#糖尿病治療藥物對心肌代謝的影響 (3)

#Metformin與心臟

根據美國糖尿病協會（ADA）和歐洲糖尿病研究協會（EASD）的2020年共識報告，雙胍二甲雙胍(biguanide metformin) 目前被推薦為治療2型糖尿病的一線藥物療法。除具有降低葡萄糖的作用外，Metformin也可能具有益於CVD之特性。UKPDS (1998)顯示，與傳統的生活方式治療相比，Metformin可減少一小部分(n=342)體重過重之T2DM的大血管併發症。

在HOME 與SPREAD-DIMCAD（抗糖尿病藥物對2型糖尿病的預後及其影響的研究）研究中，Metformin的大血管事件也減少了。但是，對於這些試驗中Metformin的CV益處是否代表Metformin的直接益處或僅反映出與對照比的sulfonylureas和胰島素引起的低血糖和/或鈉retention留的風險增加所致。

在一項4,585名有心衰竭的糖尿病患者的回顧性研究中，與non-Metformin使用者相比，Metformin使用者CV死亡率降低的趨勢不顯著。此外，與sulfonylureas治療的對照者相比，Metformin使用與糖尿病和HF的老年患者發生HF相關住院的風險降低有關。

什麼原因可能導致Metformin對大血管事件發生率和HF進展有助益作用？Metformin不是真正的胰島素增敏劑，而是通過激活肝臟中的AMPK發揮其降血糖作用，從而導致肝葡萄糖生成減少。在最近的一項研究中，與安慰劑相比Metformin 1000 mg，每天兩次，連續12個月，顯著降低了非糖尿病CAD和LVH的左心室質量，而不會影響射出分率。在另一項研究中，用Metformin治療射出分率降低的非糖尿病，胰島素阻抗的心衰竭患者，其心肌效率增加，MVO 2降低了7.4％，而輸出功沒有改變，亦即線粒體功能和/或呼吸功能得到改善。

綜上所述，Metformin對心臟能量，功能和重塑的影響似乎不大，如果確實存在，則對體重，血壓和整體代謝狀況的改善是次要的，因為肌細胞不具有所需的有機陽離子轉運蛋白使二甲雙胍進入肌肉細胞。

#Thiazolidinediones (TZDs)與胰島素阻抗症候群

通過激發PPARγ和通過刺激胰島素的信號轉導系統（增強肝和肌肉胰島素靈敏度），TZD發揮它們的抗高血糖效果。TZD也重新分配從肌肉，肝臟和內臟脂肪庫到皮下脂肪組織，而改善了全身胰島素敏感性。在脂肪細胞中，TZD增強胰島素的抗脂解活性，降低了血漿FFA及減少了組織（肌肉和肝臟）的脂肪含量。

除了矯正代謝（胰島素）阻抗症候群的脂毒性和多重成分，TZD藥物矯正了加速在T2DM心血管疾病的基本分子缺陷：
1）IRS-1的刺激/ PI3激酶途徑，導致一氧化氮生成增加，改善內皮功能障礙改善和減少胰島素過高症；和
2）抑制MAP激酶途徑：這途徑導致動脈血管炎症，並促進血管平滑肌增殖。這些都是動脈粥樣硬化過程的標誌。

#SGLT-2i，#酮和節約基質假說(Thrifty Substrate Hypothesis)

SGLT-2i 抑制近端小管中的葡萄糖和鈉再吸收，從而導致糖尿（70至80克/天）並降低T2DM的空腹和餐後葡萄糖，體重，血漿容量和血壓。CVOTs已證明empagliflozin，canagliflozin和dapagliflozin均可以降低患有確認心血管疾病和/或多種危險因素的T2DM病患者的心血管事件和/或因心衰竭而住院。在這些SGLT-2i 減少CVD結果試驗中，使用Kaplan-Meier曲線分開心血管死亡與心衰竭住院的效應，是在藥物開始後的幾個月內發生的，這說明SGLT-2i在T2DM中的有益CV效應並非通過媒介而減緩動脈粥樣硬化的進展。應用快速時間線觀察時，SGLT-2i效果仍然存在，而服用Statin藥物，降壓藥和spironolactone，其Kaplan-Meier CV結果曲線在開始治療後的12個月或更長時間才分開。

糖化血色素(HbA1c)的適度降低不太可能解釋在EMPA-REG，CANVAS和DECLARE-TIMI-58試驗中觀察到的CV益處。據推測，具有SGLT-2抑製作用的血細胞比容增加（即，增加心臟的氧氣輸送）佔EMPA-REG中MACE的CV事件中減少約50％，但這種統計相關性不會引起因果關係。除了它們對FA /酮代謝的影響外，SGLT-2i對心臟的有益作用，可能是血流動力學效應。因此，減少血管內容積，降低血壓，和減少主動脈硬度的影響，也同時減少了前負荷和後負荷。此外，這些血液動力學變化，心率並未增快，意味著交感神經系統活動減少。

因為SGLT-2沒有在心臟組織中出現，因此SGLT-2抑製劑對心臟的有益效果是最有可能是間接的，而且可能是介由藥物改變了血漿基質與激素濃度，或經由sodium-hydrogen exchanger-3 的脫靶效應。sodium-hydrogen exchanger-3是通過膜結合蛋白17（MAP17）與SGLT-2連接。Empagliflozin，canagliflozin和dapagliflozin抑制小鼠心肌細胞中的鈉氫交換（NHE, sodium-hydrogen exchanger）活性，而降低了Na +和Ca 2+的胞漿濃度。因細胞內Na +的增加，減少了線粒體基質中Ca 2+的濃度，導致NADH / NAD +氧化還原循環受損，代謝效率低下和心肌功能受損。因此，在EMPA-REG，CANVAS和DECLARE-TIMI試驗中，NHE的抑制可能是早期獲益的原因。

使用SGLT-2i治療T2DM會使葡萄糖從全身轉移到脂質氧化，及血漿酮濃度升高。血漿酮濃度升高是由於血漿葡萄糖和胰島素濃度降低，升糖素升高，血糖素濃度升高，及血漿FFA濃度升高，後者提供了用於增強肝生酮作用的基質。

#GLP-1 RA和心臟保護

使用GLP-1 RA，包括 liraglutide, semaglutide, dulaglutide, 及 albiglutide可顯著降低MACE（非致命性心肌梗塞，非致命性中風和CV死亡）。在所有人類心臟腔室和竇房結中均可檢測到GLP-1受體mRNA轉錄物(GLP-1 receptor mRNA transcripts)。因此，部分CV益處可能歸因於體重減輕，HbA1c降低，血壓降低或對心肌細胞產生其他影響。這歸因於GLP-1直接對心肌的直接作用。在急性心肌梗塞成功再灌注後和Dobutamin負荷試驗，Native GLP-1的輸注可改善左室功能。預先使用7天的Liraglutide，可以顯著減少C57BL / 6小鼠急性心肌梗塞後的梗塞面積。這說明心臟中GLP-1R的活化可防止缺血再灌注損傷。關於心肌基質的利用，對射出分率降低的人體的研究發現，GLP-1 RA 的albiglutide對非缺血性心臟的心肌葡萄糖攝取，功能或效率無明顯影響。LEADER，SUSTAIN 6，Harmony Outcomes, REWIND, EXCEL and PIONEER 6的結果均未顯示出對心衰竭住院風險的任何重大影響。最近一項研究顯示，HF的住院率僅下降了9％。整體而言，這些結果顯示基質代謝的改變不可能解釋GLP-1 RA的有益CV效應。在所有GLP-1 RA研究中，一致的發現是心率增加，歸因於刺激竇房結。如果心跳加快是由副交感神經刺激引起的，則可能有助於GLP-1 RA類的CV保護作用。

深入閱讀～～
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資料來源：
J Am Coll Cardiol 2021, 77(16) 2022-2039

「適得其所-再談正常與不正常」
今日的不正常，可能是明日的正常。
在我兒時，左撇子被普遍認定為「異常」。會被大人以責罵處罰的方式強迫改為慣用右手。
如今，我們知道美國總統從雷根、柯林頓、歐巴馬……通通都是左撇子，這樣還需要糾正嗎？搞不好，一糾正，把總統特質都改不見了:)
現在大家看到左撇子，一點異樣感也沒有，社會上也出現適合給左撇子使用的日常生活工具。
無論你愛用左手還是右手，因為周圍人類觀點的改變，同時環境也配合左撇子的使用便利性做調整。
這個世界就是大部分的人慣用右手，少數人慣用左手，還有些人左右開攻，無論哪一種，大家都正常。
在我讀大學時，同性戀還被當作需要治療矯正的精神異常狀態，等我大學畢業，同性戀已經被認定為人類正常的性傾向之一，根本不需要改變。甚至，到這幾年，我們一致認為硬要改變人類的性傾向是不人道的作為。
當大家觀念轉變，法律調整為不分性傾向，大家權利平等。許多制度也跟著調整。
這個社會就是大多數的異性戀和少數的同性戀雙性戀跨性別……所組成，大家都是正常。
我選擇當醫生，其實當得勉強，因為我不耐無趣。
幸好有家庭醫學科，讓我當了有意思許多的家庭醫生。我可以自己決定如何看診，如何與病人互動，我不必墨守成規。
今天，如果把我擺在戶政事務所，我應該會是個心情鬱卒，經常被客訴的公務員。
我先生不擅與陌生人互動，也不喜傾聽他人的心理創傷。幸好他有自知之明，選擇了麻醉科--病人一看到他，就被麻倒了，當醒來時，醫生已經不見了~需要互動的時間非常短暫，而且關係短暫，乾脆俐落，無牽無掛，與家庭醫師恰恰相反。
我父親是個重情重義浪漫風趣的人，可是做生意，就是一再倒閉，我家數度瀕臨破產。
相反的，我母親精明能幹又現實，當父親把錢敗光，母親便是那個讓家裡五個孩子可以溫飽的舵手。
父親是個藝術家，可惜放錯了地方。倒是母親比較適合在商場上與人廝殺。
遺憾的是，台灣現今的教育方式，依舊貧瘠。
無法適應文字閱讀，書寫，背誦來學習知識的孩子，便無法在學校順利學習。
我們說他們有「學習障礙」。
有時，我會想「障礙」這樣的定義，是從誰的觀點?究竟是誰的「障礙」?
教育無法適性而教，沒有創造更多元的學習媒介，教育專業的侷限，卻成了孩子本身的障礙。
如果硬要成龍去當公務員會如何?
如果硬要李安去當法官會如何?
如果硬逼吳寶春去考醫學系會如何?
如果我不當醫生，當什麼，我會活得更好?

【性侵犯強制治療今進行《憲法》法庭言詞辯論，大法官1個月內公布釋憲日期】
長榮大學馬來西亞籍女大生遭男子梁育誌性侵殺害案舉國震驚，大法官今日（11月3日）上午仍如期召開「性侵害加害人刑後強制治療」（以下簡稱強制治療）憲法法庭，討論強制治療制度是否違憲。此為繼通姦除罪化（釋字第791號）與黨產條例案（釋字第793號）後，今年第三度為釋憲案舉行公開言詞辯論，全程同步在司法院臉書平台實況轉播（https://bit.ly/362yNF1）說明大法官對此一爭議議題高度重視。

《報導者》今年8月間即推出《違憲邊緣的治療之網──台灣性侵犯強制治療爭議》專題報導（https://bit.ly/322HpJC），全面檢視此一制度的困境。

此案緣起於2013年一位性侵害受刑人盧恩本提出，之後陸續有前台中地院法官時瑋辰（現為新北地院法官，其案件當事人由於已被釋放，非繫屬案件故不被受理）、雲林地院法官張淵森（現為台中地院法官）、雲林地院法官潘韋丞以及多位受強制治療處分者提出聲請。他們主張強制治療無設定上限，成為可無限期拘禁人身自由的「絕對不定期刑」，有違比例原則；同時認為，延長強制治療的機制缺乏完整聽證與辯護程序，即可由檢察官逕自認定，有需要就繼續延長治療，受處分者無從表達意見，只能事後聲明異議，有違正當法律程序，因此聲請人請大法官就強制治療的法令依據（《刑法》91-1與《性侵害犯罪防治法》22-1）宣告違憲並失效。

大法官於今年8月20日宣佈併案受理相關案件並進行言詞辯論。

￭釋憲案代理律師：強制治療程序保障空白，形成法治國的巨大空隙

今日《憲法》法庭言詞辯論一開始，強制治療受處分人的代理人、法律扶助基金會律師周宇修與薛煒育即猛烈批評現行強制治療制度是一種「標籤詐欺」、「國王的新衣」，以治療之名將這些受處分人與社會隔離，（台中監獄培德醫院）不能因換了招牌就說不是監獄，代理人引用「釋字第471號」解釋強調，強制治療雖然屬於預防犯罪的保安處分之一，可是拘束人身自由的效果與刑罰無異，若無受到罪刑法定主義與禁止溯及既往等對於刑罰手段的嚴格規範，將是法治國的巨大空隙。

法官代表潘韋丞接續陳述意見，質疑法條所述治療到「再犯危險性顯著降低」缺乏法律明確性，恐造成恣意認定的後果。張淵森對此持相反意見，主張沒有違反法律明確性，並再度強調，強制治療程序保障幾乎一片空白，雖可聲明異議，但心智障礙者完全不懂，嚴重弱化受處分者權利。相較於受處分人代理律師的批判態度，兩位法官強調非全盤否定強制治療制度，不反對高危險個案進行無期限治療，但不能不論犯罪行為輕重、危險性高低，全部不定期限，否則違反比例原則，潘韋丞並提出搭配轉向及分流設計的務實建議。

￭官部門代理人：執行細節問題，並不構成違憲理由

機關代表方面，衛福部由前監察委員高鳳仙擔任代理人，她強調強制治療制度參考美國民事監護（civil commitment），非以處罰為目的，而是基於矯正與社會防衛，性侵犯猶如煞車壞掉，沒專家幫忙會一直壞下去，現階段替代方案不足下（電子腳鐐監控還是能拆掉、化學去勢或以藥物降低性慾皆未立法），就算執行得再差還是有其必要。

針對代理律師對強制治療的質疑，法務部代表次長蔡碧仲尖銳回應，當舉國都因台南女大生性侵命案陷入風暴時，應該反思這一切問題都是由加害者所造成，並堅持現階段只是執行細節的問題，不構成違憲理由。只能把受處分者關在台中監獄裡的原因，是因地方政府把治療處所當成垃圾場一樣的嫌惡設施，不發使用執照、不增加床位，造成法治國的空隙，大家都有責任，現在培德還有56人，宣告違憲貿然放出去後果難以想像。

￭專家鑑定人：再犯風險難評估，美、德亦曾提出違憲審查

由法學者、精神科醫師、心理學家組成的鑑定人意見陳述中，主要圍繞著兩個議題，一是在醫療專業上要如何以及是否能可能評估再犯危險，二是如何從本土的經驗檢視這個移植自美國的制度目前遇到的困境。

台大醫院精神部主治醫師吳建昌坦言，危險性是否顯著降低永遠牽涉著價值判斷，無法一刀切，根據國內外實證研究，並無法得到證據支持何種治療方式較有效，但依個人需求在知情同意狀況下的「美好生活模式」（Good Life Model, GLM）或許是可參考採用的方法之一。

中央警察大學犯罪防治學系教授沈勝昂則指出，目前實務上主要綜合量化統計及臨床判斷預測再犯率，但在有限的治療空間中有其侷限，即受處分人無法在現實環境中試驗是否真能有所改變。

中正大學犯罪防治學系教授林明傑提出美國與德國也都曾遭遇多次性侵犯強制治療的違憲審查，前者以民事庭審核而非刑事的方式解套，確立其為治療而非刑罰的本質，後者則在修法以法官保留以及定期評估審查機制，後於2011年通過歐洲人權法院審理，符合人權公約。

東吳大學法律系副教授法思齊則指出，強制治療在美國法上與繼受德國法的台灣有非常不同的前提，相較我國是刑罰與保安處分並行的「雙軌制」，美國則只有單軌制，因其框架限制，非應報嚇阻的刑罰，只能放置在民事程序，再來美國適用的對象為極端嚴重犯行的「性掠奪」（ sexual predator ），且除再犯危險性還要有精神疾病或人格異常才能構成要件，反觀我國規範的對象涵蓋過廣，從《刑法》221到227條所有犯罪行為都包括在內，即使輕微猥褻也有可能被強制治療，不能因爲美國合憲，我們就合憲。

法思齊於回覆大法官詢問時更指出，美國立法的背景都是在遭遇極端個案後因應民意而生，並產生性犯罪高再犯的迷思，但特殊案例無法反映此類犯罪全貌，事實是一般性犯罪除戀童癖外再犯率通常不高，近年美加兩國的研究已指出嚴格的性犯罪政策強制是失敗的，甚至如梅根法案（Megan's Law）衍生更多問題。

￭司法院：一個月內宣布大法官釋憲日期

在大法官呂太郎、詹森林、黃虹霞、楊惠欽針對各爭點詢問聲請人、機關代表及鑑定人後，各方再做最後的意見陳述，最後一名發言者為代表相關機關的司法院刑事廳廳長彭幸鳴，她強調法官跟每位國民一樣對不幸的犯罪事件感同身受，但當坐上法檯時，法官就不能只考慮自己，而需更深層的探究為什麼加害人會犯罪、什麼樣的處遇能讓其負起責任，而強制治療經過逐步修法後愈趨嚴苛、剝奪人身自由的力道加大的同時，程序保障卻明顯不足。

「當性侵害加害人已接受刑罰後，國家是否仍以剝奪人身自由來排除此一群體，猶如古代流放隔離痲瘋病人，或是應該將其當做一個人，以治療為核心促其回歸社會？」彭幸鳴總結說道。

會後法庭審判長、司法院院長許宗力宣佈將於一個月內公布解釋案日期。 (文／張子午）

#延伸閱讀
【性侵、非法處所、無限期隔離──全球最嚴格強制治療模式下，陽光照不到的暗影】https://bit.ly/3oMrnON
【為何替性侵加害人釋憲──逆風法官在社會安全與人權界線間的抉擇】https://bit.ly/35ZR0Tx

#性侵 #強制治療 #釋憲 #大法官解釋 #言詞辯論

【翻越高牆的信 - 何蕙萍】
TEDxTaipeiSalon: OpenMic好點子開麥參賽者
鐵窗內的少年也需要愛

全台有4所少年矯正中學，而年輕衝動犯錯的他們，80%來自弱勢家庭及隔代教養環境，在成長環境，常常少了大人的依靠及肩膀。何蕙萍前進高牆，運用閱讀、音樂、戲劇等不同媒介融入教育，用心看見孩子；用心融化一座座高聳的心牆。

何蕙萍告訴你：老師絕對可以影響學生

【翻轉吧，人生系列】
洄游推手 - 柯勇全►► http://bit.ly/1LrdLk7
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拉著生與死的風箏線 - 石崇志►► http://bit.ly/1VeKNoC
解放障礙 - 甘仲維►► http://bit.ly/1KyQ9YO
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