布解盲達標，記者會中也提到，最高齡的受試者為89歲，「就是我媽，」剛卸任的前陽明大學校長郭旭崧說。

基於支持國產疫苗的理念，他本人及母親，都是高端疫苗二期的自願受試者。解盲之後，高端會告知，他母親注射的是疫苗，還是屬於隨機抽樣，佔總數七分之一的對照組，注射的是無害的生理食鹽水。

如果是疫苗，高端會通知他，母親血液裡的中和抗體濃度。

「一個89歲的老媽媽，能不能產生（中和）抗體？」醫師出身，擁有耶魯大學衛生政策博士的郭旭崧表示，這點很有科學意義。

「她有抗體，我就很開心，」他說，這代表母親對新冠病毒已有相當程度的免疫力，不然，在新冠病毒肆虐的台北，他依舊得要求身為高危險群的母親不能外出，並設下重重保護措施。

他這段話，其實充分說明了當前國產疫苗的爭議。

「中和抗體」當依據，全球首創
#中和抗體是什麼？
病毒一旦進入人體，就會透過表面的抗原進入人體細胞，複製自己的遺傳訊息，因而製造出成千上百的病毒攻陷人體。而中和抗體可以堵住抗原、讓病毒無法入侵細胞。

理論上，可依受試者體內中和抗體的「效價」，也就是血清裡中和抗體的濃度，來合理預測疫苗的療效。但過去，仍須執行大規模的三期臨床試驗，來驗證疫苗的療效，也就是讓上萬名受試者施打疫苗，檢視實際面對病毒的保護力。

然而，高端二期期中分析解盲達標，最快可望在7月得到政府的緊急使用授權，在台灣施打，直接跳過傳統的三期臨床。

#我們應該是世界第一個（這樣做的），」財團法人醫藥品查驗中心（CDE）新藥科技組組長詹明曉對《天下》坦承。

事情的起源，是2020年10月下旬，衛福部食藥署對高端、聯亞與國光三家國產疫苗廠商，發出EUA的查核表，並明確告知三家廠商……

#三期臨床試驗不是必要的東西。」

根據《天下》獨家取得，食藥署2020年10月19日訂正版「COVID 19 Vaccine EUA應檢附之技術性文件」，包括臨床、毒性與生產三部份規範。

文件中最關鍵的「風險效益評估報告」部份，備註寫著，「初步療效得以免疫原性做科學上合理的連結與推估。」

這段簡短、有點含糊的文字，代表食藥署做了一個大膽決定，要以科學方法，確認沒有經過三期臨床試驗的疫苗，仍有相當的保護力，並可核發EUA。

美國還在觀望，台灣已實戰
協助食藥署做出該EUA決策的CDE，成立於1998年，是食藥署背後的專業幕僚單位，提供審查法規建議。

這份台灣EUA說明指引
#出自集結了20幾名專科醫師的CDE新藥科技組。

身為小兒科專科醫師、擁有哈佛公衛碩士的詹明曉解釋，療效評估未寫明具體做法，是為了「保留一個科學上未來推估的空間。」

參考的是，2020年6月，美國食品藥品監督管理局（FDA）發布的「預防新冠肺炎疫苗之開發與許可的產業指引（Development and Licensure of Vaccines to Prevent COVID-19-Guidance for Industry）」的一段：

「一旦科學對新冠病毒的免疫機制有進一步了解，能合理預測疫苗接種後人體的免疫反應及保護力，就有可能以替代指標來加快批准過程。」

只不過，美國這段指引還停留在「未來式」，台灣的食藥署已經拿來實戰。

擴大「二期人數」的統計意義
事實上，去年至今，過去常被批評為保守的台灣藥政單位，在本次疫苗的EUA規範上，卻是大步躍進，幾乎樣樣「超英趕美」。

例如，去年10月6日，美國FDA因應嚴峻疫情修改傳統的藥證審核流程，針對新冠疫苗首度發布EUA指引。最大的改動在於，允許藥廠申請EUA當下，持續進行第三期臨床試驗，而且不要求三期臨床受試者像傳統須數萬人規模，但必須至少3000名。

台灣食藥署緊接著在10月14日首度召開專家會議，訂出台灣的新冠疫苗EUA指引，直接比照美國EUA，將受試者人數從原先的數百人，大幅提高至3000名，只不過是放在臨床二期（編按：再加上15%的對照組，總共受試者為3500～4000人）。

詹明曉表示，設計出「大規模的二期」，目的是要確保疫苗的安全性，「達到國際EUA（核准）一個新疫苗的標準。」

他表示，臨床3000人的統計意義，是有95%的機會，觀察到千分之一的不良事件。以疫苗而言，發生機率小於千分之一的事，很難在臨床試驗觀察到，要靠上市後的監測。例如，AZ疫苗的血栓副作用，便在上市後才發現。

醫藥品查驗中心（CDE）是提供食藥署審查法規建議的單位，新藥科技組組長詹明曉（前排左2）表示，即使國產疫苗跳過三期臨床，審核的嚴謹度仍超過美國標準。（詹明曉提供）

等不到國際數據，改用熟悉方法
確定了安全性，這時候就是最大重點——疫苗療效的評估。

台灣CDE原本期待，到2021年，歐美第一波接種的疫苗，可能產出一個「魔術數字」，也就
#保護力關聯指標（CoP，Correlates of Protection）。

一旦輝瑞、AZ公布其疫苗的保護力關聯指標，台灣疫苗廠便可依此比對出自家產品的性能，不須三期臨床試驗。

但CDE後來發現，要等大廠公布，甚至WHO訂出新冠疫苗保護力關聯性的全球標準，還有好長一段路。

「完整的具體指標要用非常複雜的方法學去驗證，」詹明曉指出，WHO光是解釋CoP的指引，就有6、70頁。

眼見CoP的產出遙遙無期，台灣不能被動等待，所以食藥署才當機立斷……
#在3月就決定，換以「免疫橋接研究」作為審核通過EUA的標準。

對詹明曉而言，這是很【熟悉】的方法。
例如，CDE
#每年審查藥廠應對季節性流感不同病毒株開發的「新疫苗」，便是透過免疫橋接，加速核可流程。

只不過，要做「免疫橋接研究」，就必須自己找已上市的疫苗，做對照實驗，而且條件相當嚴謹，必須使用同一個實驗室、同一種測量方法。

免疫橋接的研究對象，便是今年1月爆發院內群聚感染的衛生福利部桃園醫院（以下簡稱部桃）。

3月，台灣採購首批AZ疫苗開始施打，部桃醫護是台灣第一批接種AZ疫苗的人員。

當時，CDE立刻建議政府，應該在部桃醫護施打兩劑28天後抽取血清，測量其中的中和抗體濃度，與國產疫苗擴大二期的結果比對，用實驗室數據取代三期臨床數據。

疫情壓境，審核會放低標準？
詹明曉直陳，台灣EUA擴大二期是疫情發展、國外採購疫苗狀況無法掌握等綜合條件下，考量法規必須與病毒傳播速度賽跑，所做出的決定。

「作戰就是不能沒有（自己的）武器，」詹明曉指出，從海外疫情爆發之始，政府就決心要發展國產疫苗。

但也理解，若要依照傳統做法，

#針對有感染風險者做大規模三期臨床試驗，去年一整年幾乎沒有本土疫情的台灣，若持續到今年也仍無大規模疫情，就不可能執行；若到海外招募受試者，不僅費時，也要耗資數十億起跳。

#時效性和選擇性都不站在我們這邊，詹明曉說，CDE每週與疫苗廠商開會，了解就台灣新藥產業的有限量能，必須做出取捨。

然而，當前台灣疫情空前嚴峻的考驗下，CDE會因此放低標準，讓國產疫苗快速通關嗎？

「沒有，我們很嚴謹，」他笑著說。

「我們用的方法，其實就是你做出來的結果，幾乎要跟AZ差不多好，或是更好，才過得了我們的統計檢定。」

也就是說，儘管美國FDA的EUA準則明訂的是，疫苗整體保護力只要有50%就可通過。但根據5月份英格蘭公共衛生署公告，施打兩劑AZ疫苗，保護力可達85%至90%，用AZ作為國產疫苗的標竿，某個程度來說，比美國標準嚴格。

「沒有辦法，我們（當時）也只能拿到AZ，」詹明曉說。

一篇論文給了「科學界共識」
但並不是所有學者都認同詹明曉與食藥署的做法。

今年3月，台大醫院臨床試驗中心主任陳建煒在個人臉書發表「台灣疫苗進度落後沒面子？國產疫苗不要急著上路」一文，便引起廣大迴響。

他認為，中和抗體作為療效替代指標，學界尚無共識，不必急著在此時放寬技術標準，讓國產疫苗匆匆上路。

然而，5月17日，一篇刊登在《Nature Medicine》期刊的論文，
#讓國產疫苗的支持者士氣大振。

該論文把包括輝瑞、莫德納等所有已拿到EUA的疫苗接種者與新冠康復者體內中和抗體濃度比較，發現有保護力的正相關。

這形同為食藥署的EUA指引，提供進一步的科學基礎。

衛福部傳染病防治諮詢會預防接種組（ACIP）委員、長庚醫院兒童感染科教授級主治醫師黃玉成指出，他本來也對中和抗體能否作為新冠疫苗保護力的替代指標，存有疑慮，但5月這篇《Nature Medicine》論文，說服了他，「現在比較像是科學界的共識了。」

#WHO也著急了？
5月26日，由全球疫苗免疫聯盟（GAVI）、流行病預防創新聯盟（CEPI）與WHO組成的COVAX舉辦工作坊，熱烈討論了5個多小時，只在一個重點：如果決定疫苗保護力的人體試驗不可行或不符合倫理，要如何用免疫學上的指標替代，來緊急通過疫苗許可？

即使最後仍未訂出具體國際標準，但來自各國的科學家都指出，在人體所有抗體與非抗體的免疫機制中，血清的中和抗體濃度與疫苗保護力的關聯性最強，也最好測定。

工作坊主持人
#在全球疫苗界地位尊崇，高齡89歲的德國麻疹疫苗發明人普洛特金（Stanley Plotkin）接受《天下》電郵訪問。當記者問普洛特金，儘管新冠疫苗中和抗體的國際標準還未出爐，台灣若以此通過疫苗審查，合適嗎？

他回覆《天下》，「現在既然已經知道有關聯，我個人認為
#根據保護力關聯性通過疫苗就是可行的。」

這代表，中和抗體極有潛力當作疫苗保護力替代指標，可以加速臨床流程。這個發現為什麼關鍵？因為全球疫苗還是不夠。

5月底，WHO秘書長譚德塞就指出，全球疫苗市場已經嚴重不均到近乎可恥，「少數有能力開發和購買全球大部份疫苗的先進國家，掌控了其他國家的命運。」

不僅不夠多，更不夠應付實際需求——不是每個國家都能負擔AZ、莫德納以及輝瑞疫苗背後的冷鏈運輸成本。

例如，高端所用次單位蛋白疫苗技術，
#成品可保存在攝氏2度以上，便很適合缺乏冷凍設備的發展中國家。

高端疫苗如果如期7月開打，將是全球第一款以緊急核准方法通過的疫苗。圖為高端生醫園區。（王建棟攝）

台灣是第一個，但不是唯一
如果有了替代指標，就能加速第二波甚至第三波疫苗的開發與製造。WHO期待全球通過的疫苗愈快、愈多、愈好，最好能常溫保存甚至有噴鼻等更利接種的新劑型問世。

如果高端、聯亞拿到EUA，台灣會是全球第一個以免疫橋接通過緊急授權的國家。但台灣並不是唯一一個。

除了台灣，法國Valneva藥廠在英國執行的4000人三期臨床試驗，就應主管機關要求，展開與AZ疫苗比對免疫原性的研究；韓國、泰國藥政單位也都已在考慮把免疫橋接取代三期，作為EUA要件。

疫苗與病毒賽跑，若利大於弊又有基本的科學數據支持，法規並非不可變通。

【美國經驗】提醒
#疫苗要能自己量產
中研院生醫所兼任研究員何美鄉表示，只要疫苗帶來的可能副作用，不要比傳染病帶來的危險還高，有迫切的需求，
#她支持讓國產疫苗快速上市。

事實上，她在今年3月聯亞疫苗徵求65歲以上志願者時，還帶了一群親朋好友去施打。

今年2、3月，高端、聯亞傳出年長受試者不足時，不少公衛大老都呼朋引伴去打，包括前副總統陳建仁、台大獸醫學院名譽教授賴秀穗，郭旭崧則帶著高齡的母親。

賴秀穗告訴《天下》，他自願的原因，首先是因為國產疫苗做的都是穩定安全的次單位蛋白技術，而且「為了讓國產疫苗趕快上市。」

郭旭崧更表示，支持國產疫苗「已經成為我的信仰，」他2002年擔任疾管局長時，曾在訪美時正巧遇到小布希總統下令，萬一禽流感變成人傳人的大流行，禁止美國疫苗出口。

當時白宮首席公衛幕僚、世界知名公衛學者韓德生（Donald A. Henderson）告訴他，
#台灣一定要有量產疫苗的能力

#否則危急時刻，

#美國也救不了台灣。

這個警告，已在今天靈驗。

印度、泰國等國，因國內疫情嚴重，限制新冠疫苗代工廠出口，已經造成國際疫苗市場大亂，也是台灣雖然簽約2000萬劑的進口疫苗，至今拿不到100萬劑的主因之一。

「疫苗是戰略物資，我們一定要有自己的，」郭旭崧說。（責任編輯：王儷華）






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