［台灣健保體制下多重藥物問題—-以胃藥為例］
#台灣洗腎率全世界第一
#台灣吃安眠藥全世界第一

今天看完一個台東視訊回診的客人，3月來初診，有裝過心臟血管支架的病史，所以固定在吃抗凝血劑跟降血脂藥。另外還有高血壓、退化性膝關節、胃食道逆流病史。

攤開他的藥物，在兩間診所拿的藥，一天共吃12顆藥，裡面居然有6顆都是胃藥，而且制酸劑類別的就有4顆⋯⋯因為很多藥物尤其是消炎藥常伴隨胃痛或胃食道逆流的副作用，許多醫師都會「 #開安心」的胃藥，來降低病人因服藥造成胃不適的症狀。

事實上，有些藥造成胃不適的機轉是間接降低黏膜的保護力，以及直接刺激胃黏膜，胃酸並沒有分泌過多的問題，此時就算服用中和胃酸的胃藥， 也幾乎是沒有幫助的。甚至預防凝血用藥「保栓通（plavix)」併服胃潰瘍、胃酸逆流藥物「氫離子幫浦抑制劑(PPI)」還可能增加血栓及心血管疾病再發風險。

但是在台灣，民眾常常一個症狀看一家診所，很多醫師沒有習慣看雲端用藥，所以會在每個醫師都不知道之前醫師有開許多胃藥的情況下，又多加無用又可能有害的胃藥。

#台灣1年申報的制酸劑超過20億顆
#平均每位民眾1年使用超過100顆的胃藥

我自己是在成大家醫科就養成看雲端用藥的習慣，而且老年科常常都要幫病人簡化藥物，所以在健保診時我都會先看一下民眾的用藥。因此我把他的胃藥 #全部停掉，只留下三種藥物（跟支架和高血壓相關的），並且多用了 #增加胃黏膜保護的益生菌。

四個月後，他的體重從97到81kg，BMI從32到26，體脂率從30%到20%，快要進入R4了。血壓控制良好準備減藥，而且這四個月沒吃胃藥，胃食道逆流的現象卻改善很多。膝關節因體重下降不再疼痛後，為了增進心肺功能跟保留肌肉，加入2:1的無氧:有氧。

我常說， #台灣醫療明明是世界便宜， 但 #台灣人卻世界不健康。為什麼呢？
因為 #台灣人吃的藥也是世界多啊！健保藥物便宜、易取得易開立，人民吃藥當吃補，沒開藥就沒給付的健保也讓醫師變得愛開藥、樂開「安慰劑」。

我們的醫療體制跟健康識能，包括交互用藥的警示，真的有很長的一段路要走。

#請多多跟您的醫師討論多重用藥問題
#我沒看過有人是藥吃越多越健康的
#問我吃什麼藥對腎最好
#不要亂吃藥對腎最好啦！

2020年 HIV 單錠處方 (single tablet regimen; STR) 小整理
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更正：Dovato 於 GEMINI study 中，因藥物不良反應而停藥的比例應為 2.1%，原版本 (2020.12.16) 誤植為 0.3% 是我的疏失，非常抱歉。

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今年台灣愛滋病學會治療指引的表格設計的很棒，我也想更新一下這份表格，複習知識延續熱忱之外，也希望能提供給在這個領域工作的夥伴們做參考。
　　　
另存圖片後的解析度會很悲劇，請點選以下連結下載您需要的格式：
☞ 表格下載 (PNG)：http://bit.ly/382Df7u
☞ 表格下載 (PDF)：http://bit.ly/3r04uZb
　　　
本篇為臉書簡潔扼要版 (?)，詳細內容請見此連結：http://bit.ly/2Wkwrg7
　　　　　 　　

🛫 在 COVID-19 全球肆虐的時代，如果 HIV 病友有需要出國，請務必要把抗病毒藥帶足帶滿，特別是 HIV/HBV coinfection 的病友，更是務必要好好保重。
　　　　　　
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在照顧 HIV 病友的醫療團隊、台灣愛滋病學會、各個 NGO，還有政府，以及藥廠的持續努力下，「90-90-90」的指標，我們不斷進步：從 2019 年達到了「87-90-94」，2020 年我們更進一步達成「90-92-95」，這樣的成績是令人振奮的，能成為照護團隊的一員並為此貢獻一點心力，我覺得既幸運又榮幸（雖然去年就說過這句話，但今年還是一樣的心情 ^^）。
　　　　　　　
HIV 抗反轉錄病毒藥以單錠處方 (single tablet regimen; STR) 的形態降臨後，大幅的增加病友的服藥方便性、順從性，也增加了醫師開藥的簡便性，更讓藥師可以瀟灑快意的調配藥品 (燦笑)，可以說 STR 的普及，創造了三贏的局面！
　　　　　　　　
☑ 2020 年 3 月，滋若愷 Juluca (DTG/RPV) 加入了治療的行列；2020 年 12 月，洛瓦梭 Dovato (DTG/3TC) 以及達滋克 Delstrigo (TDF/3TC/DOR) 也加入了處方使用規範的第一線推薦處方中。
　　　　　　　　　
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👍 滋若愷 Juluca (DTG/RPV)
☑ 僅作為「當病毒量達到穩定控制後之處方轉換 (stable-switch)」
☑ 不適合治療 HBV/HIV coinfection：Juluca 為雙藥處方 (2 drug regimen; 2DR)，且不含有任何能治療 HBV 感染的成份，請別用來治療本身具有 B 型肝炎帶原的 HIV 病友。
☑ 隨餐服用、謹慎注意並服的胃藥是否具有交互作用：Juluca 含有 rilpivirine (RPV)，應隨餐服用，雖然仿單沒寫當次餐點的建議熱量，但基於 Complera 的資料，建議當次餐點熱量仍應大於 390 kCal。併用 PPI 為 RPV 的使用禁忌，與 H2 blocker 或制酸劑也須錯開一定的時間才能使用，請特別注意這方面的交互作用。
☑ Juluca 為腎病者的友善用藥：雖然 Juluca 仿單顯示其於 CrCl <30 mL/min 之腎功能障礙者的使用經驗較少，但根據藥動學資料，DTG 與 RPV 於腎功能障礙者，應該都不需要調整劑量。
☑ 體重增加是嵌合酶抑制劑 (InSTi) 使用者常被觀察到的狀況，但其機轉仍未明瞭，而且其造成的體重增加對身體究竟是好事壞仍有待釐清。此外，如經過飲食控制與生活習慣調整，體重增加的趨勢可望趨緩。
　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　
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若病友服用抗病毒藥一段時間後，出現體重增加或其他副作用並為此困擾，請與你所屬的醫療團隊討論對策，絕對不要隨便停藥，好好壓制病毒才能好好保護你自己！
　　　　　　　　　　　　
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👍 洛瓦梭 Dovato (DTG/3TC)
☑ 第一個被核准用於治療 HIV 新診斷病人的 2DR STR，但目前還是有「不建議用於病毒量超過50萬 copies/mL」的使用限制。一般認為，Dovato 的抗藥屏障 (genetic barrier) 不亞於 Triumeq，非常強效。
☑ 不建議用於 HIV/HBV coinfection：Dovato 雖然有 3TC 可以壓制 HBV，但過往的資料顯示，單用 3TC 治療一段時間後，HBV 較容易對其產生抗藥性。因此若是同時合併 HIV/HBV 感染，仍舊建議使用含有 tenofovir 的處方。
☑ Dovato 是揮別傷心，只剩清純的天使版 Triumeq：相較於 Triumeq (ABC/3TC/DTG)，Dovata 不含 abacavir (ABC)，因此比較沒有心毒性的長期疑慮。對於本身有心血管病史、年齡較長的感染者而言，是相對友善的選擇。
☑ Dovato 併用 rifapentine 的安全性仍有待商榷：個人認為 Triumeq 與 rifapentine 的資料，未必能完全沿用到 Dovato 上，或許可以等後續臨床研究出爐再做評估。
　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　
👍 達滋克 Delstrigo (TDF/3TC/DOR)
☑ 空腹、隨餐都可以的新一代 nNRTI STR：doravirine (DOR) 為新一代 nNRTI，藥品吸收不受食物影響，適合看心情吃早餐 (?) 的人。但也由於是 nNRTI，因此相較於第二代 InSTi (Biktarvy, Triumeq, Dovato) 與蛋白酶抑制劑 Symtuza 而言，Delstrigo 的抗藥屏障 (genetic barrier) 是偏低。
☑ Delstrigo 搭載 TDF，CrCl <50 mL/min 者不建議使用；並需注意長期腎功能與骨密度變化。
☑ 不建議與代謝酵素誘導劑 (CYP3A4 inducer) 併用：DOR 主要經由 CYP3A4 代謝，因此有使用 carbamazepine, phenytoin, oxcarbazepine, phenobarbital, rifampin 或 rifapentine 等 CYP3A4 inducer 之感染者，不建議使用 Delstrigo。
☑ 臨床試驗顯示，使用 Delstrigo 者似乎不會有體重增加的問題，這點倒是與 rilpivirine 相當（不過如果天天搭雞排配 Odefsey 應該還是會胖啦...）。
　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　
👍 信澤力 Symtuza (TAF/FTC/DRV/C)
☑ 需隨餐使用的 PI STR，擁有相當高的抗藥屏障：可作為其他第一線治療失敗後的救援治療；對於使用 pre-exposure prophylaxis (PrEP) 失敗而感染 HIV 的 B 型肝炎帶原者，Symtuza 是推薦的選擇。
☑ 交互作用很複雜：有 darunavir (DRV) 又有 cobicistat，交互作用既多且雜。
　　　　　　　　　　　　
　　 　　　　　　　　　　　
👍 吉他韋 Biktarvy (TAF/FTC/BIC)
☑ Biktarvy 可以同時治療 HIV/HBV infection，對肝腎功能障礙族群的泛用性較高，交互作用較少，副作用輕微，長期安全性佳，更有著比肩於 Triumeq 的超高抗藥屏障，而且不用衛教要不要隨餐服用 (開心)，可說是幾乎符合 "Same-Day Antiretroviral Therapy" 條件的好藥。
☑ Biktarvy 可以說是沒什麼死角，除了需要特別閃 rifampin, rifapentine 之外，大概可以討論的就只剩體重增加的問題，但坦白說此影響究竟是好是壞目前仍沒有定論，因此仍要強調「若擔憂體重增加，請與醫療團隊討論，不要擅自停藥」。
　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　
👍 安以斯 Odefsey (TAF/FTC/RPV)
☑ 安全有效，但不建議用於病毒量 >10 萬 copies/mL 者：Odefsey 是對腎功能與骨質健康更友善的 TAF 版 Complera，對於需要使用抗病毒藥物長期治療的個案，是更理想的選擇。
☑ 隨餐服用、謹慎注意並服的胃藥是否具有交互作用。
☑ 抗藥屏障較低，也同樣很怕代謝酵素誘導劑。
　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　
👍 三恩美 Triumeq (ABC/3TC/DTG)
☑ 制霸過去四年的王者：夠強效，無視病毒量；抗藥屏障超高；空腹隨餐都可以吃；不干擾 HCV DAA；超級大一粒（幸好可以剝半、磨粉）。
☑ 心毒性疑慮：洋人資料顯示，長期使用 abacavir (ABC) 可能會增加缺血性心臟病風險。
☑ Triumeq 也具有體重增加的疑慮，我強調第三次：「若擔憂體重增加，請與醫療團隊討論，不要擅自停藥」
☑ 不建議用於 HIV/HBV coinfection。
☑ 當與 rifampin 併用時，應審慎調整 Triumeq 與 DTG 的劑量。
　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　
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☑ HIV STR vs. HCV DAA使用 Maviret 者，請避免使用 Atripla 或 Symtuza。使用 Epclusa 者，請避免使用 Atripla。使用含有 sofosbuvir 成分之 DAA (Harvoni, Epclusa) 者，若併用含有 TDF 成分之 ART (Atripla, Delstrigo)，應謹慎監測腎功能變化。
　　　　　　　　　　　　
☑ 治療 HIV/TB coinfection 時，與 rifampin 的交互作用始終是讓人困擾的問題：Atripla 仍舊是最方便百搭的選擇；Triumeq 或 Dovato 則需額外加一顆 dolutegravir 並錯開服用（個人認為 Dovato 的資料還是偏少的）；其餘的 Odefsey, Delstrigo, Genvoya, Biktarvy, Symtuza, Juluca 則不建議與 rifampin 一起使用。
　　　　　　　　　　　　
☑ 針對具有潛伏 TB 感染 (LTBI) 的 HIV 感染者，9H 或 3HP 是最常用的治療處方，其中方便又有效的 3HP 因含有 rifapentine，可能會降低 Atripla 以外的 HIV STR 之療效，出手前宜審慎評估；而基於 DOLPHIN trial 的研究結果，使用 Triumeq 者，當其病毒量達到穩定控制時，始可考慮使用 3HP。而 Dovato 與 3HP 搭配的安全性，個人認為仍須累積更多實證資料以做參酌。
　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　
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製表與整理：亞東紀念醫院感染科 HIV 照護團隊
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感謝：亞東紀念醫院感染科、HIV個管師團隊、藥學部
特別感謝楊家瑞醫師的指導和鼓勵
　　　　　　　　　　　　
感謝台灣愛滋病學會與各大藥廠舉辦相關研討會，讓我們醫療人員可以更精進專業能力，提供給病友更好的照顧品質
　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　
#HIV #AIDS #亞東醫院 #ART #ARV #antiretroviral #SingleTabletRegimen #STR #IDPharmacist #科學能幫助瞭解真相 #同理心可以減少歧視

【維生素B群解析】
§B12(Cobalamin)
一、成人RDA(建議每日攝取量)：2.4 μg/天

二、成人UL(攝取上限)：-

三、缺乏病症：
缺乏維生素 B12會導致惡性貧血 (pernicious anemia)，臨床症狀包括皮膚蒼白、降低活動力、疲勞、呼吸短促、心悸。主要是因為缺乏B12會干擾DNA的合成，導致骨髓腔紅血球無法分裂熟化，造成巨球型貧血。
75–90 % 維生素 B12 缺乏臨床症患者會出現神經性併發症，包括下肢體端刺痛(tingling) 與麻痺，也可能影響專注力與記憶力。

四、生理機轉：
維生素 B12 是直接影響必需胺基酸的生合成以及間接的影響 DNA 的生合成。此外在支鏈胺基酸與奇數碳脂肪酸(odd-chain fatty acids)代謝過程中B12 也扮演很重要的角色。
B12以Methylcobalamin和Adenosylcobalamin兩種作為輔酶的角色分別參與「甲硫胺酸合成酶」與「甲基丙二醯 CoA 變位酶」的反應。
1.「甲硫胺酸合成酶」：
以Methylcobalamin作為輔酶，在作用的過程中減少了同半胱胺酸 (homocysteine)在血中在組織與血清中累積，降低心血管疾病以及改善腦部認知功能。此外，生成的甲硫胺酸作為甲基提供者調控 DNA 甲基化與基因的表現。(*2)
2.「甲基丙二醯 CoA 變位酶」：
以Adenosylcobalamin作為輔酶，在支鏈胺基酸與奇數碳脂肪酸(odd-chain fatty acids)代謝過程中扮演重要角色。

至於一般大眾熟知的補充B12保護神經是因為它具有協助神經髓鞘生成的作用，但詳細機轉尚不明確，可能與調節部分生長因子與基因表現有關。(*3)

五、國人攝取狀況：
基本上台灣各年齡層的B12攝取都足夠，並沒有普遍缺乏的狀況。但特定族群如素食者、老人與酗酒者較常見缺乏B12。
這是因為B12主要存在肉類中，素食者的飲食中常缺乏B12。此外，老年人或做過胃部切除手術的病人由於內在因子(intrinsic factor)不足，B12無法和內在因子結合到腸道良好吸收，因此也容易出現缺乏狀況。
此外，值得一提的是，長期服用治療胃潰瘍的「氫離子幫浦阻斷劑(PPI)」以及糖尿病治療用藥「Metformin」都有較高的機會引起B12吸收不良造成缺乏。

六、副作用：
目前並未觀察到B12攝取過量造成任何中毒現象，因此並未設定攝取上限(UL)。
然而，在2017年臨床腫瘤學雜誌上刊出一篇針對約77000人的研究指出，長期服用高劑量B6(> 20 mg/天)和B12(> 55µg/天)的男性在10年評估中發現約有2倍罹患肺癌風險的可能，吸菸男性則是3~4倍。但女性確未觀察到肺癌風險提高。
儘管仍需要更進一步的研究釐清B6和B12與肺癌的關係，但至少我們也可以思考是否真的需要攝取超過每日建議攝取量如此多倍的維生素劑量。(*4)

七、市售劑型：
●Cyanocobalamin(CNCbl)(最常見)
此為合成的B12在自然界並不存在，便宜且安定性較高，因此常用於保健食品中。Cyanocobalamin會在人體中先轉化為Hydroxocobalamin，接著再轉化成活性態的Methylcobalamin或Adenosylcobalamin。
有些研究認為正常情況下Cyanocobalamin的吸收度略優於Methylcobalamin，然而吸收後Methylcobalamin較能被保留在人體中。但有部分的人表示擔心Cyanocobalamin在體內分解時釋出的氰化物會造成健康疑慮，目前並無明確結論。有些文獻認為如同平時攝取食物中即含有微量氰化物，在正常情況下不需過於擔心；有些文獻則表示由於仍有健康上的疑慮，建議把Cyanocobalamin作為次要的B12補充選擇。

●Methylcobalamin(MeCbl)(常見)
Methylcobalamin是人體內活性B12的其中之一，同時也會作為保健食品，一般稱作「甲基B12」或「活性B12」。Methylcobalamin常用於改善末梢神經病變，且對於神經髓鞘的保護與增生有一些助益。(*5)
但其安定性較低，容易被光、熱以及Vit C降解。(*6)

●Adenosylcobalamin(AdoCbl)
或稱作5-deoxyadenosylcobalamin，是人體中另一種活性B12，主要作為支鏈氨基酸和奇數鏈脂肪酸的代謝，進而幫助神經髓鞘的生成。
但實際上在台灣的保健食品中很少見。

●Hydroxocobalamin(OHCbl)
也是未活化態的一種B12，少了Cyanocobalamin中氰化物可能造成的傷害，且在人體停留時間較Cyanocobalamin長，但在人體中仍須經轉換才會成為活化態。
因為會和氰化物結合，因此也可作為氰化物中毒的解毒劑。

八、注意事項
●該補充活性或非活性？
需注意的是，B12缺乏不會單純只缺MeCbl，往往AdoCbl也會缺乏，單純補充MeCbl是否可在體內轉化成AdoCbl仍未定論，甚至有文獻認為不論攝取何種型態的B12，人體都會去掉基團成為Cobalamin並重新合成活性態的MeCbl和AdoCbl。(*7)
但現階段小編仍建議「B12缺乏者」補充非活性的OHCbl或CNCbl讓人體轉換成活性MeCbl和AdoCbl。
至於非B12缺乏者針對神經炎的「治療或輔助治療用途」，則可以優先選擇較多研究支持的MeCbl。(*8)

●影響口服吸收的因素
對於胃全切除者由於缺乏內在因子，因此口服途徑的B12吸收都不佳，需要定期注射B12以防缺乏。
服用氫離子幫浦阻斷劑(PPI)者因為是胃酸不足以將天然食物中與蛋白質結合的B12分離，因此口服補充B12可以改善缺乏狀態。

參考文獻：
1.國健署國民營養健康狀況變遷調查(102-105 年)
2.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4772032/
3.https://journals.sagepub.com/d…/pdf/10.1177/2192568218758633
4.https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2017.72.7735
5.https://www.nature.com/articles/ejcn2014165
6.https://econtent.hogrefe.com/…/a…/10.1024/0300-9831/a000578…
7.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5312744/
8.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3888748/