➥【輝瑞/BNT疫苗的安全性評估：以色列的全國性分析報告】
■ 背景
雖然臨床試驗結果顯示輝瑞/BNT新冠疫苗的安全性高，但在普遍、大量施打後，追蹤疫苗在真實世界的安全性仍是必須的。
　
■ 方法
此研究分析以色列最大健康照顧機構(Clalit Health Services)的臨床資料以評估輝瑞/BNT疫苗的安全性。每出現一例疫苗不良事件，即依社會人口及臨床特徵配對一位未接種疫苗的民眾，再以Kaplan–Meier估演算法分析接種疫苗42天後出現各種不良事件的風險比(risk ratio)及風險差(risk difference)。此外，研究也針對SARS-CoV-2感染者，進行類似的未感染者配對，分析感染後出現各種不良事件的風險比及風險差。
　
■ 結果
於疫苗不良事件的分析，疫苗組及未施打疫苗的對照組各納入884,828人。分析顯示，接種疫苗會增加以下不良事件的風險，包括：心肌炎(危險比3.24，95% CI 1.55-12.44；風險差2.7例/每10萬人，95% CI 1.0-4.6)、淋巴結腫大(危險比2.43，95% CI 2.05-2.78；風險差78.4例/每10萬人，95% CI 64.1-89.3)、盲腸炎(危險比1.40，95% CI 1.02-2.01；風險差5.0例/每10萬人，95% CI 0.3-9.9)及帶狀疱疹感染(危險比1.43，95% CI 1.20-1.73；風險差15.8例/每10萬人，95% CI 8.2-24.2)。
　
於SARS-CoV-2感染後的不良事件分析，感染組及未感染組各納入173,106人。SARS-CoV-2感染會增加罹患心肌炎的風險(危險比18.28，95% CI 3.95-25.12；風險差11.0例/每10萬人，95% CI 5.6-15.8 ) 以及其它許多嚴重的不良事件，包括：心包膜炎、心律不整、深層靜脈血栓、肺栓塞、心肌梗塞、顱內出血及血小板低下。
　
■ 結論
此全國大規模疫苗接種分析報告顯示，於大部分的不良事件監測項目，輝瑞/BNT疫苗並不會增加不良事件發生的風險。另一方面，雖然疫苗會增加罹患心肌炎的風險(每10萬人中，1至5名原本不會出現心肌炎者，可能因為接種疫苗而發生心肌炎)，但SARS-CoV-2感染後
...完整轉譯文章，詳連結：http://forum.nhri.org.tw/covid19/virus/j_translate/j2710/ ( 財團法人國家衛生研究院 吳綺容醫師摘要整理)
　
　　　
📋 The New England Journal of Medicine - 2021-08-25
Safety of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine in a Nationwide Setting
■ Author：Noam Barda, Noa Dagan, Yatir Ben-Shlomo, et al.
■ Link：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2110475?query=featured_home
　　
〈 國家衛生研究院-論壇 〉
➥ COVID-19學術資源-轉譯文章 - 2021/09/2
衛生福利部
疾病管制署 - 1922防疫達人
疾病管制署
　
財團法人國家衛生研究院

混打疫苗～～

對 COVID-19 疫苗混打的興趣來自於在接種 ChAdOx1-S 的人群中出現了罕見但嚴重的血栓形成事件並伴有血小板減少症。這些不常見的副作用在年輕人中更為常見，導致幾個歐洲國家的衛生當局和加拿大等，修改其國家免疫策略並為老年人保留 ChAdOx1-S (AZ)疫苗。因此，包括瑞典、法國、德國、挪威和丹麥在內的一些國家建議 BNT162b2 應作為 AZ施打後的加強疫苗之策略。

混打疫苗一篇以Correspondence論文發表，而另外三篇則是以預印本的形式暫時發表。四篇論文都是探討AZ和BNT的組合。最近一篇論文是NEJM的Correspondence論文，也是第一篇AZ+Moderna的混打試驗。

第一篇正式發表的論文是：〈混合新冠疫苗接種：初步反應原性數據〉(Ref 1) 2021-5-29發表在Lancet correspondence。這項研究的主要是以AZ+BNT組合。研究發現，副作用的發燒比例：
AZ + BNT (110名) 34% vs AZ + AZ (112名) :10%（差異 24%，95% CI 13-35%）；
另一組，
BNT + AZ (114名): 41% vs BNT + BNT(112名): 21% (差異 21%，95% CI 8-33%）

至於其他副作用，例如發冷、疲勞、頭痛、關節痛、不舒服和肌肉酸痛，則沒有差別。至於「混打疫苗」是否有效，這項研究並沒有探討。

✅ 西班牙的混打研究：

其實最先的臨床混打論文應該是#西班牙Alberto M Borobia他們原先以預印本的形式於6月時暫時發表。後來在七月十日正式發表在Lancet的論文，是完成二期試驗的結果。

此篇針對在18-60歲、在篩查前8-12週接種單劑 ChAdOx1-S(AZ)且無 SARS-CoV-2 感染史的663 名參與者（試驗組 n=441，對照組 n=222）進行了一項2期、開放標籤、隨機、對照試驗。參與者被隨機分配 (2:1) 接受單次肌肉注射 BNT162b2 (0·3 mL)（試驗組）或繼續觀察（對照組）。
主要結果是 14 天的免疫原性，通過對 SARS-CoV-2 棘蛋白和受體結合域 (RBD) 的免疫測定來測量。使用假病毒中和試驗評估抗體功能，並使用乾擾素-γ 免疫試驗評估細胞免疫反應。
AZ+ AZ: 疫苗試驗組的數據顯示，第二劑 ChAdOx1-S 後，與一劑相比，體液反應與抗 SARS-CoV-2 棘蛋白 IgG增加10倍。

在第二劑 BNT162b2 後，RBD抗體10.5倍；中和抗體增加15倍。在1/2期 CX-024414 試驗中，在第二次疫苗接種後2週，RBD 抗體增加6倍。
有其它兩項研究以及牛津 COVID 疫苗試驗組四項隨機試驗的分析，指出第一劑和第二劑 ChAdOx1-S 之間的間隔越長，SARS-CoV-2 IgG 棘蛋白特異性反應就越高。這種效果在55歲以下的個體中更為明顯。

關於副作用與不良事件，
AZ + BNT: 頭痛(44%)、肌痛(43%)和不適(42%) 。其他全身性不良反應，包括發燒(2%)，不太常見。最常報告的局部反應包括：注射部位疼痛(88%)、硬結(35%)和紅斑(31%)。
該研究的局限性是缺乏完成同源的AZ + AZ的對照組。在臨床試驗設計時，AZ的使用已在西班牙暫停。考慮到其他疫苗形式的供應尚無法滿足現有需求，作者他們使用 BNT162b2，因為他們擁有的供應足以在現實生活中潛在應用研究產生的最終結果。原作者承認，他們不知道在研究中觀察到的免疫原性反應是否會導致更好的療效和有效性，這也是在考慮疫苗接種計劃的結果時應該考慮到的事實。由於樣本量小和觀察期短，此研究中的不良事件也可能被低估。

✅ 另外兩篇預印論文：(Ref 3, 4)
Ref 3:
它的結論是：
# 混打疫苗會引發有效的體液免疫反應及T細胞反應，
# 混打疫苗所產生的抗體可以中和變種病毒 B.1.1.7、B.1.351 和 B.1.617 ，# 混打疫苗沒有出現嚴重不良事件。

Ref 4:
混打疫苗引發稍微較高的免疫力，同時具有安全性。

✅ 最近一篇就是AZ + Moderna的臨床試驗 (Ref 5)
此篇結論：
1⃣️ 88位醫護有近八成是女性，2⃣️ 平均年齡：
AZ+AZ:46歲，
AZ+Moderna:40歲；
3⃣️ 因此免疫反應較強，高達四成有發燒。
4⃣️ 混打組觀察到第一劑和第二劑都有將近四成的機會發燒及全身無力，但可換較佳的保護力。

詳細內容請參閱：
https://www.facebook.com/clinicalnotes/posts/371100144588415

Ref:
1. Heterologous prime-boost COVID-19 vaccination: initial reactogenicity da ta
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)01115-6/fulltext
2. Immunogenicity and reactogenicity of BNT162b2 booster in ChAdOx1-S-primed participants (CombiVacS): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet. 2021 10-16 July; 398(10295): 121–130.

3. Heterologous ChAdOx1 nCoV-19 and BNT162b2 prime-boost vaccination elicits potent neutralizing antibody responses and T cell reactivity. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.05.30.21257971v1

4. Safety, reactogenicity, and immunogenicity of homologous and heterologous prime-boost immunisation with ChAdOx1-nCoV19 and BNT162b2: a prospective cohort study
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.05.19.21257334v2

5. Heterologous ChAdOx1 nCoV-19 and mRNA-1273 Vaccination
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2110716?query=TOC

➥【ChAdOx1 nCoV-19 Covid-19疫苗對B.1.351變種病毒感染的保護效果】
■背景：
變種新冠病毒SARS-CoV-2棘蛋白基因在受體結合結構域（receptor-binding domain，RBD）和N末端結構域（N-terminal domain，NTD）發生突變，這些結構域是疫苗誘發抗體反應的主要靶位。
　
RBD中N501Y突變會增加SARS-CoV-2對血管張力素轉化酶2（ACE2）受體的親和力。而E484K和K417N RBD突變以及NTD中的突變與中和抗體逃逸有關。
　
在英國首次發現的B.1.1.7（N501Y.V1）病毒系就出現N501Y突變，造成傳播力增加53%。自然感染或mRNA疫苗誘發的中和抗體活性對抵抗B.1.1.7變種病毒不大受影響。但是B.1.1.7變種病毒又繼續演化，在英國已經出現帶有E484K突變的變種病毒。
　
在南非首次發現的B.1.351（N501Y.V2）病毒系包含3個RBD突變和5個其他NTD突變。以感染原始型病毒株的恢復期血清測試對抗B.1.351效果發現，有48%的血清樣品無法中和B.1.351，其餘樣品也顯示中和效價顯著降低。
　
此外，在巴西還發現了另一個獨立的SARS-CoV-2病毒系（P.1），其中也包含E484K，K417N和一些B.1.351 NTD突變。
　
之前在英國、巴西和南非進行ChAdOx1 nCoV-19疫苗功效的臨床試驗時，B.1.351和P.1變種病毒尚未出現，整體疫苗效力為66.7%。近期ChAdOx1 nCoV-19疫苗針對英國B.1.1.7變體的功效的最新分析為74.6%。
　
本文是在南非進行的第1b/2期臨床試驗，評估ChAdOx1 nCoV-19 （AZD1222）疫苗對未感染人類免疫缺陷病毒（HIV）的人群中SARS-CoV-2有症狀感染的安全性和有效性。
　
此期中分析報告特別針對目前所關注的新興SARS-CoV-2變種病毒 B.1.351（501Y.V2）的保護力。
　
■方法：
以1：1的比例分配18歲至65歲以下的參與者，以相隔21至35天施打兩劑含有5×1010病毒顆粒的疫苗或安慰劑（0.9%生理食鹽水）。在第二次注射後從25名參與者獲得的血清樣品進行對原始D614G病毒和B.1.351變種病毒的偽病毒及活病毒中和測定。主要目標是分析施打第二劑超過14天後疫苗對實驗室確診的有症狀Covid-19的安全性和有效性。
　
■結果：
2020年6月24日至11月9日期間，一共招募了2026名HIV陰性成年人（中位年齡為30歲）；接受了至少一劑安慰劑或疫苗的參與者分別有1010人和1011人。偽病毒和活病毒中和試驗均顯示，疫苗接種者的血清對B.1.351變種病毒體的抵抗力大於安慰劑接受者。
　
發生輕度至中度的Covid-19感染在717名安慰劑接受者中有23名（3.2%），750名疫苗接受者中有19名（2.5%），疫苗的功效為21.9%。這42個Covid-19的病例中有41例的檢體進行病毒序列分析，其中39例（95.1%）是感染B.1.351變種病毒。針對該變種病毒的疫苗效力為10.4%（95% CI，-76.8至54.8）。疫苗和安慰劑組之間嚴重不良事件的發生率沒有差異。
　
■結論：
兩劑ChAdOx1 nCoV-19疫苗對B.1.351變種病毒引起的輕度至中度Covid-19感染沒有保護作用...完整轉譯文章，詳連結：http://forum.nhri.org.tw/covid19/virus/j_translate/j2637/ ( 財團法人國家衛生研究院 齊嘉鈺醫師摘要整理)
　　
📋 The New England Journal of Medicine - 2021-05-20
Efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 Covid-19 Vaccine against the B.1.351 Variant
■ Author：Shabir A. Madhi, Vicky Baillie, Clare L. Cutland, et al.
■ Link：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2102214?query=featured_home
　　
〈 國家衛生研究院-論壇 〉
➥ COVID-19學術資源-轉譯文章 - 2021/06/01
衛生福利部
疾病管制署 - 1922防疫達人
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