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  • pdf鎖定編輯 在 國家衛生研究院-論壇 Facebook 的最佳貼文

    2021-02-17 07:30:00
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    【mRNA疫苗臨床試驗95%有效! mRNA疫苗會是COVID-19的救世主嗎?】:發表在新英格蘭醫學期刊(NEJM)上的兩篇論文提到【註1】,兩個mRNA疫苗臨床研究分別收案3萬多人與4萬多人,在打完疫苗之後的兩個月追蹤當中,施打疫苗讓COVID-19感染率減少了95%!【註3】
      
    在本文開始前,在此先簡述說明一下「分子生物學的中心法則」,建立對DNA、RNA、mRNA的基礎認識。
      
    ■分子生物學的中心法則 (central dogma)(圖1)
    用最簡單最直接的方式來描述的話,生物體的遺傳訊息是儲存在細胞核的DNA中,每次細胞分裂時,DNA可以複製自己 (replication),因而確保每一代的細胞都帶有同樣數量的DNA。
      
    而當細胞需要表現某個基因時,會將DNA的訊息轉錄 (transcribe) 到RNA上頭,再由RNA轉譯 (translate) 到蛋白質,而由蛋白質執行身體所需要的功能。這也就是所謂的分子生物學的中心法則 (central dogma)。
      
    對於最終會製造成蛋白質的基因來說,RNA是扮演了中繼的角色,也就是說遺傳訊息本來儲存在 DNA 上頭,然後經過信使 RNA (messenger RNA, mRNA) 的接棒,最後在把這個訊息傳下去,製造出蛋白質。【註4】
      
    ■冠狀病毒的基因組由RNA構成
    RNA不如DNA穩定,複製過程容易出錯,因此一般RNA病毒的基因組都不大。但冠狀病毒鶴立雞群,基因組幾乎是其他RNA病毒的三倍長,是所有RNA病毒中最大、最複雜的種類。
      
    冠狀病毒還能以重組RNA的方式,相當頻繁地產生變異,但是基因組中位在最前端的RNA序列相對穩定,因為其中有掌控病毒蛋白酶與RNA聚合酶的基因,一旦發生變異,冠狀病毒很可能無法繼續繁衍。
      
    目前抗病毒藥物的研發策略之一,正是設法抑制病毒RNA複製酶(RdRp)。而最前端的RNA序列也是現階段以反轉錄聚合酶連鎖反應(RT-PCR)檢驗新冠病毒時鎖定的目標。中央研究院院士賴明詔表示,不同病毒的核酸序列當中還是有各自的獨特變異,正好用來區分是哪一種冠狀病毒。【註5】
      
    ■SARS-CoV-2是具有3萬個鹼基的RNA病毒
    中國科學院的《國家科學評論》(National Science Review)期刊【註2】,2020年3月發表《關於SARS-CoV-2的起源和持續進化》論文指出,現已發生149個突變點,並演化出L、S亞型。
      
    病毒會變異的原因可略分成兩種:
    ▶一是「自然演變」
    冠狀病毒是RNA病毒,複製精準度不如DNA病毒精準度高,只要出現複製誤差,就是變異。
    ▶二是「演化壓力」
    當病毒遇到抗體攻擊,就會想辦法朝有抗藥性的方向演變,找出生存之道。【註6】
      
    ■mRNA 疫苗是一種新型預防傳染病的疫苗
    近期,美國莫德納生物技術公司(Moderna)與輝瑞公司(Pfizer),皆相繼宣布其COVID-19 mRNA疫苗的研究成果。
      
    莫德納公司在2020年11月30日宣布他們的mRNA-1273疫苗在三期臨床試驗達到94.1%(p<0.0001)的超高保護力,受試者中約四成為高風險族群(患糖尿病或心臟病等),7000人為高齡族群(65歲以上),另也包含拉丁裔與非裔族群(報告中未提到亞洲裔)。
      
    傳統大藥廠輝瑞公司,亦在美國時間11月18日發佈令人振奮的新聞稿:他們的RNA疫苗(BNT162b2)三期臨床試驗已達設定終點,保護力高達95%(p<0.0001)。該試驗包含了4萬名受試者,其中約有四成受試者為中高齡族群(56~85歲),而亞洲裔受試者約占5%。
      
    ■mRNA疫苗為什麼可以對抗病毒?
    為什麼mRNA疫苗會有用?就讓我們先從疫苗的原理「讓白血球以為有外來入侵者談起」。
      
    在過往,疫苗策略大致上可分為兩種:
    ● 將病毒的屍體直接送入人體,如最早的天花疫苗(牛痘,cowpox)、小兒麻痺疫苗(沙克疫苗,polio vaccines)、肺結核疫苗(卡介苗,Bacillus Calmette-Guérin, BCG)以及流感疫苗等。
     
    ✎補正
    卡介苗 BCG(Bacillus Calmette-Guerin vaccine) :卡介苗是一種牛的分枝桿菌所製成的活性疫苗,經減毒後注入人體,可產生對結核病的抵抗力,一般對初期症候的預防效果約85%,主要可避免造成結核性腦膜炎等嚴重併發症。
     
    ▶以流感疫苗為例,科學家通常先讓病毒在雞胚胎大量繁殖後,再將其殺死,也有部分藥廠會再去除病毒屍體上的外套膜(envelope),進一步降低疫苗對人體可能產生的副作用後,再製成疫苗。
      
    ● 將病毒的蛋白質面具,裝在另一隻無害的病毒上再送入人體,如伊波拉病毒(Ebola virus disease, EVD)疫苗等。
    ▶以伊波拉病毒疫苗為例,科學家會剪下伊波拉病毒特定的醣蛋白(glycoproteins)基因,置換入砲彈病毒(Rhabdoviridae)的基因組中,使砲彈病毒長出伊波拉病毒的醣蛋白面具。
      
    上述例子都是將致命病毒的部分殘肢送入人體,當病毒被樹突細胞(dendritic cells)或巨噬細胞(macrophages)等抗原呈現細胞(antigen-presenting cell, APC)吃掉後,再由細胞將病毒殘肢吐出給其他白血球,進而活化整個免疫系統,然而,mRNA疫苗採取了更奇詭的路數 - 「讓人體細胞自己生產病毒殘肢!」
      
    ■mRNA 疫苗設計原理(圖2)
    將人工設計好可轉譯出病毒蛋白質片段的mRNA,包裹於奈米脂質顆粒中,送入淋巴結組織內,奈米脂質顆粒會在細胞中釋出RNA,使人體細胞能自行產出病毒蛋白質片段,呈現給其他白血球,活化整個免疫系統。
      
    ■mRNA疫苗設計流程(圖3)
    1「科學家獲得病毒的全基因序列」
    因社群媒體的發達、公衛專家、病毒研究者以及期刊編輯的努力,這次的COVID-19病毒序列很快的被發表;中國北京疾病管制局的研究團隊,挑選了九位患者,其中有八位,都有前往華南海鮮市場的病史,並從這些患者採取了呼吸道分泌物的檢體,運用次世代定序 (NGS,Next Generation Sequencing) 的方式,拼湊出新型冠狀病毒全部與部分的基因序列。並陸續將這些序列資料,提供給全世界的病毒研究者交互確認,修正序列的錯誤。
      
    2「解析病毒基因群裡所有的功能,選定目標蛋白質(Covid-19病毒棘蛋白質)」
    以冠狀病毒為例,通常會選病毒表面的棘狀蛋白(spike protein)。因為棘蛋白分布於病毒表面,可作為白血球的辨識目標,同時病毒需透過棘蛋白和人體細胞受體(receptor)結合,進而撬開人體細胞,因此以病毒繁殖的策略而言,此處的蛋白質結構較穩定。
      
    3「製造要送入人體的mRNA,挑選出會製造棘蛋白的mRNA進行修飾」
    挑選會轉譯(translation)出目標蛋白質的mRNA,並進行各項修飾,以提高該人工mRNA在細胞裡被轉譯成蛋白質的效率。如:輝瑞的mRNA疫苗(BNT162b1)選用甲基化(methylation)後的偽尿嘧啶(1-methyl-pseudouridine)取代mRNA裡的原始尿嘧啶(uracil, U),有助於提升mRNA的穩定性,並提高mRNA被轉譯成病毒棘蛋白的效率。
      
    4「將人工mRNA裹入特殊載體,將mRNA包裹入特殊載體顆粒中」
    因為mRNA相當脆弱且容易被分解,因此需要對載體進行包裹和保護。然而,有了載體後,接踵而來的問題是「該怎麼送到正確的位置(淋巴結)?」。而輝瑞和莫德納不約而同地都選用了奈米脂質顆粒(lipid nanoparticles)包裹mRNA載體,奈米脂質顆粒通常由帶電荷的脂質(lipid)、膽固醇(cholesterol)或聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)修飾過的脂質等組成,可以保護RNA,並將mRNA送到抗原呈現細胞豐富的淋巴結組織。
      
    5「包覆mRNA的奈米脂質顆粒,注射在肌肉組織」
    使其能循環到淋巴結,被淋巴結中的細胞吃掉。奈米脂質顆粒釋放出mRNA,使細胞產出病毒蛋白質片段,進而呈現給其他白血球並活化整個免疫系統。【註7】
      
    mRNA可將特定蛋白質的製造指示送至細胞核糖體(ribosomes)進行生產。mRNA 疫苗會將能製造新冠病毒棘狀蛋白的 mRNA 送至人體內,並不斷製造棘狀蛋白,藉此驅動免疫系統攻擊與記憶此類病毒蛋白,增加人體對新冠病毒的免疫力,最終 mRNA 將被細胞捨棄。
      
    值得注意的是,由於 mRNA 疫苗並無攜帶所有能製造新冠病毒的核酸(nucleic acid),且不會進入人體細胞核,所以施打疫苗無法使人感染新冠病毒。
      
    Pfizer、BioNTech 研發的 BNT162b2 是美國第 1 個取得 EUA 的 mRNA 疫苗,施打對象除成年人,還包含 16 歲以上非成年人。且相比 Moderna 製造的 mRNA-1273 疫苗,患者施打第 2 劑 BNT162b2 的副作用較輕微。
      
    Moderna 也不遑多讓,mRNA-1273 於 2020 年 12 月中取得 EUA,且具備在 -20°C 儲存超過 30 天的優勢。在臨床試驗中,使用 mRNA-1273 的 196 位受試者皆無演變成重度 COVID-19,相較安慰劑組中卻有 30 人最終被標為重度 COVID-19 患者。【註8】
      
    為了觸發免疫反應,許多疫苗會將一種減弱或滅活的細菌注入我們體內。mRNA疫苗並非如此。相反,該疫苗教會我們的細胞如何製造出一種蛋白質,甚至一種蛋白質片段,從而觸發我們體內的免疫反應。如果真正的病毒進入我們的身體,這種產生抗體的免疫反應可以保護我們免受感染。【註9】
      
    【Reference】
    ▶DNA的英文全名是Deoxyribonucleic acid,中文翻譯為【去氧核糖核酸】
    ▶RNA 的英文全名是 Ribonucleic acid,中文翻譯為【核糖核酸】。
      
    1.來源
    ➤➤資料
    ∎【註1】
    Baden LR, El Sahly HM, Essink B, et al. Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine. N Engl J Med. 2020 Dec 30:NEJMoa2035389. doi: 10.1056/NEJMoa2035389. Epub ahead of print. PMID: 33378609; PMCID: PMC7787219.
    https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2035389
      
    Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N Engl J Med. 2020 Dec 31;383(27):2603-2615. doi: 10.1056/NEJMoa2034577. Epub 2020 Dec 10. PMID: 33301246; PMCID: PMC7745181.
    https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2034577
      
    ∎【註2】
    Xiaoman Wei, Xiang Li, Jie Cui, Evolutionary perspectives on novel coronaviruses identified in pneumonia cases in China, National Science Review, Volume 7, Issue 2, February 2020, Pages 239–242, https://doi.org/10.1093/nsr/nwaa009
      
    ∎【註3】
    ▶蘇一峰 醫師:https://www.facebook.com/bsbipoke
    ▶中時新聞網 「mRNA疫苗臨床試驗95%有效 醫:哪國搶到就能結束比賽」:
    https://www.chinatimes.com/realtimenews/20210104004141-260405?chdtv
      
    ∎【註4】
    ( 台大醫院 National Taiwan University Hospital-基因分子診斷實驗室)「DNA、RNA 以及蛋白質」:https://www.ntuh.gov.tw/gene-lab-mollab/Fpage.action?muid=4034&fid=3852
      
    ∎【註5】
    《科學人》粉絲團 - 「新冠病毒知多少?」:https://sa.ylib.com/MagArticle.aspx?id=4665
      
    ∎【註6】
    (報導者 The Reporter)【肺炎疫情關鍵問答】科學解惑 - 10個「為什麼」,看懂COVID-19病毒特性與防疫策略:https://www.twreporter.org/a/covid-19-ten-facts-ver-2
      
    ∎【註7】
    科學月刊 Science Monthly - 「讓免疫系統再次偉大!mRNA疫苗會是COVID-19的救世主嗎?」:https://www.scimonth.com.tw/tw/article/show.aspx?num=4823&page=1
      
    ∎【註8】
    GeneOnline 基因線上 「4 大 COVID-19 疫苗大解密!」 :https://geneonline.news/index.php/2021/01/04/4-covid-vaccine/
      
    ∎【註9】
    (CDC)了解mRNA COVID-19疫苗
    https://chinese.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/different-vaccines/mrna.html
      
    ➤➤照片
    ∎【註4】:
    圖1、分子生物學中心法則
      
    ∎【註7】:
    圖2:mRNA 疫苗設計原理
    圖3:mRNA 疫苗設計流程圖
      
      
    2. 【國衛院論壇出版品 免費閱覽】
    ▶國家衛生研究院論壇出版品-電子書(PDF)-線上閱覽:
    https://forum.nhri.org.tw/publications/
      
    3. 【國衛院論壇學術活動】
    https://forum.nhri.org.tw/events/
      
    #國家衛生研究院 #國衛院 #國家衛生研究院論壇 #國衛院論壇 #衛生福利部 #疾病管制署 #COVID-19 #mRNA疫苗 #新英格蘭醫學醫學期刊 #NEJM

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  • pdf鎖定編輯 在 ifans 愛瘋生活 Facebook 的最讚貼文

    2017-10-12 02:44:53
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    轉眼間,新版 11.0.3 來了!而且多了好多功能?
      
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    App 專屬的標籤頁包含熱門精選、不同類型的 App 排行榜和 App 類別
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    新增十幾種回憶類別,包含寵物、寶寶、婚禮和運動賽事等
    「人物」相簿功能變得更準確,透過「iCloud 照片圖庫」可讓所有裝置都保持在最新版本
    支援 GIF 動畫
      
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  • pdf鎖定編輯 在 安迪連碎碎念 Facebook 的最讚貼文

    2017-09-20 04:33:39
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    iOS11台灣開放更新啦!
    趕快更新你的iPhone&iPad吧!

    初步試用覺得除了File這個App目前挺沒用的以外,螢幕錄影、Dock、拖拉放、Mission Control、全新的App Store還有鍵盤實在非常實用,iPad用戶一定要升級!!

    ==更新清單==

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    * 「人物」相簿功能變得更準確,透過「iCloud 照片圖庫」可讓所有裝置都保持在最新版本
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    * 文件掃描器會自動修正傾斜問題並使用影像濾鏡來移除陰影
    * 支援加入表格來整理和顯示資訊
    * 將重要備忘錄釘選在列表最上方
    * 檔案
    * 全新「檔案」App 可讓您瀏覽、搜尋和整理檔案
    * 可與 iCloud Drive 和第三方雲端檔案供應商搭配使用
    * 「最近項目」可讓您快速取用所有 App 和雲端服務中最近使用的檔案
    * 製作檔案夾並依照名稱、日期、大小和標記

    QuickType
    * 向下滑過字母按鍵來在 iPad 上輸入數字、符號和標點符號
    * 支援 iPhone 單手鍵盤操作模式
    * 新增下列語言的鍵盤:亞美尼亞文、亞塞拜然文、白俄羅斯文、喬治亞文、愛爾蘭文、坎那達文、馬來亞拉姆文、毛利文、歐迪亞文、史瓦希里文和威爾斯文
    * 支援在九宮格拼音鍵盤上輸入英文
    * 支援在日文羅馬字鍵盤上輸入英文

    HomeKit
    * 新增 AirPlay 2 揚聲器、灑水器和水龍頭等配件類型
    * 增加有人在場、時間和配件等條件的觸發器
    * 支援行動條碼和點一下來配對配件的設定

    擴增實境
    * 透過擴增實境技術,App Store 中的 App 可以將互動式遊戲、身歷其境的購物體驗、工業設計的內容帶入現實世界的場景

    機器學習
    * 透過核心機器學習技術,App Store 中的 App 可以運用裝置上經過處理,提供高執行效能和保護使用者隱私的機器學習資料,打造出更智慧的功能

    其他功能和改進項目
    * 經過重新設計的「控制中心」可在同一頁面上顯示所有控制項目
    * 「控制中心」的自定控制項目包含輔助使用、引導使用模式、放大鏡、文字大小、螢幕錄製和 Wallet
    * Apple Music 現可協助您與朋友一起發現好音樂。您可以製作個人檔案,讓朋友聆聽您分享的播放列表,並查看您最常聽的音樂
    * Apple News 現包含專為您挑選的 Top Stories、來自 Siri 的推薦、Today View 中的本日最佳影片,以及包含編輯精選報導的 Spotlight 標籤頁
    * 「自動設定」可以使用您的 Apple ID 將您登入 iCloud、「鑰匙圈」、iTunes、App Store、iMessage 和 FaceTime
    * 「自動設定」回復的裝置設定包含:語言、區域、網路、鍵盤偏好設定、您常去的位置、您如何與 Siri 對話,還有家庭和健康資料
    * 輕鬆分享您的 Wi-Fi 網路取用權限
    * 新增儲存空間最佳化通知,可在「設定」中釋放「照片」、「訊息」等 App 的空間
    * 「SOS 緊急服務」會根據您的目前位置撥打緊急服務單位,並自動通知您的緊急聯絡人、分享您的位置和顯示醫療卡
    * FaceTime 可以讓您從其他人的 Mac 或 iPhone 相機擷取 Live Photo
    * 在 Spotlight 和 Safari 中快速查看航班狀態
    * Safari 支援字詞定義、單位換算和數學計算
    * 新增俄英雙語詞典
    * 新增葡英雙語辭典
    * 阿拉伯文系統字體支援

    輔助使用
    * 支援影像的 VoiceOver 描述
    * 支援 PDF 中的 VoiceOver 表格和列表描述
    * 「輸入來和 Siri 對話」可支援基本搜尋功能
    * 支援影片的語音和點字字幕
    * 「動態字級」功能可將文字和 App 介面放到更大
    * 重新設計的「反相顏色」讓您更容易檢視媒體內容
    * 改進「朗讀所選範圍」和「朗讀螢幕」中的「反白顏色」
    * 「切換控制」輸入可以一次掃描並輸入整個字詞

    iOS 11 已為 64 位元 App 最佳化執行效能。32 位元的 App 開發者需要更新其 App 才能在此版本的 iOS 上使用。

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