上次記者問可以跟國外買疫苗回來，培養後分裝嗎？

我翻翻我的疫苗發展與技術實驗課程有介紹～
我就想來科普一下～沒那麼簡單一言以蔽之～～

疫苗的發展與應用是人類在對抗傳染性疾病的一個偉大成就。從英國醫師Jenner發現接種牛痘病毒，可以預防人類天花病毒的感染，確立了疫苗的概念，到至今疫苗已有200年歷史。

傳統疫苗包括：
1. 不活化疫苗：又稱死毒疫苗，但疫苗效力下降。
2. 減毒疫苗：可能有毒力回歸的危險性。

傳統疫苗穩定性較低，有些疫苗「抗原」不易培養製造，導致價格高；或有的抗原需要使用動物臟器培養製造，導致品質不易管制，因此如何改善這些缺失，一直是科學界的目標。

近三十年來，由於分子生物技術快速發展，有別於傳統疫苗的新型疫苗陸續被研發出來。

疫苗的分類如下：
1. 活疫苗：有分減毒活疫苗，跟異質性活疫苗（例如牛痘病毒可作為人類天花病毒的疫苗）
2. 死疫苗：有分 死毒疫苗、死菌疫苗，跟次單位疫苗（又分 類毒素疫苗、基因工程重組蛋白疫苗、胜肽疫苗、基因轉殖植物性疫苗、遺傳型疫苗/非遺傳型疫苗）
3. 多核甘或DNA疫苗
4. 載體疫苗
5. 標記疫苗

要了解疫苗就要先了解抗原是什麼～

#抗原： 一種分子被一個動物體的免疫系統視為外來物，而在該動物體內能激發免疫反應這個分子被稱為抗原。
蛋白質是很好的抗原因為穩定性高分子量大，許多微生物及其分泌物都是蛋白質，可做為抗原，例如細菌毒素、細菌鞭毛、病毒蛋白外衣以及原蟲的細胞膜等，其他物質例如蛇毒、血清蛋白、乳汁、食物蛋白、荷爾蒙以及抗體本身的分子，都可作為蛋白質抗原。
構造簡單的多醣體，不是一個穩定抗原，因為太容易被代謝了，構造複雜的碳水化合物有抗原性，但如果與蛋白質結合就可以成為一種穩定的抗原，例如革蘭氏陰性菌的細胞壁、紅血球的血型抗原。
脂肪也不是一種穩定的抗原容易被代謝掉，但如果與蛋白質或多胜肽結合，可以成為一種穩定的抗原，脂肪常常扮演一種半抗原，與載體結合可以激發良好的免疫反應，但半抗原本身無法激發免疫反應。
核酸也不是穩定的抗原，因為構造簡單容易被破壞，但如果把核酸與具有免疫抗原性的分子載體結合，則可以激發免疫反應，例如某些動物體內存在一些抗核酸的自家抗體，這個核酸抗體常破壞自己的細胞導致一種自體免疫性疾病，例如人類的全身紅斑性狼瘡。

#人用疫苗有分：
1. 細菌性疫苗：卡介苗、白喉類毒素、破傷風類毒素、百日咳疫苗、肺炎球菌疫苗、B型嗜血桿菌疫苗、腦膜炎球菌疫苗。
2. 病毒性疫苗：小兒麻痺疫苗、麻疹疫苗、德國麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、流行感冒疫苗、日本腦炎疫苗、水痘疫苗、B型肝炎疫苗、A型肝炎疫苗、狂犬病疫苗。

我覺得病毒比較有趣所以簡介一下人用病毒性疫苗：

1. 小兒麻痺疫苗：目前有兩種型別疫苗，一種為不活化小兒麻痺疫苗俗稱沙克疫苗，它是將病毒培養於動物細胞內增殖，再收穫的病毒經福馬林不活化處理而得成，安全性高但需要注射三次才能獲得有效抗體，常常與其他疫苗做成混合疫苗使用，因製造的成本高，所以有另外一種減毒的口服疫苗俗稱沙賓疫苗來取代，因為口服很方便還可以引起腸胃道疫苗之免疫反應，但可能因為馴化的病毒突變而使毒性恢復，造成小兒麻痺症狀之副作用但機率非常小，因此有些國家建議前兩劑使用沙克疫苗而後再用沙賓疫苗較安全有效。
2. 麻疹疫苗：是一種減毒活性的病毒疫苗，預防效果可以達95%以上，麻疹疫苗是將疫苗株之病毒接種於動物細胞中繁殖，病毒收穫後凍結乾燥而成的活性病毒疫苗，孕婦不可以施打，免疫功能不全者也不可以打。此疫苗常與德國麻疹及腮腺炎疫苗合成三合一疫苗稱MMR。
3. 德國麻疹疫苗：是一種活性減毒疫苗，製造方法與麻疹疫苗相似。
4. 腮腺炎疫苗：是將疫苗株培養於動物細胞，添加安定劑經凍結乾燥之減毒活性疫苗，有十幾種病毒株被採用為生產疫苗之種毒。
5. 流行感冒疫苗：是一種不活化疫苗，目前使用的疫苗是一種裂解型的病毒成分疫苗，僅含有抗原成分而沒有病毒殘餘。每年需要更新病毒株，如果病毒株的預測對了，保護效力可以打70到90%，尤其是老年人可減少50到60%以上罹患嚴重流行性感冒及併發症。由於流感病毒的變異性極大，幾乎每年都發生變異，原施打的疫苗對不同型的病毒不具免疫力，因此疫苗成分每年均會變更，建議每年都要接種一次。
6. 日本腦炎疫苗：此疫苗有不活化疫苗以及減毒疫苗的兩種型別。除了中國以外的國家均使用鼠腦之不活化疫苗，因其將病毒（北京株或中山株）培養於鼠腦再經純化精製，再以福馬林不活化處理，使用此疫苗應避免與含有佐劑之疫苗同時注射，以防止因鼠腦殘餘蛋白引發之過敏反應。中國所使用的日本腦炎疫苗均以動物細胞為基質，生產病毒，但未經純化精製，有一種不活化之疫苗，其免疫抗原性比較差，需要施打四次，另一種減毒活疫苗病毒株SA14-14-2，為凍結乾燥劑，需二到三次的皮下注射效果才會好。
7. 水痘疫苗：此疫苗可以預防水痘病毒引發的水痘以及帶狀皰疹症。是一種活病毒疫苗，目前疫苗所使用的病毒株Oka株是日本大阪微生物研究所高橋博士，由水痘患者分離水痘病毒經不同細胞傳代馴化而成，疫苗副作用小保護效果達90%以上。此疫苗為凍結乾燥保存，但效價降低速度比麻疹疫苗快，僅保存於冷凍庫中，因疫苗價格很貴目前是自費。
8. B型肝炎疫苗：第一代的B型肝炎疫苗是由B肝帶原者的血漿中分離，經福馬林不活化製成，另一種是利用遺傳工程方法以酵母菌或其他細胞培養，而大量生產B肝表面抗原（HBsAg)，效果好而且更安全，冷藏保存。台灣使用B型肝炎疫苗自1979年實施新生兒接種至今，已使國小一年級學童之帶原者由10.5%降到1.7%。
9. A型肝炎疫苗：製造方法類似於沙克疫苗，將病毒株培養於動物細胞，再精製純化後以福馬林不活化，是一種不活化且經呂膠吸附之製劑。
10. 狂犬病疫苗：可以在感染之前預防也可於被狂犬病動物咬傷感染後再注射，以預防感染引起的腦炎。是一種不活化之病毒疫苗，是將狂犬病毒株接種於動物細胞，收穫再精製純化經福馬林不活化而得。

#疫苗之檢定
包含特性、無菌、防腐劑含有量、真空、純度、含濕度、病毒迷入、毒力試驗、發痘試驗、抗原阻止試驗、安全及效力等項之檢驗。

因應大規模疫情，許多國家均在考慮提供緊急授權讓 武漢肺炎疫苗能盡快應用，原本疫苗臨床有一、二、三期，在目前緊急狀況下有可能會幾期合併，疫苗上市一定得經過很多嚴格的審核，並不會因為緊急使用就放鬆過關，民眾多關注中央疫情指揮中心記者會報告的資訊即可～～

【疫苗接種】就是利用免疫系統的運作原理，使注入接受者體內的物質類似或等同於異物，而引發相似的生理功能，以便於日後較具毒力的相似物質侵入體內時，能夠回憶起類似的狀況，加快對付病原的反應。
　　
「免疫學」的研究正是協助人類對抗傳染性疾病的有力武器。世界上第 1 支疫苗是金納（Edward Jenner）博士在 1796 年發明的，而現代疫苗的技術，則是等到 1879 年巴斯德（Louis Pasteur）發現了減毒疫苗的原理才建立的。
　　
因為免疫反應是人類能有效控制各種傳染性疾病的最根本基礎，對於像愛滋病、肺結核、肝炎之類的傳染病，只有更進一步了解免疫系統，才能發展出更有效力的免疫療法或疫苗，以達到預防或治療的效果。
　　
此外，想發展有效用的疫苗，惟有從基礎免疫學研究來探究人體各類的免疫機制，以進一步了解傳染病原的致病機轉，才能提升疫苗的效用。
　　
現今，生長在臺灣的人們從出生到長大，都需要接種十多種疫苗，你知道疫苗的由來嗎？接種疫苗的目的為何？施打疫苗的種類有哪些？每支疫苗有何不同？疫苗的未來如何？(資料來源：【註1】)
　　
■疫苗的作用是如何被發現的？
在疫苗尚未存在的時代，是一個比現在危險得多的世界。如今完全能夠避免的疾病，在當時每年會奪走數以百萬計的生命。
　　
在公元10世紀，中國人首先發現了疫苗的早期形式：通過讓健康的人接觸某種疾病結痂後的皮膚組織來建立免疫力。
　　
八個世紀後，英國醫生愛德華·詹納（Edward Jenner）注意到，擠奶工們可能會患上輕度的牛痘，但卻很少進一步染上致命的天花。
　　
1796年，詹納在八歲的兒童詹姆斯·菲普斯（James Phipps）身上進行了一個實驗。這名醫生將牛痘傷口中的膿注入這名男孩體內，他很快就出現了症狀。
　　
菲普斯一康復，詹納就將天花注入他的體內，但是他卻沒有患病。牛痘令他對天花免疫。1798年，實驗的結果公之於世，“疫苗”這個詞第一次出現英文的“vaccine”的詞源正是來自於拉丁文的“vacca”（母牛）。(資料來源：【註2】)
　　
■現代疫苗的技術
則是等到 1879 年巴斯德（Louis Pasteur）發現了減毒疫苗的原理才建立的。他先從患者身上取出病毒母株，把它的毒性減弱後進行繁殖，再製作成疫苗注入人體內，使人體產生抗體。因病毒毒性已減弱，所以不會造成疾病。這種減毒疫苗的原理廣泛應用在卡介苗、水痘疫苗、德國麻疹疫苗、腮腺炎疫苗等。
　　
巴斯德發明的傳統減毒疫苗、死毒疫苗等技術，至今仍是製造疫苗的標準技術，也開啟了微生物學及免疫學研究的大門。
　　
■人體為何要接種疫苗？
疫苗接種的主要目的是使身體能夠製造自然的物質，用以提升生物體對病原的辨認和防禦功能，有時類似的病原體會引起同一類病原的免疫反應，因此原則上一種疫苗是針對一種疾病，或相似度極高的病原體，以牛痘預防天花就是一個很好的例子。此外，在 20 世紀末，免疫學家發現疫苗也可能具有治療功能，並發展出相關的理論和應用。
　　
▶｢預防」
疫苗接種多數是一種可以激起個體自然防禦機制的醫療行為，以預防未來可能得到的疾病，這種疫苗接種特稱為「預防接種」。白喉、破傷風、百日咳、小兒麻痺、Ｂ型流感嗜血桿菌、Ｂ型肝炎、麻疹、德國麻疹、腮腺炎等的疫苗，都是目前常見的種類。
　　
疫苗不僅可以使接種者罹患該疾病的發病率下降，當一種疫苗所對付的疾病僅感染單一物種時，便有可能消滅病原，例如：天花疫苗。
　　
▶「治療」
疫苗也可以用來做積極的免疫治療，這種技術刺激免疫系統大量生產抗體，或是以外來的相應抗體，共同對付已經感染的患者體內存有的病原。
　　
例如：B 型肝炎病毒 (Hepatitis B virus,HBV) 治療型疫苗
預防型疫苗的功效是讓尚未被感染的健康人體產生具保護效果的抗體，相較之下治療型疫苗研發難度較高，因為多數帶原者都是在胎兒或幼童時期接觸到 HBV 的感染，在免疫系統尚未成熟的階段體內就已存在 HBV 抗原，所以免疫系統容易將HBV 抗原也視為自身的抗原而產生耐受性，不易引起針對 HBV 抗原進行攻擊的反應。因此為了突破在帶原者體內已形成的耐受性，治療型疫苗的設計則以佐劑或利用其他方式加強HBV 抗原的免疫源性(資料來源：【註3】)。
　　
■疫苗是毒素改造而來？
▶傳統疫苗
可分成「去活性疫苗」、「活體減毒疫苗」及「類毒素疫苗」 3 大類。
　　
➜「去活性疫苗」：
是透過熱或化學藥劑，把致病微生物結構破壞或把它殺死所形成的，但因部分結構仍完整，可誘起免疫反應達到免疫治療的目的，如流感、霍亂、腺鼠疫、Ａ型肝炎等的疫苗。但這類致病微生物毒性較低、時效短，無法引起免疫系統完整的反應，有時必須追加施打。
　　
➜「活體減毒疫苗」：
是利用培養技術製造出的減低毒性活體微生物的品種。由於免疫反應主要偵測的是病菌本身外部的構造，因此減去毒性物質或微生物代謝產物仍可有效產生施打疫苗者的免疫力，例如黃熱病、麻疹、腮腺炎等疫苗。
　　
➜「類毒素疫苗」：
此外，某些微生物本身無害，但其產生、釋放的毒素是疾病的根源，科學家便把這類毒素改造或破壞以形成類毒素疫苗。這類疫苗具免疫反應所需的基本誘發功能，卻不傷害接種者，例如破傷風和白喉疫苗。
　　
▶基因疫苗
針對目標細胞，藉由改造過的病毒或細菌感染，以插入基因或調節基因表現的手法，引起免疫系統的活化。若這些細胞因此在表面呈現異於接種者本身的物質，將會被免疫系統辨識而受到攻擊。目前研究發現，基因疫苗可以引發高效價的抗體反應，同時伴隨細胞性免疫反應，包括輔助Ｔ細胞和殺手Ｔ細胞。在人體內殺手Ｔ細胞利用其細胞表面受器，專司負責發現並清除受病毒感染的細胞，同時對癌細胞的治療也有顯著的效果。
　　
因此如何引發具專一性的殺手Ｔ細胞，一直是預防和治療性癌症疫苗研發的重點。而用傳統的死毒疫苗或重組蛋白疫苗免疫，通常無法獲得有效的殺手Ｔ細胞反應。
(資料來源：【註1】)
　　
■疫苗給人類的貢獻
在過去一個世紀，疫苗幫助全世界大幅度減少了很多疾病的傷害性。在麻疹的第一株疫苗於1960年代問世之前，每年約有260萬人死於這種疾病。根據世界衛生組織數據，麻疹疫苗令2000年至2017年間的麻疹致死人數減少了80%。(資料來源：【註2】)
　　
傳染性疾病一直都是人類最大的死因，每年有 1,700 萬人死於傳染性疾病。在傳染性疾病的預防上，疫苗的使用比任何其他醫學方法對人類健康的貢獻都要大。 (資料來源：【註1】)
　　
　　
【Reference】
國衛院論壇2019年度議題「預防接種服務財務解決對策」簡介
➤➤議題召集人：李秉穎醫師（國立臺灣大學醫學院附設院兒童醫院）、張峰義教授（國防醫學院）
➤➤接種疫苗的重要性在於疾病的預防，我國疫苗財源主要來自菸捐，未有獨立疫苗基金，且新疫苗單價相較以往貴好幾倍，如何提升民眾正確的預防健康觀念，進而扶植國內疫苗的研製是迫切的課題。
　　
會中討論時衛生福利部何啟功次長詢問到是否可能提議WHO流感疫苗選株時將亞洲或東亞地區納入特別考量？召集人李秉穎醫師說明，因為近年對於中國防疫的層面提升，目前WHO已將中國與亞洲的流感流行株列入選株的考量之一。
　　
台灣已有能力可以製造流感疫苗，惟流感病毒株數量龐大且病毒會因時因地因人出現變異，若要自製須於選株時即相當嚴謹，才能精簡疫苗研發經費。
https://forum.nhri.edu.tw/projects/forum-projects/108-pp-5/
　　
1.來源
➤➤資料
∎【註1】
科技大觀園 「消滅疾病，疫苗的發明與免疫反應」
https://bit.ly/2SSGxD7
　　
∎【註2】
BBC News「疫苗如何發揮作用：為什麼仍有人質疑它？」
https://bbc.in/2ImcwtF
　　
∎【註3】
免疫療法：治癒慢性B型肝炎的新契機 廖浤鈞 ; 劉士任 感染控制雜誌 29:4 2019.08[民108.08] 頁200-208
(財團法人國家衛生研究院-感染症與疫苗研究所：廖浤鈞、劉士任)
(https://bit.ly/3oOeROF)
　　
➤➤照片
∎【註2】
　　
2. 【國衛院論壇出版品 免費閱覽】
▶國家衛生研究院論壇出版品-電子書(PDF)-線上閱覽:
https://forum.nhri.org.tw/publications/
　　
3. 【國衛院論壇學術活動】
➤https://forum.nhri.org.tw/events/
　　
#國家衛生研究院 #國衛院 #國家衛生研究院論壇 #國衛院論壇 #衛生福利部 #疫苗接種 #疫苗 #去活性疫苗 #活體減毒疫苗 #類毒素疫苗 #基因疫苗
　　
衛生福利部 / 疾病管制署 - 1922防疫達人 / 財團法人國家衛生研究院 / 國家衛生研究院-論壇

【農業化學系徐駿森教授團隊發現原核生物亦存在PAR修飾 榮登Nature Communications】
　
徐駿森教授研究團隊以結構生化學解析並首度證實原核生物內具有poly-ADP-ribosylation之轉譯後修飾系統存在，顛覆教科書上與一般學界的認知。此研究成果於今(108)年4月2日，刊登於頂尖期刊<自然通訊> (Nature Communications)上。

蛋白質轉譯後修飾(Post-translational modification, PTM)是生物體依循中心教條(Central dogma)產生蛋白質後，經由在蛋白質上進一步化學官能基修飾，來增加此蛋白的功能性以及生理調節的多樣性。有一些病原體也會釋放特殊酵素並對宿主的蛋白進行轉譯後修飾，進而調控宿主代謝甚至造成危害。

腺苷二磷酸核糖基修飾(ADP-ribosylation)為酵素催化型，可將一個或多個ADP-ribose接到特定蛋白質上的重要轉譯後修飾。例如相當著名的白喉毒素(diphtheria toxin)，具有ADP-ribose轉移酵素的活性，將宿主重要的EF-2 (elongation factor-2)蛋白進行ADP-ribosylation後，使得細胞的蛋白質合成受阻而死亡。而聚腺苷二磷酸核糖基修飾(poly-ADP-ribosylation, PAR)則是在蛋白質上合成出一串的ADP-ribose聚合物，在醫學上時常與DNA修復機制有關，因此也涉及到許多疾病與癌症的治療。由於PAR相對複雜，教科書以及目前學術界認為此轉譯後修飾只存在於真核系統，換言之，過去普遍認為細菌並無PAR修飾。

國立臺灣大學徐駿森教授研究團隊的研究主題有一部份在於辨識ADP-ribose的蛋白模組，其中一種蛋白質家族稱為macro domain，有一些macro domain 經演化後也發展出ADP-ribose相關酵素催化的功能。在一種名為抗輻射奇異球菌(Deinococcus radodurans)的嗜極微生物中，發現有此蛋白質家族成員存在，後續命名為DrPARG。此細菌在1956年於gamma射線滅菌處理過的肉罐頭中被發現，以可承受至少高於人類1000倍致死量gamma射線而著名。

在這項研究中，研究團隊利用蛋白質晶體學解析發現DrPARG蛋白折疊具有一典型的macro domain構造，然而進一步觀察與結構比對發現，在受質結合區域並不如目前認為是絕對外切糖水解酶的細菌型PARG，會有一個明顯的ribose cap存在。根據結構分析，整個DrPARG雖不像人類PARG來的龐大且複雜，卻同樣有機會可容納poly-ADP-ribose為受質，因此推測DrPARG可能具有內切糖水解酶的能力。

由於PAR經內切酵素處理若時間過久，仍可能變成單一的ADP-ribose，於是研究團隊設計了一個實驗使得被切下來的PAR可以與酵素分開，再加以生化與質譜方法確認。經過酵素動力學與活性分析，證實了DrPARG確實具有內切糖水解酶功能。接下來思考的問題為此細菌內是否因為具有PAR修飾，才需要有內切活性的酵素?又倘若PAR確實存在於抗輻射奇異球菌，這樣的分子機制是否和抗輻射等逆境有關？

為了獲得充份的證據來推翻過去教科書上的說法以及目前學界普遍認知，研究團隊開始著手利用特殊抗體與結合試劑用以測試PAR的存在，得到令人興奮的初步證明後，接下來需要提供更多與更仔細的證據。研究團隊將合成PAR所需受質NAD+ (Nicotinamide adenine dinucleotide) 額外添加至培養液中，菌體內 PAR也隨之增加。同時利用Biotin標定之NAD+證明，此外源受質可修飾加入在PAR上。此外將DrPARG的基因剔除掉後，也可觀察到PAR在菌體內累積。而DrPARG 基因剔除的突變株在輻射照射後，生長以及DNA修復能力都較野生型來得差。接著利用質譜的鑑定以及人類PARG酵素抑或DrPARG重組蛋白的降解處理，在在顯示抗輻射奇異球菌具有PAR的轉譯後修飾。

此基礎研究除了對於微生物轉譯後修飾開拓了新的領域外，也可能提供未來抗菌藥物開發的新途徑。論文全文現已發表在Nature Communications，由卓昭成、簡嘉佑、邱奕志、林孟萱及徐駿森教授共同完成。同時也獲Nature Research Microbiology Community 邀請撰文報導並為社群成員。徐教授也特別指出，要證明一件過去大家都不這麼認為的事實，需要提供更多證據以及利用跨領域的技術合作才能達成。因此除了感謝農業化學系/基因體與系統生物學學位學程/生化科學所長久以來的研究環境與人力儀器支持外，也特別感謝植微系在研究過程中的協助，使得這樣的嶄新觀點可以被頂尖期刊接受。同時也感謝臺大、以及科技部對此項研究的支持。

文章標題為「Structural and biochemical evidence supporting poly ADP-ribosylation in the bacterium Deinococcus radiodurans」。

論文連結： https://www.nature.com/articles/s41467-019-09153-6

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