揭開SARS-CoV-2的神秘面紗

2020年8月19日，Nature刊出系列社論，文章裡回顧了科學家為SARS-CoV-2揭開神秘面紗的競賽中，他們的一些主要發現，包括新出現的治療和預防方法。

這系列社論中的第一篇，聚焦在
1.病毒是如何被鑑定出來的
2.病毒感染機制的分子細節
3.病毒如何在人與人之間傳播
4.病毒對人體的多種影響方式

接下來讓我們來好好看一下.......

「破解病毒代碼」

2019年底，當中國武漢爆發類似於嚴重急性呼吸系統綜合症（SARS）的疾病時，研究人員懷疑一種新的冠狀病毒已經在人類中傳播。許多最早被發現的病例都與該市的一個活畜市場有關。

中國的研究人員立即開始對該病毒進行分離和測序。當最初的 SARS病毒（現稱為SARS-CoV-1）在2002年在人類中出現時，研究人員花了幾個月的時間才獲得病毒基因組的完整序列。然而這次，測序技術的進步使科學家能夠在首例病例出現後的幾週內解開病毒的 RNA密碼。

1月11日，上海復旦大學的張永珍及其同事將一名41歲的動物市場工作人員身上分離出的病毒基因組序列存入公共數據庫。在這一過程中，他們提醒全世界注意：存在一種與 SARS-CoV-1相關的新型冠狀病毒。他們的發現隨後發表在《Nature 》雜誌上。儘管張的團隊只對一名患者進行了病毒測序，但其他小組同時也從其他肺炎患者身上鑑定出了相同的病毒。

總之，這些研究人員堅定地表示這種新的冠狀病毒是導致這種疾病的原因。由武漢病毒學研究所的石正麗領導的一個研究小組還確定，這種新型病毒最接近的已知近親是蝙蝠冠狀病毒。

大約六個月後，冠狀病毒肆虐世界。如今，科學家已經產生了 80,000多個病毒序列。這些豐富的遺傳信息使我們能夠追踪到傳播鏈，同時也表明，一種似乎對培養細胞特別具有感染力的變體現在已經在世界範圍內占主導地位。然而這種傳染性的改變對傳播和疾病意味著什麼還不清楚。

「SARS-CoV-2不只是呼吸道病毒」

2月11日，該病的初步報告稱其為 COVID-19，描述了一種與SARS-CoV-1相似的嚴重呼吸道疾病。根據武漢5號醫院的早期研究，胸部掃描顯示許多患者的肺部有片狀陰影，稱為“毛玻璃混濁”。此外，老年人、男性和患有其他疾病的人更容易發展為重症，而兒童的症狀似乎較輕。

但研究人員很快就發現， SARS-CoV-2不僅僅是一種呼吸道病毒。它還會影響血管，導致血栓形成和中風。在極少數情況下，兒童會患上所謂的多系統炎症綜合徵，這讓人想起川崎氏症。屍體解剖發現病毒存在於肺以外的器官，包括腎臟、肝臟、心臟和大腦，以及血液中。

如今我們已經知道 COVID-19的症狀遍及胃腸道、神經系統、腎臟、心血管，還有其他併發症。不同個體經歷的症狀可能由以下因素決定：哪些細胞和組織受到感染；病毒對這些細胞造成的直接損害；對宿主細胞 ACE2受體（病毒結合的位置）正常功能的干擾；以及對病毒免疫反應的個體差異。

例如，重病患者的免疫反應過度活躍會損害肺部。弄清這些因素有利於開發有效的治療方法。例如，類固醇藥物地塞米松可以鎮靜過度活躍的免疫反應，已經被證明可以降低重症 COVID-19的死亡率。此外，研究人員在管理嚴重疾病方面也取得了進展。然而，究竟是什麼原因導致一些人突發急性呼吸窘迫尚不清楚。

「感染的方式」

早期，一個令人擔憂的問題是新病毒如何感染人類細胞 —— 答案將有助於解釋該疾病的病理學，並提供有關如何阻止感染的線索。

冠狀病毒被 “ 棘突 ”蛋白修飾，這些蛋白與病毒感染的細胞表面的特定蛋白質相互作用。在與細胞受體結合後，棘突蛋白會被宿主細胞中的蛋白酶切割。這激活了棘突蛋白，使病毒與細胞膜融合。科學家們很快發現， SARS-CoV-1和新型冠狀病毒都使用相同的細胞受體ACE2和相同的蛋白酶TMPRSS2進入細胞。但是SARS-CoV-2也可以感染不表達TMPRSS2的細胞系，這可能會阻礙藥物的研發。

研究人員在一項早期研究中使用了不表達 TMPRSS2的Vero細胞，該研究表明氯喹可能成為治療 COVID-19 的藥物。但是氯喹沒有在臨床試驗中被證明有效，科學家發現它不能抑製表達 TMPRSS2的肺細胞中的病毒。儘管這兩種 SARS冠狀病毒的棘突蛋白在整體結構上相似，但科學家發現， SARS-CoV-2 棘突蛋白與 ACE2受體的結合至少比SARS-CoV-1的結合強度高10倍。這也許可以解釋這兩種病毒在感染人和導致疾病之間的區別。

SARS-CoV-2的棘突蛋白還有一個 SARS-CoV-1缺乏的特徵：一個氨基酸序列，它可以被一種叫做furin 的酶識別和切割。這個序列如何影響 SARS-CoV-2的毒力尚不清楚。但是，在一些流感病毒的受體結合蛋白中也發現了類似的序列，並且該序列增強其毒力。

「在空氣中二三事」

SARS-CoV-2可以人傳人的事實很快變得清晰。傳播可能通過直接接觸或間接傳播發生，例如通過咳嗽時排出的小液滴，甚至通過簡單的呼氣。目前尚不清楚的是 ～這些液滴需要多大，以及它們可以傳播多遠。

這是一個重要的問題：較大的液滴會迅速掉落到地面，但是較小、較輕的液滴（稱為氣溶膠）可以在空氣中保持懸浮。藉著氣溶膠傳播的病毒可能傳播得更遠，並可能增加在通風不良的室內空間感染的風險。

新型冠狀病毒以這種方式傳播的可能性是今年 4月發表的一項研究的焦點。該研究在武漢兩家醫院進行，研究對像是 SARS-CoV-2 的空氣動力學。研究人員發現，醫院的一些區域，特別是一些員工區，氣溶膠中病毒 RNA的濃度相對較高。研究小組沒有確定這些飛沫是否具有傳染性，但一個總部設在美國的研究小組在 4月份報告說，3 小時內， SARS-CoV-2和SARS-CoV-1在人工產生的氣溶膠中都穩定且具有傳染性。

目前還沒有明確的證據表明 SARS-CoV-2是以這種方式傳播的，其部分原因是很難分別衡量病毒傳播的不同方式。

「COVID-19是隱形的疾病」

隨著病毒開始在世界各地傳播，有人認為沒有症狀的人也可能會傳播病毒。

今年 3月，來自“鑽石公主”號遊輪的數據顯示，在船上檢測出COVID-19陽性的人中，有17.9%沒有症狀。今年2月，一名前乘客被發現攜帶COVID-19病毒，3700多人被隔離在船上。今年4月，一項針對94人的研究顯示，“病毒外洩”（即病毒釋放到環境中）的高峰似乎在症狀出現之前或同時。研究人員還對 77對人進行了評估，其中一人可能已經被另一人感染，發現44%的感染是在參與者出現症狀之前傳播的。

無症狀病毒感染者的比例仍然有爭議，但很明顯，沒有症狀的人也可以傳播病毒，這可能促進了病毒傳播。

研究病毒的特性和傳播，以及它如何引起疾病，使我們能夠理解這場大流行如何產生，以及如何在全世界傳播。

Nature 584, 325 (2020). doi: 10.1038/d41586-020-02414-1

圖片來源： NIAID /美國國立衛生研究院/圖片庫

圖片說明：科學家們爭先恐後地揭開了新的冠狀病毒（綠色）進入人體細胞（橙色）所用的機制。

連續幾天的零確診，值得開心，但還是不能太鬆懈啊！來看看國外的案例：
#新冠病毒幾乎可以引起任何症狀並侵襲身體的任何部位，尤其是血管系統，是會引起很多炎症反應。

#當新冠病毒與川崎氏症共舞！
美國最近報告這樣的病例，我來分享一下。妹妹為6個月大，足月兒，先前健康狀況是正常的。妹妹最初因發燒一天，出現煩躁不安和拒絕進食，因此爸爸媽媽先帶到兒科緊急照護所求診。
當時妹妹的溫度為38.8°C，#她沒有咳嗽鼻塞或流鼻水。

一開始評估，包括流感快篩和尿液分析檢查均為陰性。兒科醫師初步診斷她是病毒感染。在這段疾病期間她沒有群聚史、接觸史及旅遊史。

但妹妹發燒依然持續，於是被安排住院。

住院後，妹妹在發燒的第5天，出現邊緣性結膜炎（圖1），舌頭乳頭突出，多形性斑丘疹皮疹（圖2），四肢腫脹（圖3）-符合標準川崎氏症的診斷。

於是她接受了靜脈免疫球蛋白（IVIG）(2g/kg)和高劑量Aspirin的治療。心臟超音波檢查正常，無任何異常冠狀動脈擴張或動脈瘤的證據，無心包積液，並具有正常的瓣膜和心室功能。

可怕的是，妹妹出院前一天晚上，新冠病毒的核酸檢測結果為陽性🙀🙀🙀！

這是首次描述川崎氏症併發新冠病毒感染的病例。

「那甚麼是川崎氏症?」

#兩種兒童後天性心臟病會致命的，一個是急性心肌炎另一個就是川崎氏症！

川崎氏症是兒童期的急性血管炎，是兒童後天性心臟病的主要原因。

川崎氏症是一種多系統血管發炎症候群，目前造成的原因仍不清楚。於1974年川崎富作醫師首先發表。

川崎氏症的臨床表現特點為：長時間發燒，雙側非化膿性結膜炎，擴散性的黏膜發炎，多形性皮膚紅疹，四肢末端充血浮腫與脫皮和頸部淋巴結病變。

近年來亦發現許多疑似川崎氏症，但又無法完全符合診斷條件者，我們將之稱為非典型或不完全性川崎氏症，其大約占全部川崎氏症的15%。

病因至今仍未明。
全世界有許多學者專家致力於各種病因的研究，但未有明確答案。

美國Frank Esper發現人類冠狀病毒（HCoV-NH）與川崎氏症有著極大的關連性。
但也可能是透過刺激B細胞和T細胞而產生自體免疫反應。

#川崎氏症在男孩中更常見，80%的病例在5歲以下的兒童中發生。8歲以上很少發生，它可以影響所有種族的兒童，在亞洲後裔中發病率更高。

因為川崎氏症在日本有全世界最高的發生率，且亞洲的發生率是歐美地區的十多倍。這也說明了遺傳基因在川崎氏症的重要性。

最重要的是，未治療的川崎病氏患者中約有20％至25％發生冠狀動脈的動脈瘤和冠狀動脈擴張。
隨後可能導致急性心肌梗塞和猝死!!!

一般治療用靜脈注射免疫球蛋白是有效的。

PS.Rare inflammatory syndrome seen in child with Covid-19
目前至少有六個國家出現了近100例這種不尋常的疾病，英國，美國，法國，意大利，西班牙和瑞士的醫生正在對此病進行調查。

有醫師認為這些病例不是川崎氏症。而是具有共同原因的相似疾病。

這種綜合症是“感染後炎症反應”，感染後免疫系統反應過度。這表明在某些兒童中，該疾病分為兩個階段-初始感染和隨後發生的繼發免疫反應。

越來越相信，新冠病毒幾乎可以引起任何症狀並侵襲身體的任何部位，尤其是血管系統，是會引起很多炎症反應。
圖文授權：來講兒科急診的543-吳昌騰醫師

#未來親子
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新冠病毒的小故事

當新冠病毒與川崎氏症共舞！

美國最近報告這樣的病例，我來分享一下。

妹妹為6個月大，足月兒，先前健康狀況是正常的。

妹妹最初因發燒一天，出現煩躁不安和拒絕進食，因此爸爸媽媽先帶到兒科緊急照護所求診。
當時妹妹的溫度為38.8°C，她沒有咳嗽，鼻塞或流鼻水。

一開始評估，包括流感快篩和尿液分析檢查均為陰性。兒科醫師初步診斷她是病毒感染。

妹妹在這段疾病期間她沒有群聚史、接觸史及旅遊史。

但妹妹發燒依然持續，於是被安排住院。

住院後，妹妹在發燒的第5天，出現邊緣性結膜炎（圖1），舌頭乳頭突出，多形性斑丘疹皮疹（圖2），四肢腫脹（圖3）-符合標準川崎氏症的診斷。

於是她接受了靜脈免疫球蛋白（IVIG）(2g/kg)和高劑量Aspirin的治療。心臟超音波檢查正常，無任何異常冠狀動脈擴張或動脈瘤的證據，無心包積液，並具有正常的瓣膜和心室功能。

可怕的是，妹妹出院前一天晚上，新冠病毒的核酸檢測結果為陽性🙀🙀🙀！

這是首次描述川崎氏症併發新冠病毒感染的病例。

「那甚麼是川崎氏症?」

先說兩個兒童後天性心臟病會致命的，一個是急性心肌炎另一個就是川崎氏症！

川崎氏症是兒童期的急性血管炎，是兒童後天性心臟病的主要原因。

川崎氏症是一種多系統血管發炎症候群，目前造成的原因仍不清楚。於1974年川崎富作醫師首先發表。

川崎氏症的臨床表現特點為：長時間發燒，雙側非化膿性結膜炎，擴散性的黏膜發炎，多形性皮膚紅疹，四肢末端充血浮腫與脫皮和頸部淋巴結病變。

近年來亦發現許多疑似川崎氏症，但又無法完全符合診斷條件者，我們將之稱為非典型或不完全性川崎氏症，其大約占全部川崎氏症的15%。

病因至今仍未明。
全世界有許多學者專家致力於各種病因的研究，但未有明確答案。

美國Frank Esper發現人類冠狀病毒（HCoV-NH）與川崎氏症有著極大的關連性。
但也可能是透過刺激B細胞和T細胞而產生自體免疫反應。

川崎氏症在男孩中更常見，百分之八十的病例在5歲以下的兒童中發生。8歲以上很少發生，它可以影響所有種族的兒童，在亞洲後裔中發病率更高。

因為川崎氏症在日本有全世界最高的發生率，且亞洲的發生率是歐美地區的十多倍。這也說明了遺傳基因在川崎氏症的重要性。

最重要的是，未治療的川崎病氏患者中約有20％至25％發生冠狀動脈的動脈瘤和冠狀動脈擴張。
隨後可能導致急性心肌梗塞和猝死!!!

一般治療用靜脈注射免疫球蛋白是有效的。

寫在後面......

Rare inflammatory syndrome seen in child with Covid-19
目前至少有六個國家出現了近100例這種不尋常的疾病，英國，美國，法國，意大利，西班牙和瑞士的醫生正在對此病進行調查。

有醫師認為這些病例不是川崎氏症。而是具有共同原因的相似疾病。

這種綜合症是“感染後炎症反應”，感染後免疫系統反應過度。這表明在某些兒童中，該疾病分為兩個階段-初始感染和隨後發生的繼發免疫反應。

越來越相信，新冠病毒幾乎可以引起任何症狀並侵襲身體的任何部位，尤其是血管系統，是會引起很多炎症反應。