AZ疫苗相關之血栓與anti-PF4 antibodies

Update Research: 2021年4月16日NEJM

總共23名患者進行測試，進行血小板因子4（PF4）抗體的檢測。沒有接觸肝素。通過ELISA進行了抗PF4抗體的測試。確定患者之疫苗誘發的血栓形成和血小板減少症（即疫苗誘發的免疫性血栓形成性血小板低下症或VITT）診斷分式。

ELISA T: 超過8％的血小板活化陽性閾值，用於確認HIT的診斷時，靈敏度為78％，特異性為98％。

在這項研究的23名患者中，中位年齡為46歲（21至77歲），其中16歲（70％）的患者年齡小於50歲。十四名患者（61％）是女性。通過轉診醫院，所有患者均報告為先前健康狀況良好，沒有病史或使用藥物可能導致血栓形成的病史，但有1名有深靜脈血栓病史的患者，和1名已知有深靜脈血栓病史的患者除外。服用聯合口服避孕藥。所有患者均在就診前6至24天（中位數為12天）接受了第一劑ChAdOx1 nCoV-19疫苗。在某些患者中明顯出現輕度瘀青和瘀斑。在一些腦靜脈血栓形成的患者中發現了繼發性腦出血。1例未出現血栓形成的患者俱有臨床上明顯的瘀傷，但無其他出血表現。

研究中的23位患者的臨床和實驗室特徵。

在22例出現血栓形成的患者中，
13例的臨床特徵與腦靜脈血栓形成一致（1例並發急性門靜脈血栓和肺栓塞），
4例發生了肺栓塞（ 1例同時伴有深靜脈血栓形成），
1例伴有深靜脈血栓形成和雙側腎上腺出血，
2例缺血性中風影響了大腦中動脈區域，
2例伴有門靜脈血栓形成（1例並發急性心肌梗死和1例同時並發急性心肌梗死影像上的主動脈血栓形成）。

在就診時接受血小板輸注或基於肝素的治療的患者中發生了與進展相關的其他血栓形成事件。在整個研究，有7名患者（30％）死亡。一項針對一名患者的事後評估結果顯示，發現許多小血管，特別是肺部和腸道，腦靜脈和靜脈竇的血管中有血栓形成，以及廣泛的腦出血的證據。

在所有23例患者中，抗PF4抗體的ELISA是在給予基於肝素的治療之前獲得的樣品上進行的。儘管用HemosIL AcuStar HIT IgG分析進行的HIT測試在所有接受測試的9例患者中均為陰性，但23例患者中有22例抗PF4抗體的ELISA呈陽性。

#疫苗接種5至30天後出現血栓形成和血小板減少症之檢測測與治療建議流程

這篇報告提到，出現急性非典型血栓形成（主要累及腦靜脈和並發血小板減少症）的大多數年輕，檢測到與肝素治療無關的 #抗PF4抗體。所有患者出現時的d-二聚體值均比急性靜脈血栓栓塞症患者的預期水平值高得多，通常在癌症患者中才會觀察到。

文中使用的非常保守的 #d-Dimer Cut-off value為4000 FEU，選擇該選項以確保不會遺漏病例，並考慮對其進行進一步檢查，以免可能會漏掉該綜合症狀的嚴重程度。在所有患者中，均在第一劑ChAdOx1 nCoV-19疫苗接種後6至24天出現症狀。

目前描述與肝素治療無關的病理性抗PF4抗體的罕見檢測的數據有限。此外，抗PF4抗體的分析似乎對給定的測定是特異性的。在這篇研究中，使用功能性HIT測定法對抗PF4抗體的ELISA結果進行了確認。這種疫苗誘導的綜合症狀患者的臨床特點是更典型的患者HIT提前看到的再暴露於肝素，包括嚴重的血小板減少症，血栓形成咄咄逼人，和瀰漫性血管內凝固病變(D.I.C)

在一般人群中接種SARS-CoV-2疫苗後，血小板減少症的風險和靜脈血栓栓塞的風險似乎並不高於基本值風險，這一發現與該綜合症狀的罕見和偶發性相符。此外，在某些患者中，接種疫苗48至72小時後出現頭痛，發燒和肌肉酸痛。這項研究中報導的事件似乎很少見，並且在進行進一步分析之前，很難預測誰可能受到影響。首次接種疫苗後超過5天出現症狀，反映出類似於HIT的免疫學模式。

治療：
建議考慮使用非肝素類抗凝劑（如argatroban ，danaparoid，fondaparinux或直接口服抗凝劑）進行抗凝。靜脈免疫球蛋白（IVIG）已成功用於治療“自發性”自身免疫性HIT的患者，這是與該疫苗誘發的綜合症候最接近的比較，並且IVIG有望具有直接的抗體介導的毒性作用。與血漿而非白蛋白進行血漿交換也可以有效地暫時降低病理性抗體的水平，並就血纖維蛋白原減少症對凝血功能障礙提供一定的糾正。

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本文原文於2021年4月16日在NEJM.org上發布。
Scully M. et al. Pathologic Antibodies to Platelet Factor 4 after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination
https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2105385?articleTools=true

AZ 疫苗引發的血栓—VIPIT
疫苗引發血栓之免疫性血小板過低症
Vaccine-Induced Prothrombotic Immune Thrombocytopenia

AZ 疫苗引發的血栓與血小板過低，目前稱為VIPIT.

它的發生率在12.5萬分之一與1百萬分之一之間。

它在人體內的反應類似肝素誘導的血小板過低症(Heparin-induced Thrombocytopenia, HIT)的自身免疫性血栓形成有關 。

歐盟、英國，北歐等國家報告了注射AZ 疫苗之後，發生極少數的腦竇靜脈血栓(CSVT, Cerebral Sinus Vein Thrombosis)和血小板過低症的病例。

迄今為止，大多數受影響的患者是55歲以下的女性，CSVT似乎在接種疫苗後4至20天發生。可能的機制是 誘導大量血小板活化，減少血小板數量並引起血栓形成的抗體。此現像類似肝素誘導的血小板過低症（HIT），但不需要肝素作為觸發因素。它已被稱為疫苗誘導的血栓形成前免疫性血小板過低症（VIPIT）。

VIPIT的發生率在12.5萬分之一與1百萬分之一之間。

VIPIT患者可能出現CSVT或其他動脈或靜脈血塊。

有些症狀使患者更有可能患VIPIT：
持續性和嚴重頭痛，
局灶性神經系統症狀，
癲癇發作
視力模糊或複視（CSVT或動脈中風）
呼吸急促或胸痛（肺栓塞或急性冠狀動脈綜合徵）；
腹痛（門靜脈血栓形成）；
肢體腫脹，發紅，蒼白或發冷（深層靜脈血栓形成或急性肢體缺血）。

VIPIT似乎在接種後4至20天之間發生。在此時間範圍內的症狀應引起VIPIT的臨床懷疑。

如何診斷VIPIT？

根據COVID-19疫苗的病史，並檢查全血細胞計數（CBC）。

如果血液凝結症狀超出4至20天的時間範圍，或者血小板計數≥15萬/mm3，則VIPIT不太可能。

如果在4至20天的時間內出現血液凝結症狀且血小板計數小於15萬/mm3，則VIPIT可能性較高。

對於CSVT而言，最敏感的影像診斷是靜脈的MRI加上核磁共振靜脈射影。升高的D-二聚體(D-dimer)，血液抹片正常，除了血小板過低。影像診斷學檢查中確認有血凝塊，可以診斷VIPIT。

此外，還需作HIT檢驗。即使病人之前曾使用過肝素。HIT 檢驗包含兩個步驟，肝素與血小板第四因子結合物形成的抗體，及確認此抗體可以激發血小板活性。HIT的ELISA酵素反應對VIPIT非常敏感。如果ELISA呈陽性，VIPIT就確診了，反之則無。

如何治療VIPIT？

在排除VIPIT之前，應避免使用肝素(肝素和低分子量肝素)抗凝。不應輸注血小板。

假定性或確診性VIPIT患者的血栓治療：

1、不要使用肝素
2、不要輸血小板
3、第一線抗凝劑：NOAC(如rivaroxaban, apixaban, edoxaban)
4、會診血液科專家
5、嚴重或危及生命的血栓（例如CSVT，內臟靜脈血栓形成）注射免疫球蛋白（IVIG）抑制血栓前反應。高劑量IVIG（每天1 g / kg，連續兩天）

資料來源：⬇️⬇️

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兒童急診醫療只是兒科醫療體係的一個環節，若背後沒有強大重症單位和各次專科的協助，單一個小兒急診室無法發揮最佳的功效。

日前小兒急診室接受一個轉診案例，約十歲兒童因為反覆不明原因血便兩週，在前一間醫學中心做了一系列的檢查，上、下消化道內視鏡檢查無法找到明確病灶，核子醫學腸胃道出血掃描也無法確認出血點，後來家長要求轉至我們醫院尋求幫助。

看診時，我發現病童雖然臉色略為蒼白，但精神活力食慾尚可，生命跡象 (呼吸、心跳、血壓、體溫) 尚在可接受的範圍，初步抽血報告除了血紅素明顯偏低 (小於 8) 外，其餘皆無異常。隨後會診兒童腸胃科主任，因為擔心病童持續血便引發出血性休克，再聯絡兒童加護病房主任，三方討論後決定先將病人安置在兒童加護病房觀察和安排進一步的檢查。

原本預計要安排小腸鏡或腸胃道膠囊攝影，因屬於侵入性檢查，兒童腸胃科主任決定先安排非侵入性的腹部電腦斷層掃描，雖然不是兒童腸胃道出血的標準檢查流程，但兒童腸胃科主任表示有些罕見腸胃道出血病因可藉由腹部電腦斷層掃描發現。意外地，放射科醫師發現腹部電腦斷層的影像中，出現鮮少在兒童體內存在的門靜脈栓塞 (portal vein thrombosis)，跟成人門靜脈栓塞成因多是腫瘤或肝硬化造成不同，兒童門靜脈栓篩的原因大多是未知 (idiopathic)。血便的成因是因為門靜脈栓塞造成後面的血液鬱積，最後無處可去鬱積的血液從腸道壁血管滲出、形成血便，因為是不定時、不定位的間歇性出血，很難藉由消化道內視鏡檢查或核子醫學腸胃道出血掃描發現。

知道病因後，接下來的治療程序就單純的多，因為我們醫院有大台中地區陣容最完整、治療經驗最豐富的兒童血液腫瘤科團隊。病童轉科至兒童血腫團隊後，經過適當的抗凝血劑治療，血便症狀緩解，目前持續在兒童血腫門診追蹤中。

我最初完全沒有想到腸胃道出血的病因竟然是屬於血液科疾病的門靜脈栓塞，但因為團隊的努力與合作，一步一步找出病因，解決病童的問題。病童入院後經過兒童急診科、兒童腸胃科、兒童重症科、影像醫學科分析鑑別診斷，最後由兒童血腫科確診和治療，總共 5 個醫學專科分工合作，才能在短時間內找出罕見兒童腸胃道出血病因，並施以正確的治療。

因此，不是單一醫師或單一專科單打獨鬥就可以達到最佳的醫療效果，唯有各次專科通力合作，兒童醫療才能發揮最大的綜效！