【mRNA疫苗臨床試驗95％有效! mRNA疫苗會是COVID-19的救世主嗎？】：發表在新英格蘭醫學期刊（NEJM）上的兩篇論文提到【註1】，兩個mRNA疫苗臨床研究分別收案3萬多人與4萬多人，在打完疫苗之後的兩個月追蹤當中，施打疫苗讓COVID-19感染率減少了95%！【註3】
　　
在本文開始前，在此先簡述說明一下「分子生物學的中心法則」，建立對DNA、RNA、mRNA的基礎認識。
　　
■分子生物學的中心法則 (central dogma)(圖1)
用最簡單最直接的方式來描述的話，生物體的遺傳訊息是儲存在細胞核的DNA中，每次細胞分裂時，DNA可以複製自己 (replication)，因而確保每一代的細胞都帶有同樣數量的DNA。
　　
而當細胞需要表現某個基因時，會將DNA的訊息轉錄 (transcribe) 到RNA上頭，再由RNA轉譯 (translate) 到蛋白質，而由蛋白質執行身體所需要的功能。這也就是所謂的分子生物學的中心法則 (central dogma)。
　　
對於最終會製造成蛋白質的基因來說，RNA是扮演了中繼的角色，也就是說遺傳訊息本來儲存在 DNA 上頭，然後經過信使 RNA (messenger RNA, mRNA) 的接棒，最後在把這個訊息傳下去，製造出蛋白質。【註4】
　　
■冠狀病毒的基因組由RNA構成
RNA不如DNA穩定，複製過程容易出錯，因此一般RNA病毒的基因組都不大。但冠狀病毒鶴立雞群，基因組幾乎是其他RNA病毒的三倍長，是所有RNA病毒中最大、最複雜的種類。
　　
冠狀病毒還能以重組RNA的方式，相當頻繁地產生變異，但是基因組中位在最前端的RNA序列相對穩定，因為其中有掌控病毒蛋白酶與RNA聚合酶的基因，一旦發生變異，冠狀病毒很可能無法繼續繁衍。
　　
目前抗病毒藥物的研發策略之一，正是設法抑制病毒RNA複製酶（RdRp）。而最前端的RNA序列也是現階段以反轉錄聚合酶連鎖反應（RT-PCR）檢驗新冠病毒時鎖定的目標。中央研究院院士賴明詔表示，不同病毒的核酸序列當中還是有各自的獨特變異，正好用來區分是哪一種冠狀病毒。【註5】
　　
■SARS-CoV-2是具有3萬個鹼基的RNA病毒
中國科學院的《國家科學評論》（National Science Review）期刊【註2】，2020年3月發表《關於SARS-CoV-2的起源和持續進化》論文指出，現已發生149個突變點，並演化出L、S亞型。
　　
病毒會變異的原因可略分成兩種：
▶一是「自然演變」
冠狀病毒是RNA病毒，複製精準度不如DNA病毒精準度高，只要出現複製誤差，就是變異。
▶二是「演化壓力」
當病毒遇到抗體攻擊，就會想辦法朝有抗藥性的方向演變，找出生存之道。【註6】
　　
■mRNA 疫苗是一種新型預防傳染病的疫苗
近期，美國莫德納生物技術公司（Moderna）與輝瑞公司（Pfizer），皆相繼宣布其COVID-19 mRNA疫苗的研究成果。
　　
莫德納公司在2020年11月30日宣布他們的mRNA-1273疫苗在三期臨床試驗達到94.1％（p<0.0001）的超高保護力，受試者中約四成為高風險族群（患糖尿病或心臟病等），7000人為高齡族群（65歲以上），另也包含拉丁裔與非裔族群（報告中未提到亞洲裔）。
　　
傳統大藥廠輝瑞公司，亦在美國時間11月18日發佈令人振奮的新聞稿：他們的RNA疫苗（BNT162b2）三期臨床試驗已達設定終點，保護力高達95％（p<0.0001）。該試驗包含了4萬名受試者，其中約有四成受試者為中高齡族群（56～85歲），而亞洲裔受試者約占5％。
　　
■mRNA疫苗為什麼可以對抗病毒？
為什麼mRNA疫苗會有用？就讓我們先從疫苗的原理「讓白血球以為有外來入侵者談起」。
　　
在過往，疫苗策略大致上可分為兩種：
● 將病毒的屍體直接送入人體，如最早的天花疫苗（牛痘，cowpox）、小兒麻痺疫苗（沙克疫苗，polio vaccines）、肺結核疫苗（卡介苗，Bacillus Calmette-Guérin, BCG）以及流感疫苗等。
　
✎補正
卡介苗 BCG(Bacillus Calmette-Guerin vaccine) ：卡介苗是一種牛的分枝桿菌所製成的活性疫苗，經減毒後注入人體，可產生對結核病的抵抗力，一般對初期症候的預防效果約85％，主要可避免造成結核性腦膜炎等嚴重併發症。
　
▶以流感疫苗為例，科學家通常先讓病毒在雞胚胎大量繁殖後，再將其殺死，也有部分藥廠會再去除病毒屍體上的外套膜（envelope），進一步降低疫苗對人體可能產生的副作用後，再製成疫苗。
　　
● 將病毒的蛋白質面具，裝在另一隻無害的病毒上再送入人體，如伊波拉病毒（Ebola virus disease, EVD）疫苗等。
▶以伊波拉病毒疫苗為例，科學家會剪下伊波拉病毒特定的醣蛋白（glycoproteins）基因，置換入砲彈病毒（Rhabdoviridae）的基因組中，使砲彈病毒長出伊波拉病毒的醣蛋白面具。
　　
上述例子都是將致命病毒的部分殘肢送入人體，當病毒被樹突細胞（dendritic cells）或巨噬細胞（macrophages）等抗原呈現細胞（antigen-presenting cell, APC）吃掉後，再由細胞將病毒殘肢吐出給其他白血球，進而活化整個免疫系統，然而，mRNA疫苗採取了更奇詭的路數 - 「讓人體細胞自己生產病毒殘肢！」
　　
■mRNA 疫苗設計原理(圖2)
將人工設計好可轉譯出病毒蛋白質片段的mRNA，包裹於奈米脂質顆粒中，送入淋巴結組織內，奈米脂質顆粒會在細胞中釋出RNA，使人體細胞能自行產出病毒蛋白質片段，呈現給其他白血球，活化整個免疫系統。
　　
■mRNA疫苗設計流程(圖3)
1「科學家獲得病毒的全基因序列」
因社群媒體的發達、公衛專家、病毒研究者以及期刊編輯的努力，這次的COVID-19病毒序列很快的被發表；中國北京疾病管制局的研究團隊，挑選了九位患者，其中有八位，都有前往華南海鮮市場的病史，並從這些患者採取了呼吸道分泌物的檢體，運用次世代定序 (NGS，Next Generation Sequencing) 的方式，拼湊出新型冠狀病毒全部與部分的基因序列。並陸續將這些序列資料，提供給全世界的病毒研究者交互確認，修正序列的錯誤。
　　
2「解析病毒基因群裡所有的功能，選定目標蛋白質(Covid-19病毒棘蛋白質)」
以冠狀病毒為例，通常會選病毒表面的棘狀蛋白（spike protein）。因為棘蛋白分布於病毒表面，可作為白血球的辨識目標，同時病毒需透過棘蛋白和人體細胞受體（receptor）結合，進而撬開人體細胞，因此以病毒繁殖的策略而言，此處的蛋白質結構較穩定。
　　
3「製造要送入人體的mRNA，挑選出會製造棘蛋白的mRNA進行修飾」
挑選會轉譯（translation）出目標蛋白質的mRNA，並進行各項修飾，以提高該人工mRNA在細胞裡被轉譯成蛋白質的效率。如：輝瑞的mRNA疫苗（BNT162b1）選用甲基化（methylation）後的偽尿嘧啶（1-methyl-pseudouridine）取代mRNA裡的原始尿嘧啶（uracil, U），有助於提升mRNA的穩定性，並提高mRNA被轉譯成病毒棘蛋白的效率。
　　
4「將人工mRNA裹入特殊載體，將mRNA包裹入特殊載體顆粒中」
因為mRNA相當脆弱且容易被分解，因此需要對載體進行包裹和保護。然而，有了載體後，接踵而來的問題是「該怎麼送到正確的位置（淋巴結）？」。而輝瑞和莫德納不約而同地都選用了奈米脂質顆粒（lipid nanoparticles）包裹mRNA載體，奈米脂質顆粒通常由帶電荷的脂質（lipid）、膽固醇（cholesterol）或聚乙二醇（polyethylene glycol, PEG）修飾過的脂質等組成，可以保護RNA，並將mRNA送到抗原呈現細胞豐富的淋巴結組織。
　　
5「包覆mRNA的奈米脂質顆粒，注射在肌肉組織」
使其能循環到淋巴結，被淋巴結中的細胞吃掉。奈米脂質顆粒釋放出mRNA，使細胞產出病毒蛋白質片段，進而呈現給其他白血球並活化整個免疫系統。【註7】
　　
mRNA可將特定蛋白質的製造指示送至細胞核糖體（ribosomes）進行生產。mRNA 疫苗會將能製造新冠病毒棘狀蛋白的 mRNA 送至人體內，並不斷製造棘狀蛋白，藉此驅動免疫系統攻擊與記憶此類病毒蛋白，增加人體對新冠病毒的免疫力，最終 mRNA 將被細胞捨棄。
　　
值得注意的是，由於 mRNA 疫苗並無攜帶所有能製造新冠病毒的核酸（nucleic acid），且不會進入人體細胞核，所以施打疫苗無法使人感染新冠病毒。
　　
Pfizer、BioNTech 研發的 BNT162b2 是美國第 1 個取得 EUA 的 mRNA 疫苗，施打對象除成年人，還包含 16 歲以上非成年人。且相比 Moderna 製造的 mRNA-1273 疫苗，患者施打第 2 劑 BNT162b2 的副作用較輕微。
　　
Moderna 也不遑多讓，mRNA-1273 於 2020 年 12 月中取得 EUA，且具備在 -20°C 儲存超過 30 天的優勢。在臨床試驗中，使用 mRNA-1273 的 196 位受試者皆無演變成重度 COVID-19，相較安慰劑組中卻有 30 人最終被標為重度 COVID-19 患者。【註8】
　　
為了觸發免疫反應，許多疫苗會將一種減弱或滅活的細菌注入我們體內。mRNA疫苗並非如此。相反，該疫苗教會我們的細胞如何製造出一種蛋白質，甚至一種蛋白質片段，從而觸發我們體內的免疫反應。如果真正的病毒進入我們的身體，這種產生抗體的免疫反應可以保護我們免受感染。【註9】
　　
【Reference】
▶DNA的英文全名是Deoxyribonucleic acid，中文翻譯為【去氧核糖核酸】
▶RNA 的英文全名是 Ribonucleic acid，中文翻譯為【核糖核酸】。
　　
1.來源
➤➤資料
∎【註1】
Baden LR, El Sahly HM, Essink B, et al. Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine. N Engl J Med. 2020 Dec 30:NEJMoa2035389. doi: 10.1056/NEJMoa2035389. Epub ahead of print. PMID: 33378609; PMCID: PMC7787219.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2035389
　　
Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N Engl J Med. 2020 Dec 31;383(27):2603-2615. doi: 10.1056/NEJMoa2034577. Epub 2020 Dec 10. PMID: 33301246; PMCID: PMC7745181.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2034577
　　
∎【註2】
Xiaoman Wei, Xiang Li, Jie Cui, Evolutionary perspectives on novel coronaviruses identified in pneumonia cases in China, National Science Review, Volume 7, Issue 2, February 2020, Pages 239–242, https://doi.org/10.1093/nsr/nwaa009
　　
∎【註3】
▶蘇一峰 醫師：https://www.facebook.com/bsbipoke
▶中時新聞網 「mRNA疫苗臨床試驗95％有效 醫：哪國搶到就能結束比賽」：
https://www.chinatimes.com/realtimenews/20210104004141-260405?chdtv
　　
∎【註4】
( 台大醫院 National Taiwan University Hospital-基因分子診斷實驗室)「DNA、RNA 以及蛋白質」：https://www.ntuh.gov.tw/gene-lab-mollab/Fpage.action?muid=4034&fid=3852
　　
∎【註5】
《科學人》粉絲團 - 「新冠病毒知多少？」：https://sa.ylib.com/MagArticle.aspx?id=4665
　　
∎【註6】
(報導者 The Reporter)【肺炎疫情關鍵問答】科學解惑 - 10個「為什麼」，看懂COVID-19病毒特性與防疫策略：https://www.twreporter.org/a/covid-19-ten-facts-ver-2
　　
∎【註7】
科學月刊 Science Monthly - 「讓免疫系統再次偉大！mRNA疫苗會是COVID-19的救世主嗎？」：https://www.scimonth.com.tw/tw/article/show.aspx?num=4823&page=1
　　
∎【註8】
GeneOnline 基因線上 「4 大 COVID-19 疫苗大解密！」 ：https://geneonline.news/index.php/2021/01/04/4-covid-vaccine/
　　
∎【註9】
(CDC)了解mRNA COVID-19疫苗
https://chinese.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/different-vaccines/mrna.html
　　
➤➤照片
∎【註4】：
圖1、分子生物學中心法則
　　
∎【註7】：
圖2：mRNA 疫苗設計原理
圖3：mRNA 疫苗設計流程圖
　　
　　
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你們聽說過嗎？在世界上有個遙遠的國家，那個國家裡的人全都姓蘇，蘇國的書非常珍貴，極有價值，因此書被當成貨幣使用，正所謂「書中自有黃金屋」就是在描述這個情景。

這個國家裡地位最高的人就是編輯了，接下來才是作者。說起編輯阿，可是走路有風，下巴永遠微抬30度，在相親市場上炙手可熱，市面上甚至還有人專做偽造編輯名片的生意。當然，作者也是備受敬重，畢竟他們是產書的人。雖然編輯掌握生殺大權，但有些知名作者並不把編輯放在眼裡，所以常常聽到三天前才交稿，三天後就問書做好了沒的離譜事件。

不過也不難想像，畢竟書就是知識，知識就是價值，大咖作者首刷版稅就是自己的作品200本，小咖一點的100～180本。而編輯呢，年薪大約有3500本，換算台幣就是百萬年薪等級，每個月的薪水仔細分析約莫是70％庫存，30％新書，新書的價值比庫存書高一些，詳細的計算方式相當複雜，每天隨時都得緊盯排行榜波動看盤，所以出版社的行銷、倉管和會計數學都得相當好才行。譯者薪水相對沒那麼好了，因為現在很多人都覺得用google翻譯就好，書賣得出去最重要，翻得好不好讀者不那麼在意，所以譯者們也都十分擔心，不知何時會被google取代。

成為書籍部落客或是youtuber是這個國家小孩們的夢想職業首選，我可以偷偷向你們透露一下，知名的部落客發一篇業配大約可以得到一本書，還在起步沒什麼名氣的或一般讀者，只能看PDF，連一本書都得不到，畢竟書等同於鈔票，很多人都非常希望可以寫書評推薦換書，那可是一種社會地位象徵，代表你既專業又有知名度，才換得到書呀。半路出家的部落客們毛遂自薦爭取掛名機會，累積五十個掛名就可以向出版社討價還價要書了，集滿一百個掛名，就有機會變成譯者，甚至一躍成為作者！推薦書可說是全民運動，上起總統，下至凡夫走卒，市長推薦14本好書給市民也列為一項重大政績呢！！

剛剛說到新舊書價值不同，不可一概而論，因為計算方式過於複雜，身為頭腦差數學不好的文組，實在難以理解，所以這裡暫且略過不談。不僅書的內容、書況、新舊、稀有度、作者知名度、紙張裝幀等製作成本皆會影響書籍價值，書種更是價值的決定性關鍵，其中價值最高的就是繪本了。

你說繪本不過是小孩讀物為什麼最有價值？這說法實在是太沒知識又沒常識了。你看看，繪本有兩個作者，一個寫，一個畫，結合兩個人的專業能不貴嗎？自寫自畫的更厲害了，必須同時具備兩者專業，能做出文圖俱佳的只有佼佼者才辦得到！再來，繪本排版也需要下極大功夫，光是繪本編輯就可以開個八學分的課，其中字型或許可以佔兩～四學分。自以為繪本是給小孩看而用娃娃體童童體是大忌，一旦用了就如同在義大利人的披薩裡加鳳梨，澈底破壞書價形同廢紙，不可不慎。還有，要不要加注音，這也需要修一下教育學分，不是家長說要加就要加，還得隨時注意不做正事教育部是否更改字音字形，遣詞用字更要留心。除此之外，繪本對印刷特別講究，可不像文字書就是白紙黑字，用什麼紙質才能呈現出最佳質感就是一門大學問。顏色是繪本的生命，確保沒有色差就得靠編輯和印刷廠師傅的九把刷子，所以不要再吵什麼電子化，誰知道你家螢幕顯色是不是有問題，更別說很多窮到沒有書只有一堆三C產品的家庭，有些家長自己一天滑螢幕8小時，為了小孩好不讓小孩看；不然就是一起不共讀，只讓小孩看YouTube，十分兩極。

但也並非所有繪本都很高貴，所有書中最不值錢的就是課本參考書和政府出版的繪本了。為什麼？因為政府出版的繪本無聊到和課本參考書一樣！不僅故事無聊圖醜還愛說教，價值之低呀，拿20本都買不到一杯紅茶拿鐵。所以現在學校老師最流行拿繪本來上課了，還要多上一節閱讀課，加強那些國語課該學卻沒學好的「素養」。其實大可不必這麼大費周章，如果閱讀課只是要培養「讀解力」而非文學涵養，建議念便宜的使用說明「書」即可，一樣是「書」，價值低廉親民好入手。而且如前所述，繪本大部分的價值來自於圖畫，但是學校老師只教文字，用文字內容選書，沒聽說過因為這本書很美所以要拿來上課，也沒人教學生欣賞圖，實屬浪費。

這個國家的國家圖書館富甲天下，四處皆有荷槍實彈警衛駐守，入館都得過安全門兼刷卡實名制，戒備十分森嚴。這裡的藏書包羅萬象，唯獨不見繪本。正因繪本價值不菲，所以被深鎖於秘密書庫，不見天日，具知情人士聲稱好大一批繪本都發綠了！！總之，在國圖裡是找不到繪本的，連建檔都沒有，到現在國圖裡繪本市值多少仍是國家機密。一般圖書館管制沒那麼嚴格，大約和銀行一般，每天上門貸書的人門庭若市，畢竟書那麼貴，不是誰都買得起。但有趣的是，明明圖書館裡那麼多稀世珍寶，卻有許多人來圖書館吹冷氣，裝水丟垃圾，打情罵俏，桌上放的都是那些最沒價值的參考書或課本，偏偏這群人最難伺候，有事沒事找圖書館員麻煩，就像那些上銀行不辦金融業務，卻吵鬧著領不到香蕉而客訴館員一樣荒謬。圖書館也分公私立，公圖奧客不少，動不動就愛客訴。之前海軍造軍鑑，一間很有問題的公司得標，按理說是公圖是沒辦法貸書給他的，誰知道客訴一番後公圖只好答應，最後果真捲了大疊書潛逃，不知道帳上添了多少筆下落不明書刊。私圖呀，借書還得手續費呢！聽說最近防疫期間有企業貸書，明明借閱證上掛的帳是2300本，但只拿到2140本，一問才知道手續費居然高達160本，令人咋舌。

如果說圖書館像銀行，書店就是銀樓了吧，因為書店裡展示的都是最新的書籍，價值連城。每個年輕人最想開的不是咖啡店，而是書店，不然就是可以喝咖啡的書店。說起那間24小時的書店，是多少人的青春回憶。那裡永遠燈火輝煌，摩臀擦背，因為大家都坐在地上背靠著書櫃，那感受特別美妙，彷彿倚著一棵掛滿珍珠翡翠的瑪瑙珊瑚樹。可惜的是，看的人多，買的人少，大多數的人都只在書店裡翻完，闔上書本，望書興嘆唏噓一番後把書小心翼翼的放回原位。頂多買杯咖啡吧，因為他們也只買得起咖啡。所以沒有三千萬兩三，怎敢開書店。在此奉勸書底子不厚，非藏書家二代的別輕易嘗試，否則就算你在網路上大聲呼籲，情感勒索，大家也只會去買switch，不會去書店買書，因為書就是奢侈品，一般人消費不起。

來談談這個國家人民的困擾。如前所述，書是鑲金包銀金言玉語，坐擁書山的人如同坐擁金山銀山，收納書籍的保險櫃，俗稱書架，當然是以堅固為第一考量。那些貧乏的人都家徒四壁，活動空間很大，家財萬書的人則是舉步維艱，炫富者都流行拍自己睡在書上，還有走路轉角踢到書受傷的照片打卡。放書的空間不夠了，只得換個更大的房子，但煩惱的是，當你砸了畢生積蓄大把的書買了新房子，結果新家空空如也沒書可放，住不到三日就面目可憎。在這個國家裡，所有房子都有電梯，就算是自住的透天，也得加裝電梯，否則無法通過安檢；各種消防設備及住宅火災保險更是缺一不可，絕對不會有什麼裝個樣子應付檢查的事，基本上消防隊不出勤，大多是出門抓抓本來就住在那裡被人打擾心裡很委屈的蛇或是不純砍頭蜜蜂。除了防祝融避地震配備，家家戶戶定期還得曬書驅蟲，24小時不間斷開三台除濕機，即便是濕熱的南方也不會有登革熱。聽說所有物流人員及搬家師傅都得強制加入醫療險及國家國術館會員，因為工作相當辛苦，薪水相對的優渥，只是工作結束後還得扛薪水回家。文創商品也不是千篇一律的飲料提袋，而是能輕巧便於攜帶的書包，俗稱錢包，耐用度是第一考量，因為錢包往往太重，常常破掉失血。

還有，這國家的人書看太多，眼睛都不太好，從廣告文下方一堆「在哪裡」，「怎麼買」就可得知。雖然這國家光怪陸離的事罄竹難書，為了避免諸位視力變差，就暫時在此停筆了。