【mRNA疫苗臨床試驗95％有效! mRNA疫苗會是COVID-19的救世主嗎？】：發表在新英格蘭醫學期刊（NEJM）上的兩篇論文提到【註1】，兩個mRNA疫苗臨床研究分別收案3萬多人與4萬多人，在打完疫苗之後的兩個月追蹤當中，施打疫苗讓COVID-19感染率減少了95%！【註3】
　　
在本文開始前，在此先簡述說明一下「分子生物學的中心法則」，建立對DNA、RNA、mRNA的基礎認識。
　　
■分子生物學的中心法則 (central dogma)(圖1)
用最簡單最直接的方式來描述的話，生物體的遺傳訊息是儲存在細胞核的DNA中，每次細胞分裂時，DNA可以複製自己 (replication)，因而確保每一代的細胞都帶有同樣數量的DNA。
　　
而當細胞需要表現某個基因時，會將DNA的訊息轉錄 (transcribe) 到RNA上頭，再由RNA轉譯 (translate) 到蛋白質，而由蛋白質執行身體所需要的功能。這也就是所謂的分子生物學的中心法則 (central dogma)。
　　
對於最終會製造成蛋白質的基因來說，RNA是扮演了中繼的角色，也就是說遺傳訊息本來儲存在 DNA 上頭，然後經過信使 RNA (messenger RNA, mRNA) 的接棒，最後在把這個訊息傳下去，製造出蛋白質。【註4】
　　
■冠狀病毒的基因組由RNA構成
RNA不如DNA穩定，複製過程容易出錯，因此一般RNA病毒的基因組都不大。但冠狀病毒鶴立雞群，基因組幾乎是其他RNA病毒的三倍長，是所有RNA病毒中最大、最複雜的種類。
　　
冠狀病毒還能以重組RNA的方式，相當頻繁地產生變異，但是基因組中位在最前端的RNA序列相對穩定，因為其中有掌控病毒蛋白酶與RNA聚合酶的基因，一旦發生變異，冠狀病毒很可能無法繼續繁衍。
　　
目前抗病毒藥物的研發策略之一，正是設法抑制病毒RNA複製酶（RdRp）。而最前端的RNA序列也是現階段以反轉錄聚合酶連鎖反應（RT-PCR）檢驗新冠病毒時鎖定的目標。中央研究院院士賴明詔表示，不同病毒的核酸序列當中還是有各自的獨特變異，正好用來區分是哪一種冠狀病毒。【註5】
　　
■SARS-CoV-2是具有3萬個鹼基的RNA病毒
中國科學院的《國家科學評論》（National Science Review）期刊【註2】，2020年3月發表《關於SARS-CoV-2的起源和持續進化》論文指出，現已發生149個突變點，並演化出L、S亞型。
　　
病毒會變異的原因可略分成兩種：
▶一是「自然演變」
冠狀病毒是RNA病毒，複製精準度不如DNA病毒精準度高，只要出現複製誤差，就是變異。
▶二是「演化壓力」
當病毒遇到抗體攻擊，就會想辦法朝有抗藥性的方向演變，找出生存之道。【註6】
　　
■mRNA 疫苗是一種新型預防傳染病的疫苗
近期，美國莫德納生物技術公司（Moderna）與輝瑞公司（Pfizer），皆相繼宣布其COVID-19 mRNA疫苗的研究成果。
　　
莫德納公司在2020年11月30日宣布他們的mRNA-1273疫苗在三期臨床試驗達到94.1％（p<0.0001）的超高保護力，受試者中約四成為高風險族群（患糖尿病或心臟病等），7000人為高齡族群（65歲以上），另也包含拉丁裔與非裔族群（報告中未提到亞洲裔）。
　　
傳統大藥廠輝瑞公司，亦在美國時間11月18日發佈令人振奮的新聞稿：他們的RNA疫苗（BNT162b2）三期臨床試驗已達設定終點，保護力高達95％（p<0.0001）。該試驗包含了4萬名受試者，其中約有四成受試者為中高齡族群（56～85歲），而亞洲裔受試者約占5％。
　　
■mRNA疫苗為什麼可以對抗病毒？
為什麼mRNA疫苗會有用？就讓我們先從疫苗的原理「讓白血球以為有外來入侵者談起」。
　　
在過往，疫苗策略大致上可分為兩種：
● 將病毒的屍體直接送入人體，如最早的天花疫苗（牛痘，cowpox）、小兒麻痺疫苗（沙克疫苗，polio vaccines）、肺結核疫苗（卡介苗，Bacillus Calmette-Guérin, BCG）以及流感疫苗等。
　
✎補正
卡介苗 BCG(Bacillus Calmette-Guerin vaccine) ：卡介苗是一種牛的分枝桿菌所製成的活性疫苗，經減毒後注入人體，可產生對結核病的抵抗力，一般對初期症候的預防效果約85％，主要可避免造成結核性腦膜炎等嚴重併發症。
　
▶以流感疫苗為例，科學家通常先讓病毒在雞胚胎大量繁殖後，再將其殺死，也有部分藥廠會再去除病毒屍體上的外套膜（envelope），進一步降低疫苗對人體可能產生的副作用後，再製成疫苗。
　　
● 將病毒的蛋白質面具，裝在另一隻無害的病毒上再送入人體，如伊波拉病毒（Ebola virus disease, EVD）疫苗等。
▶以伊波拉病毒疫苗為例，科學家會剪下伊波拉病毒特定的醣蛋白（glycoproteins）基因，置換入砲彈病毒（Rhabdoviridae）的基因組中，使砲彈病毒長出伊波拉病毒的醣蛋白面具。
　　
上述例子都是將致命病毒的部分殘肢送入人體，當病毒被樹突細胞（dendritic cells）或巨噬細胞（macrophages）等抗原呈現細胞（antigen-presenting cell, APC）吃掉後，再由細胞將病毒殘肢吐出給其他白血球，進而活化整個免疫系統，然而，mRNA疫苗採取了更奇詭的路數 - 「讓人體細胞自己生產病毒殘肢！」
　　
■mRNA 疫苗設計原理(圖2)
將人工設計好可轉譯出病毒蛋白質片段的mRNA，包裹於奈米脂質顆粒中，送入淋巴結組織內，奈米脂質顆粒會在細胞中釋出RNA，使人體細胞能自行產出病毒蛋白質片段，呈現給其他白血球，活化整個免疫系統。
　　
■mRNA疫苗設計流程(圖3)
1「科學家獲得病毒的全基因序列」
因社群媒體的發達、公衛專家、病毒研究者以及期刊編輯的努力，這次的COVID-19病毒序列很快的被發表；中國北京疾病管制局的研究團隊，挑選了九位患者，其中有八位，都有前往華南海鮮市場的病史，並從這些患者採取了呼吸道分泌物的檢體，運用次世代定序 (NGS，Next Generation Sequencing) 的方式，拼湊出新型冠狀病毒全部與部分的基因序列。並陸續將這些序列資料，提供給全世界的病毒研究者交互確認，修正序列的錯誤。
　　
2「解析病毒基因群裡所有的功能，選定目標蛋白質(Covid-19病毒棘蛋白質)」
以冠狀病毒為例，通常會選病毒表面的棘狀蛋白（spike protein）。因為棘蛋白分布於病毒表面，可作為白血球的辨識目標，同時病毒需透過棘蛋白和人體細胞受體（receptor）結合，進而撬開人體細胞，因此以病毒繁殖的策略而言，此處的蛋白質結構較穩定。
　　
3「製造要送入人體的mRNA，挑選出會製造棘蛋白的mRNA進行修飾」
挑選會轉譯（translation）出目標蛋白質的mRNA，並進行各項修飾，以提高該人工mRNA在細胞裡被轉譯成蛋白質的效率。如：輝瑞的mRNA疫苗（BNT162b1）選用甲基化（methylation）後的偽尿嘧啶（1-methyl-pseudouridine）取代mRNA裡的原始尿嘧啶（uracil, U），有助於提升mRNA的穩定性，並提高mRNA被轉譯成病毒棘蛋白的效率。
　　
4「將人工mRNA裹入特殊載體，將mRNA包裹入特殊載體顆粒中」
因為mRNA相當脆弱且容易被分解，因此需要對載體進行包裹和保護。然而，有了載體後，接踵而來的問題是「該怎麼送到正確的位置（淋巴結）？」。而輝瑞和莫德納不約而同地都選用了奈米脂質顆粒（lipid nanoparticles）包裹mRNA載體，奈米脂質顆粒通常由帶電荷的脂質（lipid）、膽固醇（cholesterol）或聚乙二醇（polyethylene glycol, PEG）修飾過的脂質等組成，可以保護RNA，並將mRNA送到抗原呈現細胞豐富的淋巴結組織。
　　
5「包覆mRNA的奈米脂質顆粒，注射在肌肉組織」
使其能循環到淋巴結，被淋巴結中的細胞吃掉。奈米脂質顆粒釋放出mRNA，使細胞產出病毒蛋白質片段，進而呈現給其他白血球並活化整個免疫系統。【註7】
　　
mRNA可將特定蛋白質的製造指示送至細胞核糖體（ribosomes）進行生產。mRNA 疫苗會將能製造新冠病毒棘狀蛋白的 mRNA 送至人體內，並不斷製造棘狀蛋白，藉此驅動免疫系統攻擊與記憶此類病毒蛋白，增加人體對新冠病毒的免疫力，最終 mRNA 將被細胞捨棄。
　　
值得注意的是，由於 mRNA 疫苗並無攜帶所有能製造新冠病毒的核酸（nucleic acid），且不會進入人體細胞核，所以施打疫苗無法使人感染新冠病毒。
　　
Pfizer、BioNTech 研發的 BNT162b2 是美國第 1 個取得 EUA 的 mRNA 疫苗，施打對象除成年人，還包含 16 歲以上非成年人。且相比 Moderna 製造的 mRNA-1273 疫苗，患者施打第 2 劑 BNT162b2 的副作用較輕微。
　　
Moderna 也不遑多讓，mRNA-1273 於 2020 年 12 月中取得 EUA，且具備在 -20°C 儲存超過 30 天的優勢。在臨床試驗中，使用 mRNA-1273 的 196 位受試者皆無演變成重度 COVID-19，相較安慰劑組中卻有 30 人最終被標為重度 COVID-19 患者。【註8】
　　
為了觸發免疫反應，許多疫苗會將一種減弱或滅活的細菌注入我們體內。mRNA疫苗並非如此。相反，該疫苗教會我們的細胞如何製造出一種蛋白質，甚至一種蛋白質片段，從而觸發我們體內的免疫反應。如果真正的病毒進入我們的身體，這種產生抗體的免疫反應可以保護我們免受感染。【註9】
　　
【Reference】
▶DNA的英文全名是Deoxyribonucleic acid，中文翻譯為【去氧核糖核酸】
▶RNA 的英文全名是 Ribonucleic acid，中文翻譯為【核糖核酸】。
　　
1.來源
➤➤資料
∎【註1】
Baden LR, El Sahly HM, Essink B, et al. Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine. N Engl J Med. 2020 Dec 30:NEJMoa2035389. doi: 10.1056/NEJMoa2035389. Epub ahead of print. PMID: 33378609; PMCID: PMC7787219.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2035389
　　
Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N Engl J Med. 2020 Dec 31;383(27):2603-2615. doi: 10.1056/NEJMoa2034577. Epub 2020 Dec 10. PMID: 33301246; PMCID: PMC7745181.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2034577
　　
∎【註2】
Xiaoman Wei, Xiang Li, Jie Cui, Evolutionary perspectives on novel coronaviruses identified in pneumonia cases in China, National Science Review, Volume 7, Issue 2, February 2020, Pages 239–242, https://doi.org/10.1093/nsr/nwaa009
　　
∎【註3】
▶蘇一峰 醫師：https://www.facebook.com/bsbipoke
▶中時新聞網 「mRNA疫苗臨床試驗95％有效 醫：哪國搶到就能結束比賽」：
https://www.chinatimes.com/realtimenews/20210104004141-260405?chdtv
　　
∎【註4】
( 台大醫院 National Taiwan University Hospital-基因分子診斷實驗室)「DNA、RNA 以及蛋白質」：https://www.ntuh.gov.tw/gene-lab-mollab/Fpage.action?muid=4034&fid=3852
　　
∎【註5】
《科學人》粉絲團 - 「新冠病毒知多少？」：https://sa.ylib.com/MagArticle.aspx?id=4665
　　
∎【註6】
(報導者 The Reporter)【肺炎疫情關鍵問答】科學解惑 - 10個「為什麼」，看懂COVID-19病毒特性與防疫策略：https://www.twreporter.org/a/covid-19-ten-facts-ver-2
　　
∎【註7】
科學月刊 Science Monthly - 「讓免疫系統再次偉大！mRNA疫苗會是COVID-19的救世主嗎？」：https://www.scimonth.com.tw/tw/article/show.aspx?num=4823&page=1
　　
∎【註8】
GeneOnline 基因線上 「4 大 COVID-19 疫苗大解密！」 ：https://geneonline.news/index.php/2021/01/04/4-covid-vaccine/
　　
∎【註9】
(CDC)了解mRNA COVID-19疫苗
https://chinese.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/different-vaccines/mrna.html
　　
➤➤照片
∎【註4】：
圖1、分子生物學中心法則
　　
∎【註7】：
圖2：mRNA 疫苗設計原理
圖3：mRNA 疫苗設計流程圖
　　
　　
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細個果陣，A level bio 鄒sir 教 DNA RNA 果陣大半班瞓咗，我就仲剩返少少，先睇得明。

實實在在想想自己讀書時學過什麼，應是面對往後日子重要的事。

有人因為我早前就有關全民測試帖文，向民政署作出投訴，說我發佈「假新聞」。

首先，我不是傳媒工作者，亦沒有經營媒體；說我是發佈新聞，實在貽笑大方。如果投訴人不懂怎樣分辯News, Facts及Opinion，請收聽上星期日《903國民教育》的重溫。

我在電郵中，花了一些時間向民政專員講解《個人資料私隱條例》在保障生物資料如何薄弱。翌日，我看見政府公佈了計劃詳情，當中提及測試相關的私隱問題。而我便將以下的生物學概念，用英文在電郵中向民政專員詳細闡述一次。

#武漢肺炎 的測試叫「核酸檢測」，是因為你身體的DNA、RNA及病毒的RNA都是nucleic acids，即是中文「核酸」。

特區港府在其「全民測試」網站中提到關於DNA樣本的問題，「抽取樣本及檢測病毒核糖核酸（RNA）的過程會涉及測試者的細胞及其中的核糖核酸（RNA）⋯⋯因此檢測過程不會收集到任何關於測試者的脫氧核糖核酸（DNA）資料。」

以我僅餘有限的預科生物學知識，都察覺到看見當中的問題。假如你不懂又或者忘記了生物堂教授過的細胞知識，Google 一下吧。

雙鏈的DNA 是會經過 RNA Polymerase 產生單鏈pre-mRNA（信使核糖核酸）。而經過完整的Transcription （轉錄）過程後就會產生 mature mRNA。而mRNA 會被 rRNA+protein 的 Ribosome 做Translation，而tRNA就會將 mRNA 鏈中的RNA排序，帶着相對的Amino Acid 往Ribosome去，從而製造一條peptide chain 出來。而條chain 再加長下去，就是protein了。

如果都是不明白，可以參考這條2分鐘短片 https://www.youtube.com/watch?v=1THyMOk3WU0

於1970年，科學家 David Baltimore 及 Howard Temin 發現RNA病毒的酶（酵素）能夠在受感染的細胞「反轉錄」成互補DNA (cDNA) ，推翻當時生物學中心法則（Central Dogma)。該發現令他們獲得1975年諾貝爾醫學獎，並改變了生物醫學的研究方向。現在的HIV抑制藥物，就是基於該發現而研發出來。

亦即是說， RNA 是可以被反轉錄成cDNA，即是一段反映特定時間「已呈現」的DNA。Reverse Transcription 更亦是時時刻刻在身體中出現，是細胞複制DNA維持健康的過程。更甚的是，Reverse Transcription ( 反轉錄）已經是很商業化的實驗，Google 一下便看到會提供相關服務的公司多不勝數。

就算「全民測試」的試劑只牽涉到測試者RNA，現時亦可以透過Reverse Transcription收集到DNA資料，更不要說FAQ中說測試會涉及細胞、細胞、細胞（因為很重要所以要講三次）了。

武漢肺炎的冠狀病毒，是RNA病毒。如果用測試劑可以只留下樣本的病毒RNA，那當然無須過份擔心。但不幸的是，暫時應該未有大廠能夠做到只提取RNA病毒的試劑 。 所以一牽涉試劑，都會是抽取RNA，不管是人、是動物抑或病毒，都是一樣。

至於如果不用抽取RNA，但仍然沿用RT-PCR 的方法去驗一個人是否確診是否可行？答案是可以的。有韓國醫學科技公司研發了不用抽取RNA都可以化驗到武肺病毒在「反轉錄」的技術（http://www.seegene.com/…/complete_solution_for_the_covid_19…）。 醫學文獻更顯示測試的效率亦有80% （https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7204723/）。瑞典亦有公司提供相關服務（ https://www.reiniuslab.com/Home ）。

既然有更加尊重私隱減少疑慮的技術，為何林鄭港府都不用，偏偏受到港人質疑要用中國技術？這個，就留待你解答了。

【封面故事】掌握DNA就能掌控人生？
https://bit.ly/3h5iACN

在新型冠狀病毒已在全球肆虐半年的今天，絕大多數人對於採集深喉唾液作檢測已不會感到陌生。「檢測、檢測和檢測，」茂宸晉康醫療集團醫務總監黃煜指出對抗疫情的關鍵，透過進行更廣泛的檢測，找出更多隱形患者，才能有效遏止疫情擴散。今年4月，香港基因檢測公司Prenetics亦聯同茂宸晉康、保誠、香港中文大學等多家機構推出非牟利計劃「Project Screen」。該計劃以成本價向公眾提供新型冠狀病毒的核酸測試，估計每日可以進行多達4000個測試。

目前常用於檢測新型冠狀病毒的核酸測試正與DNA有密切關係。簡單而言，該測試要找出深喉唾液中有否新型冠狀病毒的基因，所運用的是「逆轉錄—聚合酶鏈反應（RT-PCR）」技術。「將病毒樣本的RNA（核糖核酸）抽取出來，再轉譯為DNA並加以擴增，便可以知道是否陽性，」有份參與「Project Screen」的香港中文大學生物醫學學院教授及副院長徐國榮說。如果DNA（去氧核糖核酸）是記載訊息的藍圖，那RNA（核糖核酸）就好比根據藍圖進行工程的工匠。「沒有快速測試之前，我們要培養病毒，需時八至九日，根本無助進行隔離，現在則幾小時就有結果，」徐國榮補充，2003年嚴重急性呼吸系統綜合症（SARS）時已研發了該項快速測試技術，但由於當年疫情於短期內結束，新技術未有大派用場。

隨著基因檢測技術日漸成熟，有關準確度的爭議或會漸漸淡化，但取而代之的是更複雜的倫理問題。當人類透過基因所預測的事情越來越多，帶來的是福還是禍？「人是有自制能力，最終要為自己的行為負責任，例如不能在殺人後便說我遺傳了父母造成暴力傾向的基因，」徐國榮表示業界有相關的行為準則，提供服務時需要強調人的責任，不能把基因的影響無限放大，部份的基因只會造成一種趨勢，並非不可控制。撰文：鄭梓冲

（本文節選自《彭博商業周刊∕中文版》第198期，如欲查閱全文，歡迎訂閱）
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