世界上沒有特異性 100% 的檢驗
#sars #lab
新冠肺炎是一個全新的疾病，因此有一些是事實，有一些是假設的。

特異性是一個「雞生蛋、蛋生雞」的問題，因為 PCR 本身就是確診新冠肺炎的金標準。因此實務上會做短期內系列的 PCR，其中若第一次陽性，第 2 次以後都是陰性的，那麼就稱第一次為假陽性。也可以做 3 個以上不同檢驗單位的 PCR，如果有 1 個陽性，2 個陰性，那麼陽性的那一個檢驗就是假陽性。

有一些人質疑指揮中心假設新冠肺炎 PCR 的特異性為什麼由 4 月 28 日的 99.99% 變成 8 月 22 日的 95%。我認為在指揮中心的模式中，特異性 95% 應該是平均值，99.99%（由於實務上人為採檢及操作上的誤差，不可能達到）應該是最樂觀的假設，亦即假陽性率是假設 0.01-5%。

6-7 月從台灣出境到需要入境者 PCR 普篩國家者是 39673 人，其中有 3 人是陽性的（0.0076%），其 95% 信賴區間 0-0.016% 是在 0.01-5% 的範圍內。亦即這個結果無法排除他們都是假陽性的假設。

經驗科學（包括自然科學、實證醫學）的步驟是重複的假設（理論）→ 觀察或實驗 → 結果跟假設不同 → 修正假設 → 觀察或實驗 → 結果跟假設相同。

“All models are wrong, some are useful” （George Box），因此重點是這個假設是不是合理、有用的。而經驗上及實務上的結果是台灣的防疫成績是世界上最好的。亦即台灣基於這樣的假設所產生的結果是好的，因此這個假設（理論）就是合理、有用的。

Diagnosing COVID-19 infection: the danger of over-reliance on positive test results
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.26.20080911v3
依據其他病毒 PCR 的 EQA（外部品質測試）結果，平均的假陽性率是 2.3%（0.8-4%）。SARS-CoV 的假陽性率是 2.3-6.9%。

False‐positive reverse transcriptase polymerase chain reaction screening for SARS‐CoV‐2 in the setting of urgent head and neck surgery and otolaryngologic emergencies during the pandemic: Clinical implications
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/hed.26317
假陽性率是 7.1%。

Testing COVID-19 tests faces methodological challenges
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0895435620307502
敏感性、特異性並非檢驗本身的特性，而是會隨著目標族群（種族、年齡、性別、共病症、感染的時間、有/無症狀、有/無接觸史、有/無群聚史、醫院/社區/高或低危險群、檢體的採檢等）而變動的不定向飛靶。

QCMD proficiency testing（5 個陽性樣本，每一個有 10 倍稀釋的病毒 2.30–5.30 dPCR log10 RNA copies/mL，其中有一個稀釋樣本是重複的；3 個陰性樣本）發現國際上 365 個不同檢驗單位在 521 個樣本的敏感性是 433/521（83.1%，95% 信賴區間 80-86%），在 1563 個樣本的特異性是 1518/1563（97.1%，96-98%），再現性是 363/365（99.5%，99-100%）。

International external quality assessment for SARS-CoV-2 molecular detection and survey on clinical laboratory preparedness during the COVID-19 pandemic, April/May 2020
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7364759/

很多海內外台灣人都在感念台灣的防疫世界第一
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台灣目前的確沒有重大疫情, 但接連的新聞讓人困惑
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PCR檢驗標準方面, WHO說Ct 35以下測到病毒就是陽性, 台灣是Ct 35還沒測到就沒事, 還說 "我們尊重其他國家拉到40"
(PCR每增加一次就多一倍, 其實日本 美國等國家 都拉到Ct 38、40, 也就是多了8-32倍病毒濃度篩檢極限, 等於日美等國約增加一個 log10, 德國更是拉到Ct 45 = 比Ct 35多1032倍 = 增加三個 log 10)
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WHO宣告至少要隔離14天才可能看出有沒有感染, 台灣是入境隔離14天沒發病就當作沒有感染或沒有傳染力, 一個是告訴你起碼要做到這些, 一個是認為 有做到60分就可以自稱NO.1
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一來一去, 一邊數落WHO, 卻又變成WHO的忠貞信徒, 看著遍地台灣NO.1的歡呼, 聰明的我們該如何自處? (默默戴上口罩)

在臺灣，卡氏肺囊蟲肺炎 (PCP) 患者在第一線藥物 Baktar (trimethoprim-sulfamethoxazole) 治療失敗後，其他替代選擇用藥往往不易取得。大約三年前，也曾與朋友討論過 echinocandins 這類藥物作為替代或救援治療的可能性。

其學理的機轉是 Pneumocystis jirovecii 的細胞壁上同樣有 beta-1,3-D-glucan 這個 target 可以被 echinocandins 類藥物攻擊，而早年也有零星的 case report 與 case series 指出，在血液腫瘤科病人或是移植病人，在 Baktar 治療失敗後，以 caspofungin 作為替代治療成功的經驗。

那麼，當 PCP 侵襲的對象換成是 HIV 感染者，且其無法耐受 Baktar，或是對 Baktar 治療反應不佳時，我們是否能用 echinocandins 作為救援治療呢？之前相關的實證資料並不多，而最近，臺灣 HIV 研究團隊在 AIDS journal 發表了在台灣的研究成果：
　　　　
　　　
▲ 研究設計：multi-center, retrospective cohort study

▲ 研究對象：2013/08 - 2018/04 期間，HIV 感染者，併有 PCP 感染，因對 Baktar 有使用禁忌、無法耐受、效果不彰而使用 echinocandins >48 h 者。

該研究共收納 34 人，其中 2 人因對 Baktar 有使用禁忌故未曾接受Baktar治療，餘下的 32 人有 6 位繼續併用 Baktar，5 位併用 clindamycin and/or dapsone，剩下 21 位則使用 echinocandins monotherapy。

▲ 受試者資料：
☞ median CD4: 27 cells/mm^3 (我想寫個慘字..)
☞ median plasma HIV viral load: 5.2 log10 copies/mL
☞ 多數為 moderate-to-severe PCP (24/34, 70.6%)
☞ Echinocandins 使用分布：anidulafungin (61.8%), caspofungin (20.6%), and micafungin (11.8%).
☞ 在轉換成 echinocandins 前暴露 Baktar 的中位數：9.0 days

▲ 治療成效：
☞ All cause mortality: 7/24 (20.6%)
☞ PCP-related in-hospital mortality: 5/34 (14.7%)
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☞ All cause mortality in mild PCP: 0%
☞ All cause mortality in moderate-severe PCP: 7/24 (29%)
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☞ 對第一線 Baktar 治療無效者，其死亡率會比經 Baktar 治療有效者還高，但未達顯著差異 (44.4% vs. 12.0%; HR, 4.25; 95% CI 0.95-19.01; p=0.06)，我想這有可能是 sample size 的關係~
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☞ Echnocandins monotherapy 組於 in-hospital mortality rate 與 echinocandins + Baktar 組並無顯著差異 (17.4% vs. 16.7%)。
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☞ Echinocandins 的安全性佳，僅有一位使用 caspofungin 者因懷疑肝炎而停止使用，並在轉用 anidulafungin 後肝功能得到改善。

##

一直以來，Baktar 累積了非常多的資料，讓它在治療 PCP 具有無可撼動的首選地位，當然這篇研究也不是拿來 echinocandin 來挑戰 Baktar 的。

這篇研究雖然囿於 sample size 不大，而且是 retrospective cohort study （基於 HIV 病人並不容易收案，能跨院收納到這樣的人數實屬不易），但有了這些珍貴的本土資料，相信會讓許多臨床照護者更有信心的使用這些 candin 來作為 HIV/PCP infection 的替代選擇，嘗試為病人多爭取一些治療機會。

謝謝研究團隊~

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Echinocandins as alternative treatment for HIV-infected patients with Pneumocystis pneumonia
doi: 10.1097/QAD.0000000000002207
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Baktar 治療 PCP 失敗後
你... 還願意換 echinocandin 嗎？

#滅PCP #沒有禁語 #貼一張保平安
#聽說符咒產生器的圖可以避免盜印

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