【天下雜誌】

國產疫苗能快速上市嗎？

獨家文件揭露，食藥署去年做一個大膽決定

高端解盲之後，
#台灣最快可望7月開打這個全球第一款未經三期臨床試驗，而是以「免疫橋接」通過緊急使用授權許可（EUA）的新冠疫苗。《天下》取得關鍵文件，獨家專訪訂出EUA條件的負責人，一位擁有哈佛學位的醫師，揭露引起重大爭議的決策內幕。

醫護正在施打莫德納，急需疫苗的台灣，不久後國產疫苗即可能支應。急需疫苗的台灣，不久後國產疫苗即可能支應。

2021-06-10
6月10日，
國產疫苗進度最快的高端疫苗，在紛擾中，端出二期臨床試驗期間分析解盲結果「達標」的好消息。

近4000名受試者在3個月內接種兩劑後，所有安全性與免疫相關數據均達標，將立即送件食藥署，由食藥署根據免疫橋接研究（Immuno-Bridging Study）結果進行緊急使用授權（EUA）審查。高端總經理陳燦堅更表示，今年已經準備好1000萬劑的產能。

「大家一起打疫苗，把疫情控制住，」高端主管在記者會中興奮地高喊。

高端開記者會宣布解盲達標，記者會中也提到，最高齡的受試者為89歲，「就是我媽，」剛卸任的前陽明大學校長郭旭崧說。

基於支持國產疫苗的理念，他本人及母親，都是高端疫苗二期的自願受試者。解盲之後，高端會告知，他母親注射的是疫苗，還是屬於隨機抽樣，佔總數七分之一的對照組，注射的是無害的生理食鹽水。

如果是疫苗，高端會通知他，母親血液裡的中和抗體濃度。

「一個89歲的老媽媽，能不能產生（中和）抗體？」醫師出身，擁有耶魯大學衛生政策博士的郭旭崧表示，這點很有科學意義。

「她有抗體，我就很開心，」他說，這代表母親對新冠病毒已有相當程度的免疫力，不然，在新冠病毒肆虐的台北，他依舊得要求身為高危險群的母親不能外出，並設下重重保護措施。

他這段話，其實充分說明了當前國產疫苗的爭議。

「中和抗體」當依據，全球首創
#中和抗體是什麼？
病毒一旦進入人體，就會透過表面的抗原進入人體細胞，複製自己的遺傳訊息，因而製造出成千上百的病毒攻陷人體。而中和抗體可以堵住抗原、讓病毒無法入侵細胞。

理論上，可依受試者體內中和抗體的「效價」，也就是血清裡中和抗體的濃度，來合理預測疫苗的療效。但過去，仍須執行大規模的三期臨床試驗，來驗證疫苗的療效，也就是讓上萬名受試者施打疫苗，檢視實際面對病毒的保護力。

然而，高端二期期中分析解盲達標，最快可望在7月得到政府的緊急使用授權，在台灣施打，直接跳過傳統的三期臨床。

#我們應該是世界第一個（這樣做的），」財團法人醫藥品查驗中心（CDE）新藥科技組組長詹明曉對《天下》坦承。

事情的起源，是2020年10月下旬，衛福部食藥署對高端、聯亞與國光三家國產疫苗廠商，發出EUA的查核表，並明確告知三家廠商……

#三期臨床試驗不是必要的東西。」

根據《天下》獨家取得，食藥署2020年10月19日訂正版「COVID 19 Vaccine EUA應檢附之技術性文件」，包括臨床、毒性與生產三部份規範。

文件中最關鍵的「風險效益評估報告」部份，備註寫著，「初步療效得以免疫原性做科學上合理的連結與推估。」

這段簡短、有點含糊的文字，代表食藥署做了一個大膽決定，要以科學方法，確認沒有經過三期臨床試驗的疫苗，仍有相當的保護力，並可核發EUA。

美國還在觀望，台灣已實戰
協助食藥署做出該EUA決策的CDE，成立於1998年，是食藥署背後的專業幕僚單位，提供審查法規建議。

這份台灣EUA說明指引
#出自集結了20幾名專科醫師的CDE新藥科技組。

身為小兒科專科醫師、擁有哈佛公衛碩士的詹明曉解釋，療效評估未寫明具體做法，是為了「保留一個科學上未來推估的空間。」

參考的是，2020年6月，美國食品藥品監督管理局（FDA）發布的「預防新冠肺炎疫苗之開發與許可的產業指引（Development and Licensure of Vaccines to Prevent COVID-19-Guidance for Industry）」的一段：

「一旦科學對新冠病毒的免疫機制有進一步了解，能合理預測疫苗接種後人體的免疫反應及保護力，就有可能以替代指標來加快批准過程。」

只不過，美國這段指引還停留在「未來式」，台灣的食藥署已經拿來實戰。

擴大「二期人數」的統計意義
事實上，去年至今，過去常被批評為保守的台灣藥政單位，在本次疫苗的EUA規範上，卻是大步躍進，幾乎樣樣「超英趕美」。

例如，去年10月6日，美國FDA因應嚴峻疫情修改傳統的藥證審核流程，針對新冠疫苗首度發布EUA指引。最大的改動在於，允許藥廠申請EUA當下，持續進行第三期臨床試驗，而且不要求三期臨床受試者像傳統須數萬人規模，但必須至少3000名。

台灣食藥署緊接著在10月14日首度召開專家會議，訂出台灣的新冠疫苗EUA指引，直接比照美國EUA，將受試者人數從原先的數百人，大幅提高至3000名，只不過是放在臨床二期（編按：再加上15%的對照組，總共受試者為3500～4000人）。

詹明曉表示，設計出「大規模的二期」，目的是要確保疫苗的安全性，「達到國際EUA（核准）一個新疫苗的標準。」

他表示，臨床3000人的統計意義，是有95%的機會，觀察到千分之一的不良事件。以疫苗而言，發生機率小於千分之一的事，很難在臨床試驗觀察到，要靠上市後的監測。例如，AZ疫苗的血栓副作用，便在上市後才發現。

醫藥品查驗中心（CDE）是提供食藥署審查法規建議的單位，新藥科技組組長詹明曉（前排左2）表示，即使國產疫苗跳過三期臨床，審核的嚴謹度仍超過美國標準。（詹明曉提供）

等不到國際數據，改用熟悉方法
確定了安全性，這時候就是最大重點——疫苗療效的評估。

台灣CDE原本期待，到2021年，歐美第一波接種的疫苗，可能產出一個「魔術數字」，也就
#保護力關聯指標（CoP，Correlates of Protection）。

一旦輝瑞、AZ公布其疫苗的保護力關聯指標，台灣疫苗廠便可依此比對出自家產品的性能，不須三期臨床試驗。

但CDE後來發現，要等大廠公布，甚至WHO訂出新冠疫苗保護力關聯性的全球標準，還有好長一段路。

「完整的具體指標要用非常複雜的方法學去驗證，」詹明曉指出，WHO光是解釋CoP的指引，就有6、70頁。

眼見CoP的產出遙遙無期，台灣不能被動等待，所以食藥署才當機立斷……
#在3月就決定，換以「免疫橋接研究」作為審核通過EUA的標準。

對詹明曉而言，這是很【熟悉】的方法。
例如，CDE
#每年審查藥廠應對季節性流感不同病毒株開發的「新疫苗」，便是透過免疫橋接，加速核可流程。

只不過，要做「免疫橋接研究」，就必須自己找已上市的疫苗，做對照實驗，而且條件相當嚴謹，必須使用同一個實驗室、同一種測量方法。

免疫橋接的研究對象，便是今年1月爆發院內群聚感染的衛生福利部桃園醫院（以下簡稱部桃）。

3月，台灣採購首批AZ疫苗開始施打，部桃醫護是台灣第一批接種AZ疫苗的人員。

當時，CDE立刻建議政府，應該在部桃醫護施打兩劑28天後抽取血清，測量其中的中和抗體濃度，與國產疫苗擴大二期的結果比對，用實驗室數據取代三期臨床數據。

疫情壓境，審核會放低標準？
詹明曉直陳，台灣EUA擴大二期是疫情發展、國外採購疫苗狀況無法掌握等綜合條件下，考量法規必須與病毒傳播速度賽跑，所做出的決定。

「作戰就是不能沒有（自己的）武器，」詹明曉指出，從海外疫情爆發之始，政府就決心要發展國產疫苗。

但也理解，若要依照傳統做法，

#針對有感染風險者做大規模三期臨床試驗，去年一整年幾乎沒有本土疫情的台灣，若持續到今年也仍無大規模疫情，就不可能執行；若到海外招募受試者，不僅費時，也要耗資數十億起跳。

#時效性和選擇性都不站在我們這邊，詹明曉說，CDE每週與疫苗廠商開會，了解就台灣新藥產業的有限量能，必須做出取捨。

然而，當前台灣疫情空前嚴峻的考驗下，CDE會因此放低標準，讓國產疫苗快速通關嗎？

「沒有，我們很嚴謹，」他笑著說。

「我們用的方法，其實就是你做出來的結果，幾乎要跟AZ差不多好，或是更好，才過得了我們的統計檢定。」

也就是說，儘管美國FDA的EUA準則明訂的是，疫苗整體保護力只要有50%就可通過。但根據5月份英格蘭公共衛生署公告，施打兩劑AZ疫苗，保護力可達85%至90%，用AZ作為國產疫苗的標竿，某個程度來說，比美國標準嚴格。

「沒有辦法，我們（當時）也只能拿到AZ，」詹明曉說。

一篇論文給了「科學界共識」
但並不是所有學者都認同詹明曉與食藥署的做法。

今年3月，台大醫院臨床試驗中心主任陳建煒在個人臉書發表「台灣疫苗進度落後沒面子？國產疫苗不要急著上路」一文，便引起廣大迴響。

他認為，中和抗體作為療效替代指標，學界尚無共識，不必急著在此時放寬技術標準，讓國產疫苗匆匆上路。

然而，5月17日，一篇刊登在《Nature Medicine》期刊的論文，
#讓國產疫苗的支持者士氣大振。

該論文把包括輝瑞、莫德納等所有已拿到EUA的疫苗接種者與新冠康復者體內中和抗體濃度比較，發現有保護力的正相關。

這形同為食藥署的EUA指引，提供進一步的科學基礎。

衛福部傳染病防治諮詢會預防接種組（ACIP）委員、長庚醫院兒童感染科教授級主治醫師黃玉成指出，他本來也對中和抗體能否作為新冠疫苗保護力的替代指標，存有疑慮，但5月這篇《Nature Medicine》論文，說服了他，「現在比較像是科學界的共識了。」

#WHO也著急了？
5月26日，由全球疫苗免疫聯盟（GAVI）、流行病預防創新聯盟（CEPI）與WHO組成的COVAX舉辦工作坊，熱烈討論了5個多小時，只在一個重點：如果決定疫苗保護力的人體試驗不可行或不符合倫理，要如何用免疫學上的指標替代，來緊急通過疫苗許可？

即使最後仍未訂出具體國際標準，但來自各國的科學家都指出，在人體所有抗體與非抗體的免疫機制中，血清的中和抗體濃度與疫苗保護力的關聯性最強，也最好測定。

工作坊主持人
#在全球疫苗界地位尊崇，高齡89歲的德國麻疹疫苗發明人普洛特金（Stanley Plotkin）接受《天下》電郵訪問。當記者問普洛特金，儘管新冠疫苗中和抗體的國際標準還未出爐，台灣若以此通過疫苗審查，合適嗎？

他回覆《天下》，「現在既然已經知道有關聯，我個人認為
#根據保護力關聯性通過疫苗就是可行的。」

這代表，中和抗體極有潛力當作疫苗保護力替代指標，可以加速臨床流程。這個發現為什麼關鍵？因為全球疫苗還是不夠。

5月底，WHO秘書長譚德塞就指出，全球疫苗市場已經嚴重不均到近乎可恥，「少數有能力開發和購買全球大部份疫苗的先進國家，掌控了其他國家的命運。」

不僅不夠多，更不夠應付實際需求——不是每個國家都能負擔AZ、莫德納以及輝瑞疫苗背後的冷鏈運輸成本。

例如，高端所用次單位蛋白疫苗技術，
#成品可保存在攝氏2度以上，便很適合缺乏冷凍設備的發展中國家。

高端疫苗如果如期7月開打，將是全球第一款以緊急核准方法通過的疫苗。圖為高端生醫園區。（王建棟攝）

台灣是第一個，但不是唯一
如果有了替代指標，就能加速第二波甚至第三波疫苗的開發與製造。WHO期待全球通過的疫苗愈快、愈多、愈好，最好能常溫保存甚至有噴鼻等更利接種的新劑型問世。

如果高端、聯亞拿到EUA，台灣會是全球第一個以免疫橋接通過緊急授權的國家。但台灣並不是唯一一個。

除了台灣，法國Valneva藥廠在英國執行的4000人三期臨床試驗，就應主管機關要求，展開與AZ疫苗比對免疫原性的研究；韓國、泰國藥政單位也都已在考慮把免疫橋接取代三期，作為EUA要件。

疫苗與病毒賽跑，若利大於弊又有基本的科學數據支持，法規並非不可變通。

【美國經驗】提醒
#疫苗要能自己量產
中研院生醫所兼任研究員何美鄉表示，只要疫苗帶來的可能副作用，不要比傳染病帶來的危險還高，有迫切的需求，
#她支持讓國產疫苗快速上市。

事實上，她在今年3月聯亞疫苗徵求65歲以上志願者時，還帶了一群親朋好友去施打。

今年2、3月，高端、聯亞傳出年長受試者不足時，不少公衛大老都呼朋引伴去打，包括前副總統陳建仁、台大獸醫學院名譽教授賴秀穗，郭旭崧則帶著高齡的母親。

賴秀穗告訴《天下》，他自願的原因，首先是因為國產疫苗做的都是穩定安全的次單位蛋白技術，而且「為了讓國產疫苗趕快上市。」

郭旭崧更表示，支持國產疫苗「已經成為我的信仰，」他2002年擔任疾管局長時，曾在訪美時正巧遇到小布希總統下令，萬一禽流感變成人傳人的大流行，禁止美國疫苗出口。

當時白宮首席公衛幕僚、世界知名公衛學者韓德生（Donald A. Henderson）告訴他，
#台灣一定要有量產疫苗的能力

#否則危急時刻，

#美國也救不了台灣。

這個警告，已在今天靈驗。

印度、泰國等國，因國內疫情嚴重，限制新冠疫苗代工廠出口，已經造成國際疫苗市場大亂，也是台灣雖然簽約2000萬劑的進口疫苗，至今拿不到100萬劑的主因之一。

「疫苗是戰略物資，我們一定要有自己的，」郭旭崧說。（責任編輯：王儷華）






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全世界都缺疫苗的狀況下，只要通過專家會議EUA授權。

急缺疫苗的國家都會信任台灣的疫苗技術。

小編記得巴拉圭也是期待台灣的疫苗中。

WHO也在討論使用免疫橋接方式來測市疫苗的有效性。

看一下資料，會透過免疫橋接獲得UEA，然後當地傳統三期也會一起做，這一點跟以色列與輝瑞的合作方式差不多。

小編基本上也是頃向可以打國產疫苗，兩家國產疫苗，都是使用次蛋白技術是較傳統又穩定的方式，副作用相對較小

而且在國內是擴大二期施打方式，加上國內人種組成單純，這一點東南也狀況也相近，應該也是考量到這部份狀況，所以東南亞也積極爭取。

補充一下 何謂EUA: https://youtu.be/8JcFzC0zhaI
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原文：

不只菲律賓，本刊掌握，東南亞其他國家包括越南、印尼、馬來西亞及泰國，也與高端接洽疫苗臨床試驗與採購，越南、印尼傾向讓高端在當地展開數百至千人規模的小型試驗，再採取「免疫橋接」（immuno-bridging）方式驗證效力；其中，越南衛生部轄下的國家衛生暨流行病學研究所（NIHE）已與高端簽署合作備忘錄（MOU），印尼、馬來西亞及泰國也已加快洽談的腳步。

為何東南亞國家願意與台灣洽商疫苗合作，甚至直接採認我國的EUA？知情人士說，一是這些國家的疫情延燒，卻普遍搶不到國際大廠疫苗，二是冷鏈運輸技術的難題，mRNA疫苗都需超低溫（輝瑞／BNT攝氏零下70度Ｃ、莫德納零下20度Ｃ）保存，台灣的國產疫苗則是重組蛋白疫苗，只需2至8度Ｃ冷藏即可，不需特殊冷鏈系統，三是東南亞與台灣人種相近，有利研發更適合亞洲的疫苗。
https://www.mirrormedia.mg/story/20210614inv006/

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#何美鄉 談疫苗》為什麼我相信 #國產疫苗❓
防疫目標、中央統籌與國產疫苗論戰......一次看完三集💪 #文長慎入
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今（2）日新冠本土確診個案止跌回升，陳時中坦言，「疫情並沒有往下降」。進口疫苗有望成為及時雨嗎？能期待國產疫苗安全有效嗎？中研院生醫所兼任研究員 #何美鄉 連日來到有話，對目前有關疫苗的幾個主要問題，提出她的看法。
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本文重點：
▎疫苗施打前，防疫要做到何種程度？
▎進口疫苗由中央政府統籌，有道理嗎？
▎國產疫苗未經三期試驗，如何判斷保護力？
▎擴大二期走緊急授權，安全性能接受嗎？
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何美鄉：
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❓在疫苗到位前，本土確診數、校正回歸數若趨緩，是否應以社區清零為防疫目標？
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以現在的狀況，社區若要 #清零，防疫一定還要升級，這不會是我們追求的目標。
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社區清零沒有必要，是因為絕大多數確診者僅為輕症，有能力自然康復。真正的瓶頸在於救治重症的醫療資源是否充足。當前雙北的醫護人力最為緊繃，首要之務應是把 #重症 治好，緩解醫院壓力。
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不必升級清零，但也不可鬆懈，會是現階段的防疫重點。
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❓如果中央、地方、企業、NGO都各自嘗試購買疫苗，不好嗎？
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現在這件事如何管理，大家都還在學習。
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很多人提出 2007 年時王永慶捐贈疫苗給政府作例子，好像沒什麼問題，但時空條件不一樣。那個疫苗當時已經正式上市，完全獲得授權，廠商可以自由買賣，因為那就是一個合法的產品。
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但現在的疫苗則是 #緊急授權：國家有緊急狀況，由 CDC 專業判定，FDA （我國為食藥署）配合，確保疫苗安全，它的效用遠大於疫情危害，才給予緊急使用。
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我們知道，在今年稍早，紐約市長 #谷莫 曾想買疫苗，但白宮不准，原因就是緊急授權有特定的使用條件，不是任意買賣。印度 #德里 也嘗試購買，但 #輝瑞 和 #莫德納 都回應，他們不將疫苗賣給地方政府。
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再加上，全世界疫苗仍然處於供不應求的狀況，才會有「假疫苗」的問題，政府有責任要從頭看到尾。疫苗需要「#透明足跡」──從製造、保存、運送到施打進人，每一個過程都要有清楚的文件，受到 FDA 和 CDC 的管控。
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即便施打完之後，也要進行所謂「第四期臨床試驗」，其實就是上市監測。對於比較少見的不良反應，觀察有沒有萬分之一、十萬分之一的副作用發生。我們過去有很多疫苗，都是上市後經過仔細監測，再把它下架。
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因此，在任何一個診所裡打的一支疫苗，衛福部都要有所管控，數量算得清清楚楚，不能多也不能少。它一定要全權掌控分配。
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所以在簽約方面，我想如果由政府簽，一定較能保障跟原廠的直接溝通、品質的管控和文獻取得等等。如果是透過第三方簽約，仍要看中間如何確保。我的想法是，這或許並不會比較快。
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❓在沒有三期試驗的情況下，我們要如何判斷疫苗的保護程度？
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去年我們就知道，疫情可能不容許我們做第三期。同時我們也知道，蛋白質疫苗的研發時間會比較久。因此即便沒有三期數據，我們也有可能等到前面疫苗的資訊，來訂定標準，這是後來者的優勢。
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這樣的思維並不是新的。事實上，我們每年都應用相同的原理，來製造流感疫苗。流感疫苗是一種「生物製劑」，每更換一種成分，就必須當成新的疫苗來處理。但是，如果每年都要重新做（試驗），可能等做完流感疫情也結束了。
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不過，流感是一個很古老的疾病。我們很清楚地知道，可以透過檢測抗體的量，來得知保護力。因此我們就用這個抗體的高低，來檢視疫苗行不行。
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這個原理我們每年都用，並不是因為新冠疫苗才想出來。唯一不一樣的是：我們已經監測流感病毒很久，因此有所謂的標準檢驗試劑，可以檢驗抗體的高低。無論在哪裡製造的疫苗，都可以透過檢驗試劑相比。而 COVID-19 沒有這樣的試劑。
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訂出這個抗體的標準量，確實比較難，因為目前全世界的三期也都還沒做完。可是我們還是有一些變通的辦法──我們可以把它跟康復者的抗體量相比，也可以和緊急上市的幾個疫苗放在一起看，得出每個疫苗「抗體量」和「保護力」的標準。
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《Nature Medicine》最近就做出比較（右圖），橫軸是疫苗產生的 #中和抗體 量和 #康復者 相比的倍數：康復者是 1 ，有的疫苗產生兩倍、三倍，有的是 0.5 。縱軸則是疫苗報告呈現的 #保護力。你就可以看到兩者之間呈現相關。
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我知道很多人會聚焦於哪個疫苗最好……，但重點不是這個，我們要看的是有沒有「相關」。也就是「中和抗體」和「保護力」的關係。
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這目前只是一個科學文獻。 #WHO 也正開會邀請更多疫苗加入，希望能把這些科學數據的基礎討論扎實，才能進入後半段：大家同不同意這麼做。因為現有的疫苗，顯然還不足以供應全球的需求。要把量全部做出來，每個國家可能要等好幾年。
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當然，現在有很多國家表示贊同這種科學方法。國衛院也開了三次疫苗論壇，為這種「保護性的代理指標」鋪了一些路。如果能確認這種指標，我們就能找出疫苗的保護性。
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❓國產疫苗若以「#擴大二期」力拚 #EUA，安全性可以接受嗎？
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可不可以接受，就看你的疫情多嚴重，你有多需要它──因為 EUA 本身就是「防疫緊急程度」和「疫苗安全程度」的權衡。我們很難找到百分百無副作用的疫苗，而是關心多大程度的風險，是我們願意承擔的。
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二期和三期的風險差異，在於時間尺度也在試驗人數。三期的先決條件是有社區疫情，你才能觀測打疫苗的人，減少了多少感染。這是台灣一直缺乏的。並不是我們沒有能力，而是沒有疫情──我知道大家防疫都很辛苦，也為疫情難過，但是這樣的國內疫情，並沒有辦法給你第三期的有效性數據。
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台灣因非疫區執行不了三期，改以「擴大二期」，在時長維持數月的前提下（三期通常需兩年），將試驗人數拉高至符合美國三期標準的 3000 人以上，是兼顧安全和時效的權宜之計。
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我個人對它的安全性是沒有什麼疑慮，以至於我願意去當它的白老鼠，只是希望它能早點收滿人數結案，倒也不是因為一個標準，而是對科學累積的信心。
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為什麼有這樣的信心？因為國產疫苗用的抗原很小，只刺激需要的抗體，它跟全病毒刺激很多不需要的抗體是不同的。所以我對於它的安全性是蠻有信心的。

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