心衰竭合併心房顫動(AF in CHF)之治療

~~ Part 3
HF guidelines, ESC 2021

HF with AF 患者的處置與治療主要原則：

1、早期辨識潛在原因及治療誘發因素
2、HF的處置治療
3、預防栓塞事件
4、控制心速(Rate control)
5、控制心律(Rhythm control)

⭕️ AF的心衰竭處置

早期辨識潛在原因及治療誘發因素，例如甲狀腺亢進，電解質異常，失控的高血壓，二尖瓣疾病，及感染。

AF引起的充血惡化，以利尿劑控制。充血緩解會降低交感神經活性和心室速率，並增加自發恢復竇性心律的機會。 AF的存在可能會降低或去除乙型阻斷劑的療效，並使ivabradine無效。 一些 HF 治療方式可降低發生AF的風險，包括ACE-I 和CRT。

⭕️ 預防栓塞

除非有禁忌，否則建議所有HF和陣發性、持續性或永久性AF患者口服長期抗凝劑。對於無嚴重二尖瓣狹窄和/或金屬瓣膜的AF患者，使用直接作用口服抗凝劑 (DOAC) 是預防血栓栓塞事件的首選，因為它們與維生素K拮抗劑 (VKA) 的療效相似，而且但顱內出血風險較低。

口服抗凝藥禁忌症的HF和AF病人，可以考慮給予左心耳封堵術(LA appendage closure)。

⭕️ 控制心速(Rate control)

對於AF和HF患者，關於心速控制的數據並無定論。有些研究將靜息心速定於 <110 b.p.m，有些則定<80 b.p.m。在 RACE II，RACE及AFFIRM 的三篇研究分析中發現，較高的心速其結果較差。寬鬆的心速控制是可接受的初始治療方法。

乙型阻斷劑對HFrEF或HFmrEF的安全性，因此可用來控制心速。如果使用乙型阻斷劑之後，或乙型阻斷劑之禁忌時，心室速率仍然很快時，可以改用Digoxin。因此，Digoxin也可被視為乙型阻斷劑的替代品。

對於 NYHA IV級和/或血流動力學不穩定的患者，靜脈注射Amiodarone可以用來降低心室速率。

對於 HFpEF，缺乏證據證明任何藥物的療效。 RATE-AF 研究顯示，在持續性AF 和 NYHA II-IV 級症狀的患者中，比較Digoxin和Bisoprolol。與Bisoprolol相比，Digoxin在6個月時對生活品質 的影響相同，對 EHRA 和 NYHA 功能分級的影響更好。只有 19% 的患者其 LVEF <50%，因此可以考慮大多數患者作為是 HFmrEF或HFpEF。

藥物療不佳，或心室速率控制不佳，而且不適合雙心室心律調節(biventricular pacing)或導管電燒術(catheter ablation)時，可以使用心室節電燒術(AV node ablation)。

⭕️ 控制心律(Rhythm control)--- 心律復原(Cardioversion)

快速心室速率和血流動力學不穩定的急性心衰竭，在考慮到血栓栓塞風險後，應緊急給予同步電擊(Synchronized Cardioversion)。儘管進行了最佳藥物治療，但仍應考慮心律復原(Cardioversion)以改善持續性和有症狀之AF。對於未接受口服抗凝劑長期治療且AF發作超過48 小時的患者，復律前需要至少 3 週的治療性抗凝治療或經食管心超檢查檢查，確認無心內血栓。

Amiodarone是心臟復律的首選藥物。其它抗心律不整藥物（propafenone, felcainamide, droedaone）對於HFrEF結果較差。Amiodarone可幫助心衰竭患者在同步電擊之後，維持竇性心律。

⭕️ AF與血栓

AF的發生，如果超過48小時，就有可能產生血栓。如果沒有事先給予抗凝劑，就給予緊急同步電擊，很可能發生腦栓塞。

但如果此時的病人已經口服抗凝劑超過3週，則可以直接同步電擊。

AF已經超過48小時，需要緊急同步電擊，而病人沒有服用抗凝劑時，可以當下給予Heparin 或低分子量的肝素(LMWH)，Enoxaparin (Clexan)。劑量給法：

Heparin: 70 U/kg IV bolus, 然後以15U/kg/h IV drip. 靜脈注射後，立即產生效果，可維持1-2小時，因此還需靜脈滴注。

Enoxaparin (Clexan): 1mg/kg SC, q12h. 3-5小時之後產生效果。

同步電擊之後，Heparin/Enoxaparin需使用4週，然後改為口服抗凝劑。
(Ref: European Heart Journal: Acute Cardiovascular Care. 2020, Vol. 9(4)349-357

心衰竭患者AF的治療建議

⭕️ 抗凝血治療：詳細閱讀~~ https://reurl.cc/gzkv3X

⭕️全文在此~~
https://reurl.cc/l5kL2Y

#AF
#HF

口服抗凝藥vitamin K antagonist：Coumarin (Warfarin)

Coumarin(Warfarin) 類：是一種Vitamin K拮抗劑(VKA, Vitamin K Antagonist)

Coumadin®可邁丁錠（Warfarin）：為coumarin（香豆醇）衍生物，早期作為滅鼠藥。

Warfarin競爭性的作用於 vitamin K epoxide reductase complex 1 (VKORC1, 維生素 K 環氧化物還原酵素)，阻斷氧化型 (無活性)的vitamin K轉成還原型 (有活性)的 vitamin K，而活性型的 vitamin K參與了凝血因子 (coagulation factors) II (減少 prothrombin 凝血酶原產生), VII, IX, X的作用。可監測 PT (prothrombin time 凝血酶原時間)、INR (international normalized ratio 國際標準化比值)。

Warfarin 抑制了凝血因子 II, VII, IX, X，達到抗凝血作用。

Warfarin 經過肝臟的Cytochrome C-450 system代謝。

因此肝病及喝酒變會改變Warfarin的半衰期。

急性喝酒會減少Warfarin代謝，而慢性酗酒的人會延長Warfarin代謝。

本藥在體內才具有療效，又易與血中白蛋白結合，有蓄積在體內之現象。

Warfarin用藥監測

Warafrin半衰期約為36-42小時，藥效最高峰在36-72小時。停藥之後，藥效仍可持續2-5天。使用過量會產生出血，所以服藥期間須監測凝血酶(Prothrombin Time; PT)以調整劑量。

劑量及監測：以5mg/day開始。下來的5－7天需檢測INR值，位於2.0-3.0.之間來調整劑量。穩定1－2星期後，可以2－4星期檢測一次。

臨床用途：預防和治療各種血栓，肺栓塞、腦血管栓塞、下肢靜脈曲張及長期臥床之病人。

注意事項：

Warfarin會通過胎盤導致畸胎，可改用Heparin /LWVH。

Warfarin和其他藥物交互作用：

抑制代謝：INR上升：Acetaminophen, Allopurinol, Azole (imidazoles, triazoles), Macrolides, Fluroquinolones, SSRIs, Statins, Metronidazole, Amiodarone, Cimetidine
誘導代謝：INR下降：Carbamazepine, Griseofulvin, Phenytoin, Primidone, Rifampin
增加出血的危險：人蔘脂類"活血"的中藥也會增加Warfarin出血的危險。
Warfarin和其他食物交互作用：

避免攝取過多維生素K的食物：酪梨、木瓜、綠色奇異果。

勿食：納豆、大豆卵磷脂。人參、西洋參、花旗參、高麗參、東洋參、吉林參、紅棗、貫葉連翹

(金絲桃草)。靈芝、丹參、大蒜丸、當歸、含有當歸的補品(如八珍湯、十全大補湯、芎歸膠艾湯、薑母鴨、當歸鴨、羊肉爐、藥燉排骨)、川芎、地黃、白芍、牛膝、白芷、銀杏(白果)、銀菊、枸杞、南非釣麻、葫蘆巴、黃耆、甘菊、四物湯(其中含當歸、川芎、地黃)。

Warfarin中毒之治療

凝固固障(Coagulopathy)的INR >1.4；

Warfarin中毒的INR >3.0-3.5

急性中毒：每12－24小時測INR；如果36小時後，INR正常且無出血現象，代表無Warfarin中毒，不必再繼續測INR。

INR升高，沒有出血現象，不需要vitamin K。

INR > 10，或有出血現象，給予vitamin K。

沒有必要給予預防性的vitamin K。(Warfarin的作用時間比vitamin K長)

*無出血現象，不要給予FFP(Fresh Frozen Plasma,新鮮冷凍血漿)或 PCC（Prothrombin Complex Concentrate，凝血酶原複合濃縮液）

Warfarin中毒合併嚴重出血之處置

給予PCC；無PCC時，給予FFP。
Vitamin K10mg IV
給予止血劑Tranexamic acid
當 INR 過高，或出現大出血，給予vitamin K 通常6-12小時內 INR 會下降。如果6-8小時後再次 follow INR 沒有改善，可以再次給予vitamin K, 每次劑量可以給10 mg. 如果是某些需維持INR 高的疾病，可以給予低劑量vitamin K 1～2.5mg。非緊急狀況可以口服給予 vitamin K, vitamin K 如果情況允許，盡量口服或皮下注射，靜脈注射即使已經充分稀釋、緩慢注射，仍可能引起過敏性休克。(*http://www.merckmanuals.com/professional/nutritional_disorders/vitamin_deficiency_dependency_and_toxicity/vitamin_k.html)

PCC（Prothrombin Complex Concentrate)

*PCC有0.9%引起血栓栓塞。

*顱內出血時可給予FFP，15-30 ml/kg可以回復30-50%的基本凝血功能。

* Vit K需要4~8小時才能逆轉warfarin作用，FFP比較快，要20~25分鐘. 而PCC 比FFP快四五倍的速度.

*PCC主要成份是vitamin K依賴之凝血因子。

*4-factor PCC：是含有四種凝血因子I, VII, IX, and X及蛋白質S, and C的PCC

*3-factor PCC: 是含有四種凝血因子I, IX, and X及蛋白質S, and C，及很少量的factor VII的PCC,

* PCC 適應症：主要用於藥物引起INR過高造成大出血(生命危急)。多數是腸胃道和顱內出血。因濃度較高，用量比FFP少很多，可避免體液過量。另外，FFP內含有抗體，可能引起急性肺損傷。PCC在製造過程已經移除抗體，PCC製造過程有做病毒去活化處理，而FFP沒有(僅做篩檢).

*PCC使用量：1–2 ml/kg。可以回復50-100%的基本凝血功能。

*PCC在台灣有醫院進德國的Behring GmbH Beriplex®

Beriplex適應症：

１、治療及手術前後期間預防因後天性缺乏凝血酶原複合凝血因子，如因接受維生素K 拮抗劑治療造成之缺乏或維生素K拮抗劑過量，且須快速校正缺乏量時之出血。

２、治療及手術前後期間預防因先天性缺乏任一種維生素K 依賴型凝血因子的情況下，且無法供應純化之特定凝血因子濃縮製劑時之出血。

Ref:

Chap. 3: Vitamin K antagonists
https://oxfordmedicine.com/view/10.1093/med/9780198784906.001.0001/med-9780198784906ㄝApril 23, 2020ㄝESC CardioMed (3 edn)

DVT treatment Guideline: European Heart Journal (2020) 41, 543-603
http://www.merckmanuals.com/professional/nutritional_disorders/vitamin_deficiency_dependency_and_toxicity/vitamin_k.html

#INR #Warfarin #Coumadin #PCC
#FFP
#vit_K
#抗凝劑

低分子量肝素Low-Molecular-Weight Heparins(LMWH) :
Enoxaparin (Clexane)

藥理作用：

LMWHs 為低分子量肝素的片段結構，分子量小，已分離出其標準肝素的抗血栓及抗凝血作用。Enoxaparin為低分子量肝素，主要抑制 factor Xa，次要抑制 factor 9, 11, 12。Enoxaparin以anti-Xa來標定的活性比anti-IIa或抗血栓活性（antithrombin activity）強。

使用劑量：

1、1 mg/kg SC/IV Q12H。皮下(SC)或IV靜推。勿打IM。
2、最高投與劑量：75mg SC, q12h.
3、不須監測apTT，但要注意血小板低下。
4、以低分子量肝素治療之療程不應超過10天，包括給與維生素K拮抗劑達到穩定時所需的時間，除非病患無法改用口服抗凝血劑，否則應儘早改用口服凝抗血劑。

注意事項：

腎功能不全，應調整劑量，eGFR<30 ml，劑量減半，否則容易出血。或改用Heparin
肥胖(BMI>40), 或體重過輕(Male< 57kg, Female< 45kg)

臨床治療：
1.深部靜脈栓塞(DVT)：
預防：40mg SC QD
治療：1mg/kg SC Q12H或1.5mg/kg QD
*DVT treatment Guideline: European Heart Journal (2020) 41, 543-603)

2.急性冠心症(ACS)
給予PCI治療時，配合使用。劑量0.5 mg/kg i.v. bolus.
*2020 ACS ESC Guideline European Heart Journal (2020) 00, 1-79

LMWH禁忌

1、對enoxaparin過敏；
2、具有因傳統肝素（unfractionated heparin）或低分子量肝素引發嚴重的第Ⅱ型肝素引發血小減少症(HIT)之病史者；
3、出血症狀或止血障礙傾向（當此狀況與使用肝素無關時，可能之例外的情形是散佈性血管內凝血）；
4、器官病變，容易出血；
5、顱內出血；
6、以低分子量肝素作治療之期間，不可進行硬模外或脊椎管內麻醉。

#健保給付規定
Enoxaparin 注射劑（如Clexane）：(108/2/1)

依下列情形使用：
1. 治療深部靜脈栓塞(DVT)：每次療程使用小於10天。
2. 治療急性冠心症(ACS)：每次療程使用60mg 1天2次，2~8天。
3. 預防手術後靜脈栓塞：腹部手術，每次療程使用40mg 1天1次，7~10天；膝蓋或髖關節手
術，每次療程使用30mg 1天1次，7~10天。

注意事項

1、Enoxaparin與傳統Heparin或其他低分子量Heparins，不能直接以unit對unit的方式交替使用。
過量處理
2、皮下注射大量低分子量肝素後之意外過量會發生出血併發症。
3、發生出血時，某些案例可能適用protamine sulfate作治療，要牢記下述：

1.未分斷肝素較無效。
2.由於不良反應（特別是過敏性休克)，開立該處方前要評估protamine sulfate之利益／危險比。緩慢靜脈注射protamine（sulfate或hydrochloride）可達到中和的效果。

Protamine的劑量依下列情況而定：
1.肝素注射量（100 anti-heparin單位的 protamine中和100 anti-Xa IU的低分子量肝素的活性）
2.施打肝素後隨著時間的消逝，要適當地減少解毒劑的劑量。然而，enoxaparin之anti-Xa activity無法完全被中和掉，而且，由於低分子量肝素之吸收動力學，這種中和可能只是暫時性的。這種情形下，可能需要將protamine的總劑量於24小時內分成數次注射（2至4次）。

Heparin類似藥物：

Hirudin：由水蛭抽提出之胜肽，已有合成製劑靜脈注射，直接抑制凝血酶活性，抗凝血作用較 Heparin 更直接，專一性且藥效強。

Dextran sulfate：作用與Heparin 相似，但作用時間長，治療腦血管栓塞症。

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