➥【重點摘要】：
為什麼兒童與成人感染新冠病毒的疾病嚴重度迥異，作者針對兩種可能性做探討: 腎素-血管張力素系統(Renin angiotensin (RAS) system)的受體(receptors)差異及對病原體的發炎反應(inflammatory responses)改變。


新冠病毒(COVID-19)與嚴重急性呼吸道症候群的冠狀病毒(SARS-CoV)都是藉由血管張力素轉化酶2受體(angiotension-convereting enzyme (ACE)2 receptor)入侵宿主細胞並主要通過呼吸道傳播。


這些受體存在體內多種不同型態的細胞包含免疫細胞如單核球、嗜中性球和淋巴球等。RAS系統與發炎有關，藉由血管張力素II 和血管張力素轉化酶2改變RAS 活性，可使促炎症反應轉為消炎反應。


相關實證列舉如下: 在敗血症休克的動物模組可觀察血管張力素II第一型受體的抑制劑有部分緩解效果；在小鼠模組研究，血管張力素轉化酶2的濃度過高或過低都可能產生不正常的免疫反應和肺部發炎。


成人與兒童的發炎反應不同且隨著生命週期而變異。研究顯示年齡與急性呼吸窘迫症候群(acute respiratory distress syndrome，ARDS)的嚴重度有關，嗜中性球功能所涉及的促炎因子之增加也與年齡相關。


而在利用phytohemaggluttinin (PHA)刺激探討細胞激素生成(cytokine production)的個體發生學(Ontogeny)時，觀察到新生兒時期升高的IL-10在生命早期即轉變為IL-10 / Th1 / Th2 / Th17細胞激素的平衡。這有助於防止病原體的侵襲但改善細胞激素風暴(cytokine storm)。


嚴重新冠病毒感染的特徵在於大量的促炎反應或是細胞激素風暴導致ARDS和多器官功能障礙 (Multiorgan dysfunction)。因此建議對於重症病患進行是否過度發炎(hyperinflammation)的篩檢，藉由趨勢變化例如鐵蛋白(ferritin)增加、血小板減少或紅血球沉降率(erythrocyte sedimentation rate)下降，來辨識那些患者可能可使用抗炎治療以改善死亡率。


治療的選擇包括類固醇 (steroids)、靜脈注射免疫球蛋白(Intravenous immunoglobulin)、選擇性細胞激素的阻斷劑 (selective cytokine blockade) 如anakinra或tocilizumab、瑞德西韋(Remdesivir)、羥氯奎寧(hydroxychloroquine) 和JAK 抑制劑 (Janus kinase inhibition)。


Remdesivir (GS-5734)的結構為核苷酸類似物(nucleotide analog)，作用在阻斷RNA依賴性聚合酶(RNA dependent RNA polymerase)，是一種前驅藥物(prodrug，需於生物體內轉化才具有藥理作用)，目前使用於治療伊波拉病毒(Ebola virus)感染的臨床試驗，具有廣泛抗RNA病毒的活性包括SARS-CoV和中東呼吸症候群冠狀病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus [MERS-CoV]。


氯奎寧(Chloroquine)可阻止病毒進入胞內體(Endosome)。在一個開放性(Open-label)、非隨機(non-randomized clinical trial)的臨床試驗，合併使用羥氯奎寧加抗黴漿菌藥物日舒(Azithromycin)帶來治療新冠病毒感染的曙光。系統性回顧亦顯示氯奎寧能抑制SARS-CoV-2在體外的複製。


中國正在進行一項臨床試驗，對於感染新冠病毒且IL-6升高的重症患者投予tocilizumab，目前的成果是正向的(ChiCTR2000029765)。Tocilizumab是一種抗IL-6受體之單株抗體，被核准用於巨細胞動脈炎(giant cell arteritis)和類風濕關節炎(rheumatoid arthritis)，但對幼年型免疫性關節炎似乎無法單用阻斷IL-6去控制發炎反應。


類固醇可抑制發炎，但由於缺乏有效的證據及存在免疫抑制和次發性細菌或真菌感染的傷害風險，世界衛生組織目前的臨時指南並不建議使用。


敗血症可分為兩個階段，第一階段是強烈的初始促炎期和細胞激素風暴，接者是潛在的長期免疫抑制期，這個免疫抑制和調節異常是敗血症相關致死的主因。若在此階段進行抗炎治療可能是有害的。


個人化的免疫反應資訊將有助於啟動抗IL-6等治療，且全程監測促炎和抗炎反應是必要的。此外，敗血症的定義和反應在兒童及新生兒是不同的。兒童感染新冠病毒的預後較佳可能有多種原因，進一步了解在不同年齡層的免疫反應差異，對於標靶免疫治療 (targeted immunotherapies)是很有價值。


*關於羥氯奎寧、抗黴漿菌藥物日舒及瑞德西韋對新冠病毒感染的治療成效已陸續有新的成果發表，包含可能的副作用等。請參考更新的實證。(「財團法人國家衛生研究院」陳美惠醫師 摘要整理)


📋 CIVID-19 in Children and Altered Inflammatory Responses(2020/04/03)+中文摘要轉譯

➥Author：Eleanor J. Molloy and Cynthia F. Bearer
➥Link： Pediatric Research (Nature)
https://www.nature.com/articles/s41390-020-0881-y


#2019COVID19Academic
衛生福利部
疾病管制署 - 1922防疫達人
疾病管制署
國家衛生研究院-論壇

COVID-19 抗病毒藥物治療
(up to 04202020)

Remdesivir
作用機轉是抑制新冠病毒 RNA 依賴性 RNA 聚合酶 (RNA-dependent RNA polymerase; RdRp，讓新冠病毒 RNA 的轉錄與轉譯 被徹底終止) 最有希望，被認為可能是最有希望和有效的抗 COVID-19 病毒治療劑。

自 2020 年 3 月 起，remdesivir 已經開始進行第 3 期的人體試驗 。分別針對重度和中等程度的成人 COVID-19 病例進行實驗：
開立劑量：第 1 天 200 mg，然後從第 2 天起，每天 100 mg)，來評估對於 COVID-19 感染的治療效果。

然而，在臨床上 COVID-19 病人的治療中，目前初步報告顯示，有些已接受 remdesivir 治療的病人，出現了藥物相關的不良反應 (噁心，嘔吐，直腸出血和肝毒性等)，和臨床療效可能的不確定性的問題。

Favipiravir
是一種RdRp 抑制劑 favipiravir 對於 oseltamivir 有抗藥性的 A，B 型流感病毒，有很好的實驗室內抑制病毒結果。

目前推薦的 favipiravir 抗流感病毒劑量：
第 1 天每天口服 1600 mg BID，然後在第 2-5 天每天口服 600 mg BID。

Chloroquine (奎寧)
已被證實會有效地提高病毒基因/宿主細胞融合的 endosome 內的 pH 值，並 可干擾 SARS-CoV 細胞受器的糖基化 (glycosylation)。

但是，從安全性的考量 (對血液，肝和腎器官 系統的不良影響，和 QTc 延長所併發的心室性心律不整)，目前不建議過度廣泛使用奎寧來治療 COVID- 19病人。

相較之下，hydroxychloroquine(羥基奎寧) 在體外實驗的結果，顯示比奎寧有更顯著的冠狀病毒抑制效果 ，並且對藥物的交互作用也更少一些。

台灣疾管署於 2020 年 3 月 26 日已經將羥基奎寧，列為重要的治療 COVID-19 感染的藥物。台灣疾管署對於羥基奎寧的治療建議劑量為：
第一天 400 mg BID，
緊接著第二天至第五天，200 mg 每天BID。

但需要注意的是，病人如果有視網膜病變，葡萄糖-6-磷酸酶缺乏症 (G-6-PD)，心電圖上有 QTc 延 長，是孕婦身份或正在哺育母乳，都是接受羥基奎寧治療的禁忌。

此外，在最近的臨床實驗中，使用 azithromycin (第 1 天給予 500 mg，然後在第二天至第五天，每天給予 250 mg) 被證明可顯著地增強羥 基奎寧 (實驗中病人，接受 200 mg，每天 3 次，共 10 天的劑量) 在治療中國 20 例嚴重 COVID-19 病 人的療效。儘管如此，azithromycin 也有造成 QTc 延長的副作用，故而在合併羥基奎寧治療 COVID- 19 的病人時，更需要密切監測心室性心律不整發生的可能性。

Teicoplanin 可以有效地阻止實驗型假型包膜的伊波拉病毒進入 細胞質，並且使用低劑量的狀況下，即可達成抑制病毒顆粒的複製效果 (IC50，330 Nm)。

Teicoplanin 的主要抑制病毒複製的作用微機轉，乃是藉著抑制宿主細胞內的 cathepsin 酶，讓病毒基因無法順利地 被釋放出來。此一抗細菌抗生素，其實在臨床上很常被開立，安全性高，只是尚無相關的病毒治療臨床效果。

使用非類固醇性抗發炎藥品 (NSAID)，如 ibuprofen，可能會誘導人體內 ACE2 受器數目的增加。13 所以，對於發燒的 COVID-19 重症成人病人，退燒藥物的選擇上，使用對乙酰氨基 酚 (acetaminophen) 應該是比 NSAID 更安全的選擇。

Lopinavir/Ritonavir(LPV/RTV)
是蛋白酶抑制劑的複方藥物，單獨用來治療 COVID-19 病人上，被證實無法提供比支持性治療更多的療效。

參考資料：
台灣版 ～2020-04-16
新型冠狀病毒感染 (COVID-19)重症照護暫行共識
COVID-19 Taiwan Critical Care Consensus
http://www.tsccm.org.tw/File/index/COVID_19_1090417new.pdf

COVID-19 抗病毒藥物治療
(up to 04202020)

Remdesivir
作用機轉是抑制新冠病毒 RNA 依賴性 RNA 聚合酶 (RNA-dependent RNA polymerase; RdRp，讓新冠病毒 RNA 的轉錄與轉譯 被徹底終止) 最有希望，被認為可能是最有希望和有效的抗 COVID-19 病毒治療劑。

自 2020 年 3 月 起，remdesivir 已經開始進行第 3 期的人體試驗 。分別針對重度和中等程度的成人 COVID-19 病例進行實驗：
開立劑量：第 1 天 200 mg，然後從第 2 天起，每天 100 mg)，來評估對於 COVID-19 感染的治療效果。

然而，在臨床上 COVID-19 病人的治療中，目前初步報告顯示，有些已接受 remdesivir 治療的病人，出現了藥物相關的不良反應 (噁心，嘔吐，直腸出血和肝毒性等)，和臨床療效可能的不確定性的問題。

Favipiravir
是一種RdRp 抑制劑 favipiravir 對於 oseltamivir 有抗藥性的 A，B 型流感病毒，有很好的實驗室內抑制病毒結果。

目前推薦的 favipiravir 抗流感病毒劑量：
第 1 天每天口服 1600 mg BID，然後在第 2-5 天每天口服 600 mg BID。

Chloroquine (奎寧)
已被證實會有效地提高病毒基因/宿主細胞融合的 endosome 內的 pH 值，並 可干擾 SARS-CoV 細胞受器的糖基化 (glycosylation)。

但是，從安全性的考量 (對血液，肝和腎器官 系統的不良影響，和 QTc 延長所併發的心室性心律不整)，目前不建議過度廣泛使用奎寧來治療 COVID- 19病人。

相較之下，hydroxychloroquine(羥基奎寧) 在體外實驗的結果，顯示比奎寧有更顯著的冠狀病毒抑制效果 ，並且對藥物的交互作用也更少一些。

台灣疾管署於 2020 年 3 月 26 日已經將羥基奎寧，列為重要的治療 COVID-19 感染的藥物。台灣疾管署對於羥基奎寧的治療建議劑量為：
第一天 400 mg BID，
緊接著第二天至第五天，200 mg 每天BID。

但需要注意的是，病人如果有視網膜病變，葡萄糖-6-磷酸酶缺乏症 (G-6-PD)，心電圖上有 QTc 延 長，是孕婦身份或正在哺育母乳，都是接受羥基奎寧治療的禁忌。

此外，在最近的臨床實驗中，使用 azithromycin (第 1 天給予 500 mg，然後在第二天至第五天，每天給予 250 mg) 被證明可顯著地增強羥 基奎寧 (實驗中病人，接受 200 mg，每天 3 次，共 10 天的劑量) 在治療中國 20 例嚴重 COVID-19 病 人的療效。儘管如此，azithromycin 也有造成 QTc 延長的副作用，故而在合併羥基奎寧治療 COVID- 19 的病人時，更需要密切監測心室性心律不整發生的可能性。

Teicoplanin 可以有效地阻止實驗型假型包膜的伊波拉病毒進入 細胞質，並且使用低劑量的狀況下，即可達成抑制病毒顆粒的複製效果 (IC50，330 Nm)。

Teicoplanin 的主要抑制病毒複製的作用微機轉，乃是藉著抑制宿主細胞內的 cathepsin 酶，讓病毒基因無法順利地 被釋放出來。此一抗細菌抗生素，其實在臨床上很常被開立，安全性高，只是尚無相關的病毒治療臨床效果。

使用非類固醇性抗發炎藥品 (NSAID)，如 ibuprofen，可能會誘導人體內 ACE2 受器數目的增加。13 所以，對於發燒的 COVID-19 重症成人病人，退燒藥物的選擇上，使用對乙酰氨基 酚 (acetaminophen) 應該是比 NSAID 更安全的選擇。

Lopinavir/Ritonavir(LPV/RTV)
是蛋白酶抑制劑的複方藥物，單獨用來治療 COVID-19 病人上，被證實無法提供比支持性治療更多的療效。

參考資料：
台灣版 ～2020-04-16
新型冠狀病毒感染 (COVID-19)重症照護暫行共識
COVID-19 Taiwan Critical Care Consensus
http://www.tsccm.org.tw/File/index/COVID_19_1090417new.pdf