【資訊分享】關於AZ

電終於來了🥲～基於要不要打AZ人蔘考慮hen久，主要是本來三月要打的時候重感冒不能打，(內心小劇場)以為老天爺要人蔘多觀察一下，所以姑且？慢慢分析了

因為台灣目前只有AZ，可能之後還有莫德納，所以比較關心這兩種。也有想過是不是要等莫德納，畢竟莫德納保護率94%，阿AZ只有70%(50-80%)，還有前陣子沸沸揚揚的血栓風波(嚇死寶寶…)，目前有的研究跟資料看下來，小小得出一個結論，如果要打AZ應該是可以打，考量現在疫情的狀況，決定還是先排(純屬個人看法，不代表建議)。

🔵疫苗的保護力是什麼？
🔹疫苗保護力主要看的是「有症狀的」感染，其定義是一個疫苗降低了多少的風險，也就是指接種疫苗的人群與沒有接種疫苗的人群相比，減少了多少罹病、重症或死亡的風險，是疫苗效力(vaccine efficacy)和疫苗效果(vaccine effectiveness)的統稱。並不是指打了保護力50%的疫苗等於有一半的人白打了

以嬌生疫苗為例
對照組(未打)5000人中得病63人
疫苗組(有打)5000人中得病18人
減少的風險(保護力)=(63-18)/63=71.4%

若以瑞輝保護力95%來套到上面的例子，表示疫苗組只有3人會得病，因為減少的風險=(63-3)/63=95%

🔹不同臨床試驗做出來的保護力數字很難直接相比，因為不同地方試驗的條件都不同，除了基本資料外，包括流行的病毒株甚至是人種等等，所以會有差異。阿如果不管那麼多直接比，莫德納94%的確比AZ 70%來的高。

🔹但如果我們看重症保護力，輝瑞、莫德納、AZ、嬌生、諾瓦瓦克斯預防重症的效果皆不錯，莫德納第二劑後14天有100%，AZ第一劑後21天也有100%🔲圖ㄧ

🔵新冠疫苗能夠提供長期保護嗎？保護力有多久？
目前不確定，輝瑞疫苗在2021/4/1公布，追蹤6個月保護力還有91%，疫苗至少到六個月都還有效，其他疫苗要等後續的追蹤資料。

🔵疫苗的副作用?
🔹其實主要是想要看血栓，畢竟這個一開始聽到太嚇人了!

AZ跟嬌生兩種病毒載體疫苗有一個嚴重副作用就是血栓合併血小板低下的問題，發生機率約十萬到百萬分之一。這種血栓跟我們較熟知的靜脈栓塞(DVT)或肺栓塞(PE)不一樣，而是會產生類似肝素(heparin)治療患者的Heparin-induced thrombocytopenia (HIT)的原理，身體產生platelet factor 4 (PF4)抗體跟heparin結合消耗血小板導致的血栓問題。如果血栓產生在腦靜脈竇(腦靜脈竇栓Cerebral venous sinus thrombosis，CVST)，可能會有嚴重頭痛、動眼神經異常、視力模糊等問題，也有腹部血栓譬如splenic vein，可能會肚子痛，一般在兩週至一個月左右發作。好發於年輕女性。

截至4/4，歐洲31國已有3400萬人接種AZ疫苗，CVST病例出現169例，比例高於正常狀況，此外還有53例腹部出現內臟靜脈栓塞(splanchnic vein thrombosis)。德國的31例之中有29例是女性，英國的79例之中有51例是女性。至於韓國的部分(基於人種，我們應該參考韓國的數據)，5/5公布已經施打189萬劑AZ疫苗和193萬劑輝瑞疫苗，目前沒有看到任何一例血栓併血小板低下的報告，恩稍微放心一點點。

🔹至於其他的一般副作用的話莫德納>AZ。🔲圖二


🔵AZ疫苗可不可以混打其他的疫苗?
之前是說不建議，但是有新出來的研究，然後有強者 陳彥中 （Yen-Chung Chen）已經分享過了，直接轉發他的文

先講結論：
　
(1) 純論安全性，打完 AZ 可以打別家，打完別家也可以打 AZ，沒有嚴重副作用，只是混打發燒的機會大一點，但是否真的要這樣打請靜待主管機關評估並以你的醫師的判斷為準。
(2) 副作用就是類流感症狀，在這個研究中多數輕微，八百人中甚至沒人因此住院，如果顧慮這個的長輩請諮詢醫師，不要因此不打
(3) 已經打完第一劑 AZ 的人可以等，兩劑可以間隔到三個月以上都不會有效果的衰減。
　　
把 AZ 留著自己打好打滿的英國人在歐陸的抗議聲中不只打了 AZ，還開始了花式混打來回答「AZ 可以跟別的廠牌混打嗎？」的問題(🔲圖三，修改自 [1])。
　　
如果你懶得看，他們的結論是這樣的：
　
- 在 830 名受試者中，沒有人發生血栓，也沒有人因副作用而住院。
- 混打是安全的：mRNA 疫苗打完比 AZ 更容易發燒頭痛，不論先後，混打都比兩劑 mRNA 疫苗有更多副作用，兩劑 AZ 的副作用是最少的(副作用強度：混打>mRNA>AZ)。
　
我個人的看法：
　
副作用這個用語有點嚇人但基本上就是半個到一個流感，如果你是年輕人的話可能會燒上一整天，但就大致如此，我不時會看到說因為擔心副作用不敢讓長輩打的網友發言。
　
請諮詢你的醫生。醫生說可以打就盡量打。尤其是長輩，美國目前的 COVID 死亡案例中有 80% 是年長者[2]，長者尤其需要疫苗的保護。
　
另一方面，已經打完第一劑的人似乎在擔心第二劑怎麼辦，英國人又一次超前布署給了答案：
　
AZ 疫苗兩劑之間的空檔拉長不會影響效果，拖到間隔十二週以上效果不受影響(看起來高一點但統計上不顯著)(🔲圖四，修改自[3])
　
*編輯：這個研究的目的跟台灣面臨的問題類似，英國當時面臨的是「我們要確保已打一劑的人都能打到第二劑，還是讓盡可能多的人打到第一劑？」，他們後來的決策是延後第二劑，把庫存撥給未施打的高順位 [4]。
　
[1]: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01115-6
[2]: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/need-extra-precautions/older-adults.html
[3]: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00432-3...
[4]: https://www.cnbc.com/2021/02/03/delaying-second-astrazeneca-vaccine-dose-does-work-study-shows.html
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沒辦法貼所有的paper，大家有興趣可以自己找，以下附兩個上面整理有引用的連結，有興趣的可以去看看，寫的蠻清楚的
1.WHO: Coronavirus disease (COVID-19): Vaccines
https://www.who.int/news-room/q-a-detail/coronavirus-disease-(covid-19)-vaccines?topicsurvey=)&gclid=CjwKCAjwqIiFBhAHEiwANg9szq8cuGtK3He14bKqX0qs-TnvrJi8D_NnYc0x2bgWLMQk6E_GCNzjHRoC76sQAvD_BwE

2. 林氏壁醫師：https://linshibi.com/?p=38945

3.圖片出處如圖

癌症患者靜脈血栓栓塞(VTE)之治療指引~~
美國血液學會2021

靜脈血栓栓塞(VTE)的患者中，有20％是癌症患者。20％的癌症患者在死亡之前，會發生VTE，死後解剖有50％VTE。VTE是癌症患者常見之併發症，而且會增加癌症患者患病及死亡率。

靜脈血栓栓塞預防性治療指引
.

指引1 & 2

.住院中的內科癌病人建議使用預防性治療勝於無預防性治療

.使用之藥物：LMWH勝於UFH作為預防性治療。如果creatinine clearance < 30mL/min, 建議使用UFH
.
指引3 & 4
.
.住院中的內科癌病人，沒有VTE時，使用藥物勝於器械工具作為預防性治療。

.住院中的內科癌病人，沒有VTE，但有出血高風險時，使用藥物器械工具勝於藥物作為預防性治療。
.
註：用來治療血栓栓塞的器械工具(Mechanical Devices)，包括：
Arthroflow device passive extends and plantaflexes，
Pulsatile foot pumps,
Intermittent pneumatic compression devices (IPCs)
.
指引 5
.
.住院中的內科癌病人，出院時停止血栓栓塞預防性治療優於繼續使用。
.
指引6, 7, 8
.
.癌病人接受外科治療時，如果是出血低風險，建議使用藥物勝於器械工具作為預防性治療。

.如果是出血高風險，使用藥物器械工具勝於藥物作為預防性治療。

.如果是血栓高風險，除了出血高風險外，建議使用藥物與器械工具合併作為預防性治療，優於單獨使用器械工具。
.
指引9 and 10

.癌病人接受外科治療時，建議使用LMWH 或 fondaparinux 優於使用UFH作為預防性治療。因目前無相關研究，所以學會並不建議使用DOAC或 VKA。

指引 11

癌病人接受外科手術治療時，建議使用術後預防血栓治療，勝於術前使用。(此處之術前使用是指術前一晚，或術前12小時，給予一劑量之LMWH 或UFH)

指引 12
.癌病人已接受腹部／骨盆腔大手術之後，建議出院後持續使用藥物作為預防血栓治療，勝於出院時就停藥。

指引 13
.正接受全身治療，可以行動的癌化療病人，如果VTE風險低或中度風險，不要使用預防血栓治療，優於使用靜脈藥物。如果是VTE高風險，則給予靜脈藥物預防血栓治療，優於不使用。

指引 14 and 15
.正接受全身治療，可以行動的癌化療病人，建議不要給予預防血栓治療，優於使用VKA。

.VTE低風險的病人，建議不要給予預防血栓治療，優於使用DOAC (apixaban 或 rivaroxaban)。

.中度風險的病人，建議使用DOAC (apixaban 或 rivaroxaban)或不必使用。

.高風險的病人，建議使用DOAC (apixaban 或 rivaroxaban)優於不使用。

*風險程度之區分需使用評估工具，如Khorana score，臨床判斷及經驗。

*高風險的癌化療病人，使用人apixaban 或 rivaroxaban，是目前唯一被評估過的DOAC。

註：
.Khorana score：用來評估癌病人發生VTE之風險。

.計分法：線上計算：
Khorana score
https://reurl.cc/R6grr9

2分：中等度風險
≥3分：高度風險

指引 16 and 17
.
.多發性骨髓瘤(Multiple Myeloma)的病人，正接受lenalidomide-, thalidomide-, or pomalidomide-based治療時，建議使用低劑量ASA，固定低劑量的VKA( 1.25mg/day)或LMWH.

指引 18 and 19
.
.癌病人留置CVC時，建議不要使用靜脈或口服抗凝劑作為預防血栓治療。

.本建議也是包括固定劑量之VKA。對於特定血栓高風險，多發性骨髓瘤的病人，正接受lenalidomide-, thalidomide-, or pomalidomide-based治療多發性骨髓瘤的病人，亦可以考慮預防血栓治療。

靜脈血栓栓塞治療指引

指引20, 21, and 22
.
.癌病人發生VTE時，初使治療建議使用DOAC (apixaban 或 rivaroxaban)，或LMWH. 如果沒有DOAC時，使用LMWH優於UFH及fondaparinux。

.初使治療期間從確實診斷開始算起5－10天，只有兩種DOAC (apixaban 或 rivaroxaban)證實有效。對於腸胃癌症要特別小心，注意是否有出血情形。

.腎功能不全 (creatinine clearance<30mL/min)時，使用UFH優於LMWH。

.曾經患有HIT者，最好使用fondaparinux。(2018 美國血液學會指引)

指引 23, 24 and 25
.
.活性癌症病人之VTE之短期治療(前3－6個月)，使用DOAC (apixaban, edoxaban, 或rivaroxaban)優於LMWH；DOAC亦優於VKA。如果沒有DOAC，使用LMWH優於VKA。

.對於腸胃癌症要特別小心，注意是否有出血情形。

.腎功能不全(creatinine clearance<30mL/min)時，使用VKA優於LMWH及DOAC。

.短期治療活性癌症病人之VTE的DOAC，包括apixaban, edoxaban, 或rivaroxaban。

指引 26, 27 and 28

.癌症病人偶然發現的肺栓塞或SSPE，建議給予短期治療，優於觀察。

.癌症病人發生內臟靜脈血栓，建議給予短期抗凝治療或者觀察。

.臨床醫師對於偶然發現的肺栓塞或SSPE，給予抗凝治療前，應仔細運用臨床判斷，包括診斷確實性，血栓存在多久，血栓擴散範圍，相關症狀，及出血風險。短期治療使用之藥物如指引23-25所述。長期治療使用之藥物如指引32-34所述。

指引 29
.
.癌症病人發生因CVC相關之VTE而需要抗凝治療時，保留原有的CVC，優於更換新的CVC。

.如果發生VTE，而要保留原有的CVC，則需給予抗凝治療。治療方式的選擇需要考慮個別臨床狀況，將風險降至最低。需要衡量出血風險，藥物之間的交叉反應，病人意願，可提供之治療方式及費用考量。

.如果病人已遭受感染，管子位置錯誤，CVC功能失常，或者不再需要CVC時，應該予以拔除。

.病人如果無法給予抗凝治療，如嚴重血小板過低，出血，CVC時，也應該予以拔除。

指引 30
.
.癌症病人如果有復發的VTE時，即使正使用LMWH，建議增加LMWH劑量，達到超治療標準，或者持續給予治療劑量。

.高風險出血病人，增加LMWH劑量，達到超治療標準時，應小心注意出血風險。

指引 31
.
.癌症病人如果有復發的VTE時，即使正使用抗凝劑治療，建議不要使用IVC過濾器。

.如果需要使用IVC過濾器時，最好選擇可取回(retrievable)的過濾器。一旦抗凝劑可以使用時，應立即拔除。

指引 32-34
.
.活性癌症病之VTE，給予長期治療以預防再犯時，建議需治療寧> 6個月，而不要用短期治療方式(3-6個月)

.活性癌症病之VTE，給予長期抗凝治療以預防再犯時，建議無限期使用，勝於在特定療程完成而停藥。

.活性癌症病之VTE，給予長期抗凝治療以預防再犯時，建議使用DOAC或LMWH。

.活性癌症病之VTE，預防再犯時，應給予長期抗凝治療。

.如果無禁忌症時，如，大出血，長期治療利大於弊。

.如果病人已無VTE再犯之風險時，或病人已進入生命末期數週，應停止長期抗凝治療。

.長期抗凝治療應考量癌症種類，分期，是否轉移，預後，定期再評估VTE復發之風險與出血，藥物之間的交叉反應，其它共病，醫療費用及病人意願。

名詞簡寫參考：

VTE: Venous Thromboembolism (靜脈血栓栓塞)
DVT: Deep Vein Thrombosis (深層靜脈血栓)
DOAC：Direct-Acting Oral Anticoagulants =NOAC (Novel oral anticoagulants)新型口服抗凝劑
LMWH (Low Molecular Weight Heparin)低分子量肝素
UFH: Unfractionated Heparin (i.e, Heparin) 肝素
VKA: Vitamin K antagonists (eg. Warfarin)
CVC: Central venous catheter. (中央靜脈導管)
IVC: Inferior Vena Cava (下腔靜脈)
HIT: Heparin-induced thrombocytopenia (肝素引發血小板過少症)
SSPE：Subsegmental pulmonary emboli 肺葉次節栓塞

Active Cancer: 活性癌症，依照美國血液學會之定義為：

1、 非鱗狀或基質細胞之侵襲性癌症，於登錄前六個月確診
2、 六個月之內曾治療過的癌症
3、 復發或轉移之癌症
4、 研究期間仍是活性癌症

Ref:
1.American Society of Hematology 2021 guidelines for management of venous thromboembolism: prevention and treatment in patients with cancer. Blood Adv. 2021 Feb 23;5(4):927-974

2.Khorana AA, Kuderer NM, Culakova E, Lyman GH, Francis CW.Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis. Blood 2008 May 15, 111 (10): 4902-7

#Cancer #Thromboembolism #DVT #VTE #NOAC #DOAC

低分子量肝素Low-Molecular-Weight Heparins(LMWH) :
Enoxaparin (Clexane)

藥理作用：

LMWHs 為低分子量肝素的片段結構，分子量小，已分離出其標準肝素的抗血栓及抗凝血作用。Enoxaparin為低分子量肝素，主要抑制 factor Xa，次要抑制 factor 9, 11, 12。Enoxaparin以anti-Xa來標定的活性比anti-IIa或抗血栓活性（antithrombin activity）強。

使用劑量：

1、1 mg/kg SC/IV Q12H。皮下(SC)或IV靜推。勿打IM。
2、最高投與劑量：75mg SC, q12h.
3、不須監測apTT，但要注意血小板低下。
4、以低分子量肝素治療之療程不應超過10天，包括給與維生素K拮抗劑達到穩定時所需的時間，除非病患無法改用口服抗凝血劑，否則應儘早改用口服凝抗血劑。

注意事項：

腎功能不全，應調整劑量，eGFR<30 ml，劑量減半，否則容易出血。或改用Heparin
肥胖(BMI>40), 或體重過輕(Male< 57kg, Female< 45kg)

臨床治療：
1.深部靜脈栓塞(DVT)：
預防：40mg SC QD
治療：1mg/kg SC Q12H或1.5mg/kg QD
*DVT treatment Guideline: European Heart Journal (2020) 41, 543-603)

2.急性冠心症(ACS)
給予PCI治療時，配合使用。劑量0.5 mg/kg i.v. bolus.
*2020 ACS ESC Guideline European Heart Journal (2020) 00, 1-79

LMWH禁忌

1、對enoxaparin過敏；
2、具有因傳統肝素（unfractionated heparin）或低分子量肝素引發嚴重的第Ⅱ型肝素引發血小減少症(HIT)之病史者；
3、出血症狀或止血障礙傾向（當此狀況與使用肝素無關時，可能之例外的情形是散佈性血管內凝血）；
4、器官病變，容易出血；
5、顱內出血；
6、以低分子量肝素作治療之期間，不可進行硬模外或脊椎管內麻醉。

#健保給付規定
Enoxaparin 注射劑（如Clexane）：(108/2/1)

依下列情形使用：
1. 治療深部靜脈栓塞(DVT)：每次療程使用小於10天。
2. 治療急性冠心症(ACS)：每次療程使用60mg 1天2次，2~8天。
3. 預防手術後靜脈栓塞：腹部手術，每次療程使用40mg 1天1次，7~10天；膝蓋或髖關節手
術，每次療程使用30mg 1天1次，7~10天。

注意事項

1、Enoxaparin與傳統Heparin或其他低分子量Heparins，不能直接以unit對unit的方式交替使用。
過量處理
2、皮下注射大量低分子量肝素後之意外過量會發生出血併發症。
3、發生出血時，某些案例可能適用protamine sulfate作治療，要牢記下述：

1.未分斷肝素較無效。
2.由於不良反應（特別是過敏性休克)，開立該處方前要評估protamine sulfate之利益／危險比。緩慢靜脈注射protamine（sulfate或hydrochloride）可達到中和的效果。

Protamine的劑量依下列情況而定：
1.肝素注射量（100 anti-heparin單位的 protamine中和100 anti-Xa IU的低分子量肝素的活性）
2.施打肝素後隨著時間的消逝，要適當地減少解毒劑的劑量。然而，enoxaparin之anti-Xa activity無法完全被中和掉，而且，由於低分子量肝素之吸收動力學，這種中和可能只是暫時性的。這種情形下，可能需要將protamine的總劑量於24小時內分成數次注射（2至4次）。

Heparin類似藥物：

Hirudin：由水蛭抽提出之胜肽，已有合成製劑靜脈注射，直接抑制凝血酶活性，抗凝血作用較 Heparin 更直接，專一性且藥效強。

Dextran sulfate：作用與Heparin 相似，但作用時間長，治療腦血管栓塞症。

#Heparin
#Protamine
#Warfarin
#LMWH
#INR
#Clexane