#類固醇可降低新冠重症死亡率
把類固醇用於新冠治療也整理成一篇文章。

英國牛津大學團隊進行的大型臨床試驗：RECOVERY (Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY) trial是開放無盲性收案，將收案者分為七組。一組是一般醫療，其他六組包括六種藥物：低劑量類固醇，抗愛滋藥物（lopinavir/ritonavir），阿奇黴素（azithromycin），羥氯奎寧（hydroxychloroquine），Tocilizumab（抗人類介白素-6受體之單株抗體）和患者癒後血漿（convalescent plasma）。在6月8日，研究團隊決定要停止低劑量類固醇組的收案，因為累積的資料已經很明確的顯示使用類固醇有明顯的療效。

類固醇組的劑量是口服類固醇「地塞米松」（dexamethasone）每天6mg，或是轉換為相當效用的其他型口服或針劑類固醇，比方說prednisolone 40 mg。使用10天。類固醇組收案2104人，和一般醫療的對照組4321人相比，需使用氧氣或插管的重症病患28天死亡率從41%降三分之一到28%，使用氧氣中重度患者則能從25%降五分之一到20%。皆有達到統計學的意義。但在對收案時不需使用氧氣的輕症者則沒有差別。

因此目前台灣的新冠治療指引如下：若經主治醫師評估藥物治療的效益與風險，並充分告知後，可考慮對嚴重肺炎以上程度（未使用吸氧治療下的 SpO2≦94%、需使用吸氧治療、機械式呼吸器或 ECMO）之確診個案給予類固醇治療。

另外值得一提的是，瑞德西韋的ACTT-1臨床試驗最終報告前幾天也發表了。由於後來有證實類固醇的角色，這次分析有特別考慮類固醇的使用，就算拿掉類固醇，瑞德西韋的好處還是存在，證明這兩個藥的好處應該是可以加成的。（雖然文中沒有提供使用類固醇的具體細節）

應該算是好消息：
#英國六千人臨床試驗顯示
#類固醇對新冠重症可降低死亡率！

黃立民老師訪問：
1.這是英國的大型臨床試驗，個案數超過兩千人且是隨機分組，所以滿有可靠性的。

2.一組用類固醇10天。一組不用。類固醇是用低劑量的口服類固醇「地塞米松」（dexamethasone）。

3.類固醇目的是降低發炎反應，因為肺炎嚴重程度跟發炎反應是相關的，所以你如果能夠降低發炎的反應，你的肺炎就不會那麼嚴重，死亡率可能就會下降。

4.使用呼吸器的重症病患死亡率從40%降低到28%（降了三分之一），使用氧氣中重度患者則能從25%降低到20%（降了五分之一）。統計上都有意義。

5.這個藥很便宜，很多第三世界國家也都有這個藥，所以變成說大家都可以用，不用用到一個很昂貴的藥就可以來降低死亡率。因此英國覺得是重大發現，就很興奮的和大家公布。

6.可能治療新冠病毒的藥物四五種，到目前為止經得起考驗的只剩瑞德西韋，其他都或多或少效果不佳或有副作用。現在這個類固醇樣本數夠大可靠性較高，可以和抑制病毒繁殖的瑞德西韋併用。

7.重症除了病毒本身的繁殖，也因為肺部的發炎反應攻擊自己的肺部。因此適當的降低發炎反應是很重要的。

8.目前就是希望能一方面用瑞德西韋抑制病毒繁殖，一方面可用類固醇把免疫系統的發炎反應降低一些，不要玉石俱焚。

9.類固醇的副作用：可能壓制免疫力造成續發性細菌或黴菌感染。所以不要用太長。這個試驗用10天是沒什麼問題。

04b補充：
1.這個英國牛津大學團隊進行的臨床試驗稱為RECOVERY (Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY) trial，目前僅有新聞稿發布，詳情之後會正式發表在期刊。

2.此臨床試驗是開放無盲性收案，將收案者分為七組。一組是一般醫療，其他六組包括六種藥物：低劑量類固醇，抗愛滋藥物（lopinavir/ritonavir），阿奇黴素（azithromycin），羥氯奎寧（hydroxychloroquine），Tocilizumab（抗人類介白素-6受體之單株抗體）和患者癒後血漿（convalescent plasma）。

3.目前已經在英國175家醫院收案了11500位患者。在6月8日，研究團隊決定要停止低劑量類固醇組的收案，因為累積的資料已經很明確的顯示使用類固醇有明顯的療效。

4.類固醇組的劑量是口服類固醇「地塞米松」（dexamethasone）每天6mg，或是轉換為相當效用的其他型口服或針劑類固醇，比方說prednisolone 40 mg。使用10天。

5.類固醇組收案2104人。和一般醫療的對照組4321人相比，使用呼吸器的重症病患28天死亡率從41%降三分之一到28%，使用氧氣中重度患者則能從25%降五分之一到20%。皆有達到統計學的意義。前者是rate ratio 0.65 [95%信賴區間0.48 to 0.88 ， p=0.0003) ，後者是rate ratio0.80 [0.67 to 0.96]; p=0.0021。但在輕症者則沒有差別 (1.22 [0.86 to 1.75; p=0.14).

6.牛津大學的Peter Horby教授表示，這是第一個藥物被證明可以降低新冠的死亡率。在需要氧氣的病患使用類固醇有效的證據非常的明確，應該要變成新冠的標準治療。此藥便宜，大家都有，可以馬上在全世界挽救生命。

7.我個人的意見：目前為止，台灣和美國目前的新冠治療指引，都不建議常規使用類固醇。主因是因為病毒碰到類固醇學理上可能繁殖的更快，而根據之前病毒性肺炎的經驗，都不建議使用類固醇。也因此張P今天在記者會上還是回答得有點保守，說要等專家會議討論。

類固醇一直都是兩面刃，如果能 #以低劑量 適當壓抑免疫系統，不造成身體的傷害，是有可能有效的。回頭來看中國進行的瑞德西韋臨床試驗，有高達三分之二（65，68%）的人用了類固醇，平均使用9~10天。如果類固醇真有效用，應該要對此臨床試驗重新分析。看是否有用類固醇的患者是否死亡率較低。也應該和英國研究使用的劑量還有時機相比較。

英國研究對照組中28天使用呼吸器的死亡率高達41%，遠遠超過中國瑞德西韋臨床試驗的14%（其他瑞德西韋臨床試驗還更低），代表英國收案病患的嚴重度遠高於目前我們看到的瑞德西韋臨床試驗所收案的。在已經用呼吸器的重症病患，可能須要好好使用類固醇才能扭轉局勢，而非瑞德西韋。不過這部分瑞德西韋也正在進行重症的後續臨床試驗，英國這個研究可能讓瑞德西韋團隊要考慮加入類固醇在標準療程之中。

要強調這篇英國研究也還是記者會公布新聞稿，詳細的研究細節還是要看正式發表在期刊的文章。

#瑞德西韋使用五天和十天療效相近
今天寫的第二個瑞德西韋臨床試驗，台灣有參加的那個。也是張P在昨天記者會上有回答的那個。

SIMPLE trial，NCT04292899
4月 29 日Gilead 公司發布瑞德西韋的第三期臨床試驗結果。新冠肺炎重症住院患者使用5天或10天的瑞德西韋療程效果差異不大，從10天縮短療程到5天不影響效果，且沒有安全性疑慮。Gilead 公司表示將把試驗結果在下週投稿同儕審核的期刊。

執行地點：多國多中心，台灣也有三家醫院參加
臨床試驗驗設計：開放性，無安慰劑，無對照組 Parallel Assignment, Open Label, 臨床3期
收案條件：住院患者，血氧小於94%或須要用氧氣，需要呼吸器組使用呼吸器不可超過5天。
原本預計收案400位不使用呼吸器患者，於4月16日更改要收案到6000人，且會納入呼吸器的病患。

治療組1：注射瑞德西韋5天。
治療組2：注射瑞德西韋10天。
主要療效指標（primary endpoint）：第14天時康復的比例，定義：住院患者進步到不需要氧氣甚至出院。
收案時間：2020年3月6日～

結果：
1.收案397名重症患者， 5 天療程和 10 天療程兩組讓一半的患者康復時間分別是10 天和 11 天，而在第 14 天兩組臨床改善比例為64.5%和53.8% (5-day: 64.5%, n=129/200 vs.10-day: 53.8% n=106/197; p=0.17 )，出院比例為60%和52.3% (5-day: 60.0%, n=120/200 vs.10-day: 52.3% n=103/197; p=0.44)。死亡率則各自是8%和11%，瑞德西韋在兩者中的治療成效無太大差異，都沒有到統計學上意義的差別。

2.副作用方面，還算耐受良好，兩組產生第三級以上可能是藥物相關的副作用比例是8位（4%）和10位（5%）。因為副作用而停藥者，在5天的患者有9位（5%），在10天的患者有20位（10%）。雖然統計學上無意義，但似乎十天組比例較高(p=0.07)。最常見的副作用是噁心 (5-day: 10.0%, n=20/200 vs. 10-day: 8.6%, n=17/197) 。有7.3%（n=28/385）的病人發生第三級以上的肝功能上升，有12人（3%）因此而停藥。

3.判定是瑞德西韋相關的嚴重副作用（SAE）在兩組各自是3位（2%）和4位（2%）。目前新聞稿沒有寫是怎樣的副作用。

4.臨床預後也和地理區域有關。在義大利以外，14天的死亡率是7%（n=23/320），在第 14天臨床改善比例為64%(n=205/320)，出院比例為61%(n=196/320)。

5.試著分析發病10天內和10天後給藥的兩群人，在第14天出院比例分別是62%和49%。早期接受治療似乎效果較佳。

6.吉立亞醫藥公司的首席醫療長Merdad Parsey表示：和傳統的藥物研發不同，我們試著在這全球疫情中評估此試驗藥物。許多同時進行的研究可以回答瑞德西韋到底是不是安全而有效的藥物，還有如何去使用他。SIMPLE trial這個 3 期臨床試驗補足了國家過敏和傳染病研究所的ACTT trial實驗結果，告訴我們有些病患5天的療程是可以的，可以在現有藥物供應下增加一倍可以治療的人數。這在大流行的時候尤其重要，讓醫院可以治療更多亟需治療的病患。

7.這個SIMPLE trial近期將擴大試驗參與人數到6000名患者（再加5600人），於全球 180家醫院收案，這次就會收治有呼吸器的患者。此外還有收治中等嚴重度的另一個SIMPLE trial臨床試驗，這大約會收案600人，預期在五月底公布結果。

04b解讀：
1.這個SIMPLE trial臨床試驗沒有對照組，醫師患者都知道自己是在哪個治療組，請注意這可能造成的限制。比方說在10日的組別中，發生的副作用相對於5日組可能更容易被判定為和實驗用藥有關。

2.要注意這篇和前面提的ACTT trial一樣現在都還只有新聞稿，詳細的資料都還沒公佈。一樣可能還要看兩組治療的時間點，疾病嚴重度，重症高風險因子的比例才能更正確的解讀。

3.如果兩組可能影響預後的因子分配都差不多，5 天療程和 10 天療程效果差不多的結論當然是好事，病患使用5天即可，醫院就可以治療更多病患，病患本身用藥產生副作用的機率也可能降低。

4.症狀出現 10 天內治療效果較佳，這個結論不讓人意外，多半感染症的臨床試驗都顯示越早治療效果最好。大家熟知的抗流感藥物：克流感（ oseltamivir）的效用就是在發病後48小時之內使用最有效。

5.目前瑞德西韋看來最要注意的副作用應該是肝功能上升。有慢性肝病的病患或是併用其他可能傷肝藥物時要非常注意。

瑞德西韋 remdesivir 新冠治療臨床試驗懶人包
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