【藥事知多D】一物兩用：維生素A酸

說到維生素A酸(Retinoic Acid)（俗稱「A酸」），很多人便會聯想到暗瘡藥，例如維A酸(Tretinoin)、異維A酸(Isotretinoin)。

對，A酸這類藥的其中一個用途，便是暗瘡。

不說不知道，A酸這類藥原來還有一種鮮為人知的用途……

這便是……

停！在揭曉答案前，藥罐子首先不妨在這裡簡單分享一下A酸的作用原理吧！

A酸這門派主要在跟維生素A酸受體(Retinoic Acid Receptors, RARs)、維生素A酸X受體(Retinoid X Receptors, RXRs)這兩類受體結合，然後這些受體便會充當轉錄因子(Transcription Factor)，調控基因的轉錄(Transcription)，從而控制細胞凋亡(Apoptosis)、細胞分化(Cell Differentiation)。[1]

其實這個作用原理便是一個提示了。

這話怎麼解？

因為這門派能夠影響細胞分化、細胞凋亡這兩個過程，所以有時候還可以用來治療癌症。

對，其中一些A酸還可以是一種化療藥，透過抑制細胞分化，干擾細胞周期，抑制癌細胞增殖或者誘發細胞凋亡，誘發體內癌細胞啟動細胞凋亡，導致癌細胞自動消失，達到殺滅癌細胞的效果。

這方面，常見的例子分別是Alitretinoin、Bexarotene。

一、Alitretinoin
　　
在藥理上，Alitretinoin是一種「百搭」致效劑，簡單說，便是一條百合匙，同時能夠跟各種不同的維生素A酸受體、維生素A酸X受體結合，治療癌症。
　　
暫時還是不太清楚具體的作用原理，只是知道Alitretinoin能夠治療卡波西氏肉瘤(Kaposi's Sarcoma)這種癌症。[1]

二、Bexarotene
　　
在藥理上，Bexarotene是一種選擇性維生素A酸X受體致效劑，顧名思義，主要跟維生素A酸X受體結合，治療癌症。
　　
暫時還是不太清楚具體的作用原理，只是知道Bexarotene能夠治療皮膚T細胞淋巴瘤(Cutaneous T-cell Lymphoma)這種癌症。[2]

最後因為A酸這門派能夠控制細胞分化、細胞凋亡，所以還可能會影響體內其他細胞分裂速度較快的正常細胞，例如胚胎(Embryo)，從而能夠干預胚胎進行正常的細胞分裂，干擾胎兒的正常發展。

這就是說，A酸大多擁有致畸性(Teratogenicity)，從而可能會增加孕婦誕下畸胎的風險。

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Reference:
1. Sporn MB, Lippman SM. Chemoprevention of cancer. In: Kufe DW, Pollock PE, Weichselbaum RR, et al, eds. Cancer Medicine, 6th ed. Hamilton, Ontario, BC Decker, 2003:414-422.
2. Duvic M, Hymes K, Heald P, et al. Bexarotene is effective and safe for treatment of refractory advanced-state cutaneous T-cell lymphoma: multinational phase II-III trial results. J Clin Oncol. 2001;19:2456-2471.

💉《合成代謝/雄性激素衍生物-基本運作原理》

🧬絕大多數人, 都不知道合成代謝類固醇是如何運作。 只聽說過，用了，你就會變得又巨又強壯。 現在，讓我們來看一下合成代謝類固醇的運作原理。

🧬雄激素衍生物，例如合成代謝類固醇，由於它們是親脂性的，因此能夠從血流中擴散 穿透肌肉的細胞膜。 話雖如此，類固醇會與在肌肉裡的雄激素受體結合。 因此 睾丸激素的受體會位於肌肉細胞內。

🧬然而，在雄激素未與受體結合時，受體是處於非活性狀態，一旦結合，就會形成一種活性複合物。我們稱其為激素受體複合物(註1)。
該複合物被反式激活後，會成為我們所謂的DNA結合蛋白(註2)。

🧬該複合物轉位進入細胞核，一旦進入該複合物，該複合物就會通過受體特異性，在蛋白質結構內 我們所說的DNA結合結構域，並在各種肌肉特異性基因的調節啟動子區域中，結合成一種“雄激素反應元件”(註3)。

🧬當結合時，它會往上調整肌肉中各種基因的表達。 特別在負責參與我們所謂“肌肉收縮的肌原纖維蛋白”，以及肌肉中的其他調節元素。

🧬一旦這些基因被表達時並最終被譯成新蛋白質。隨著時間的流逝，當這些成為具有生物活性的新蛋白質，被整合入細胞本身後形成肌肉纖維肥大。

🧬以上就是合成代謝類固醇在人體的運作原理。

註：
雄激素受體結合：hormone or steroid receptor

雄激素衍生物：androgenic derivatives

激素受體複合物：hormone receptor complex

雄激素反應元件：androgen response element

(註1)激素受體複合物:
激素受體是結合激素的蛋白質。 結合後，「激素/受體複合物」會引發一系列細胞效應，從而導致生理或行為 發生某些改變。 激素通常需要結合受體來介導細胞反應。https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/hormone-response-element

(註2) DNA結合蛋白：
DNA結合蛋白是單鍊或雙鏈的DNA結合成的蛋白，如果結合是序列特異性的，則通常在主溝中與調節基因表達的轉錄因子，這和在核苷酸之間切割DNA的核酸酶一樣。
https://www.nature.com/subjects/dna-binding-proteins

(註3)雄激素響應元件：
雄激素響應元件（ARE）是再發，二六聚體基序，存在於雄激素受體、目標的基因的啟動子或增強子中。 較弱的雄激素響應元件，尤其是它的半位點，在調節基因表達時受益於鄰近的基序或協同轉錄因子。
https://www.jbc.org/article/S0021-9258(17)37540-3/pdf

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[間歇性斷食v.s 連續節食的 隨機對照系統性回顧及綜合分析研究]
#加映腸肌軸的關係

因為上一篇168的流失瘦肉組織說被很多人要求拿出更多的實證醫學，因此這篇我之前珍藏的文獻就來跟大家分享一下。

其實間歇性斷食的研究很多篇，但過去不太分享是因為結果眾說紛紜，一般3-4分影響因子的期刊我是不會列入參考的，第一次分享間歇性斷食的文章，是因為過去飲食相關研究很困難登上分數太高的期刊（因為干擾因子太多、實驗設計不夠嚴謹、人數不夠多等等因素），但2020年這篇居然可以登上IF 18分的期刊，所以特別分享。

若單一篇不足以參考，2018年有篇系統性回顧及綜合分析研究，討論 #截至2018年2月所有的隨機分配相關期刊，納入受試者為「過重跟肥胖者」（正常人不在我們討論範圍喔！因為這個飲食法的目的一開始是為了減脂，不是什麼排毒之類的🤣），討論體重、體脂重、瘦肉組織（lean mass)、腰圍跟代謝。

這個研究收集了5個數據庫當中符合定義的：

🔺間歇性的定義：
1. 固定間歇熱量控制，有固定幾天穿插低卡飲食，其他天隨意正常吃（有點類似5:2）
2. 「加強版」：每天都熱量限制，但某幾天更極低卡飲食限制（近乎斷食）。

🔺連續節食的定義：
每天都固定的熱量限制。

最終有9個研究納入標準（n=782人），6個比較固定間歇跟連續（n=553人），3個比較加強版間歇跟連續。

結果發現，除了
#固定間歇組的瘦肉組織比連續組有顯著意義的減少
（-0.86kg；95% CI -1.62 to -0.10;p=0.03)

其他參數包括體重下降、脂肪、腰圍，兩組的下降幅度都沒有顯著意義的差距，不管是哪種間歇的定義跟連續做比較。

所以這個研究的結論讓我們思考， #如果間歇的減脂效果和每天低熱量飲食一樣， #而且有瘦肉組織會流失比較多的風險。

#那我們為什麼要去間歇性斷食？

會提出2020那篇JAMA的研究，除了期刊分數高，另一方面是它裡面的168定義才是跟實際上大家的做法類似： #在8小時內隨意吃想吃的東西，另外16小時不吃。所以在「時間限制飲食」的心裡因素上，容易讓一般人在時間截止前吃下過多食物，而且蛋白質也不一定夠（因為太有飽足感，短時間內無法吃太多），造成瘦肉流失遠大於脂肪的現象。

再者，
#如果1200卡12小時吃完跟8小時內吃完的減脂效果一樣， #那為什麼一定要在8小時內吃完？還增加心理壓力？

當身體的蛋白質合成速度低於降解速度（protein degradation rates exceed protein synthesis）「負氮平衡」發生時，就會產生肌肉萎縮（Muscle atrophy），這樣的情形在飢餓（starvation）、神經異常、癌症、心衰竭或老年人身上會更加劇。

而蛋白質降解的路徑有兩條，一個叫做「蛋白酶體proteasomal」一個是「自噬溶小體autophagic-lysosomal 」路徑，這些路徑活化後會產生肌肉質量的流失，這些「萎縮相關基因組」（atrophy-related genes）會由FoxO3這個轉錄因子控制，跟發炎相關激素的產生也有關（NF-κB），這些增加的「自噬現象」原自一些「壓力」（stress)，對肌肉不利，而斷食或激烈運動其實都是一種「壓力」來源。

#2020年5月一篇腸-肌軸的研究，明確指出這些肌肉下降路徑都跟腸道菌的結構異常，產生的短鏈脂肪酸下降有關。

#所以會不會掉肌肉重點在飲食的內容會不會破壞腸道菌
#還有減脂的過程有沒有造成某種程度的壓力

「壓力」是僅次於飲食會破壞腸道菌的原因，所以對我來說168的問題在於那些限時限食有沒有造成身體的壓力？還有那8小時的飲食是否是造成腸道菌被破壞的飲食？

結論：
1. 過去的研究結論很難解釋為何同樣熱量下，間歇會比固定流失更多的瘦肉組織，這樣看來其實「壓力」啟動的「自噬」反應跟粒線體的功能下降是需要考量的因素，再上游一點，未來要做的研究，是探討間歇跟連續斷食的人，有掉肌肉跟沒掉肌肉的人，身上的腸道菌相跟代謝產物（SCFA)有什麼不一樣的變化。

2. 如果168沒有讓你吃的熱量比較少，妳也不確定有沒有吃到足夠的蛋白質跟纖維，甚至在空腹中妳還承受挨餓的壓力，建議施行的弊可能多於利。

3. 重訓可以hold住肌肉在斷食中不流失的前提還是一樣： #蛋白質攝取夠不夠，攝取不夠的人、睡眠不好的人，再怎麼去撕裂它我相信都長不起來。

4. 我的理想，就是可以 #在減脂過程中盡量避免瘦肉組織的流失，即使 你完全沒空重訓，也不需要有算時間跟熱量的壓力，妳只需要記得 #吃夠維持一天好菌跟肌肉生存需要的微巨量營養素，而目前為止的4+2R飲食，就是這樣的中心思想。

#歡迎分享跟討論
#腸肌軸
#間歇跟連續斷食只差在前者瘦肉流失較多
Reference:
1. Roman YM, Dominguez MC, Easow TM, Pasupuleti V, White CM, Hernandez AV. Effects of intermittent versus continuous dieting on weight and body composition in obese and overweight people: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Obes (Lond). 2019 Oct;43(10):2017-2027. doi: 10.1038/s41366-018-0204-0. Epub 2018 Sep 11. PMID: 30206335.

2. Schiaffino S, Dyar KA, Ciciliot S, Blaauw B, Sandri M. Mechanisms regulating skeletal muscle growth and atrophy. FEBS J. 2013 Sep;280(17):4294-314. doi: 10.1111/febs.12253. Epub 2013 Apr 17. PMID: 23517348.

3. Gut-Muscle Axis Exists and May Affect Skeletal Muscle Adaptation to Training .Nutrients. 2020 May; 12(5): 1451.Published online 2020 May 18. doi: 10.3390/nu12051451