#急性冠心症發生後的口服抗血小板藥物治療

#DAPT: Dual antiplatelet therapy雙重抗血小板藥物治療
= Aspirin + P2Y12抑製劑

#P2Y12抑製劑: clopidogrel, ticagrelor, prasugrel
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美國每年約有100萬個ACS，其中 14％無法倖存。2016年ACC/AHA針對DAPT持續治療的時間更新為：立即服用162-325mg之Aspirin，然後每天維持81毫克，無限期持續服用。除Aspirin外，還推薦同時並用P2Y12抑製劑至少12個月。
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回顧2016年ACC / AHA以及2017年和2020年ESC的ACS抗血小板治療指引，有以下分析與結論。
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#ACS發生後口服抗血小板治療的常見問題
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#NSAID是否應與Aspirin同時使用？
同時使用NSAIDs可能會降低Aspirin的抗血小板效力，原因是它們具有COX-1抑製作用。因此，應避免使用NSAID（尤其是ibuprofen）。
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#有ACS病史的患者在手術前服用抗血小板藥物是否安全？
建議評估手術的出血風險與持有抗血小板藥物的缺血風險。除非術後出血風險高（例如神經外科手術），否則應繼續Aspirin，包括手術當天在內，不要間斷。至於P2Y12抑製劑，如果最近的ACS發作或支架放置時間超過6到12個月，則大多數會在手術前服用5天。如果ACS發作這段時間少於6個月，建議與介入心臟病專家進行專家諮詢。
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#哪些患者出血風險高，接受DAPT治療時間應少於12個月？
高風險族群：高齡（> 65歲），低體重，糖尿病，出血病史或服用口服抗凝劑。使用DAPT評分和心臟專科醫師諮詢，可進一步為臨床決策提供依據。
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#什麼時候可以將DAPT持續時間延長超過12個月？
對於出血風險低和缺血風險高的患者，例如先前有多次ACS發作，糖尿病和心衰竭的患者，可以考慮延長DAPT時間（即> 12個月）。
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#P2Y12抑製劑: 包括三種：clopidogrel, ticagrelor, prasugrel
在ACS後通常與Aspirin合用稱為DAPT。
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#Prasugrel vs Ticagrelor
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#對於沒有高出血風險的ACS患者，2016年ACC / AHA指引，Ticagrelor或Prasugrel優於Clopidogrel (IIA類推薦, 即表明這種治療是合理的）。
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#2016 AHA / ACC指引和FDA指示，除非計劃進行的PCI，否則不建議將Prasugrel作為DAPT的選擇。
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#抗血小板治療的藥物持續使用時間
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2016 ACC/AHA 指引，分析11項隨機臨床試驗的33 051例冠狀動脈疾病患者中收集的數據，這些患者主要接受了新一代塗藥支架。

#與3到6個月的DAPT相比，DAPT的12個月的全因死亡率，大出血或支架血栓形成沒有相關性。

#與6到12個月的DAPT相比，DAPT的18到48個月的全因死亡率沒有差異，但MI發病率和支架內血栓形成較低，但大出血發生率增加了。

#在3項高危MI患者試驗中，使用DAPT超過1年可降低心血管死亡，MI和中風的風險，但嚴重出血增加。

#2016年ACC / AHA指引提出Class 1建議，所有接受PCI的 ACS患者應接受DAPT治療，包括Aspirin和Clopidogrel，Prasugrel或Ticagrelor的治療至少12個月。

#IIb類建議，在DAPT期間或在口服抗凝劑期間曾出血的患者被認為有較高的出血風險，則使用6個月後可以提早停藥。如果出血風險低，則可延長治療期間，超過12個月。

#高的出血風險指的是，曾使用過DAPT而有出血史，目前正服用口服抗凝劑，高齡（> 65歲），低體重，糖尿病或慢性腎臟疾病，這些都會增加出血風險。

#但是，高齡和糖尿病等因素會增加出血和缺血風險，使得確定最佳DAPT持續時間更加困難。儘管評估出血風險通常是臨床判斷，但是有些工具（例如DAPT score評分）可以幫助判斷是否繼續進行12個月以上DAPT的策略。

#DAPT分數包括年齡，糖尿病，當前吸煙，先前的PCI或MI，心衰竭，目前出現的MI，靜脈移植PCI和小於3 mm的支架直徑等因素。此風險評分是介於-2和9之間的數值，其中高評分（≥2）可延長之DAPT治療持續時間，而低評分則在12個月時停用DAPT。

#2017年對6項隨機試驗的多篇綜合分析，比較放置塗藥支架後的短期DAPT（<6個月）與長期DAPT（1年），結果顯示，短期DAPT與缺血事件的發生率高於長期DAPT。

2019年的一項多篇綜合分析21 457例患者，其中7325例患有ACS，評估了在放置塗藥支架後一年以上增加DAPT的好處。研究發現DAPT使用 ≤1年，MI發生率較高和較低的出血率。DAPT延長使用的臨床效益（定義為MI和嚴重出血）（較短的DAPT為4.3％，較長的DAPT為2.7％; HR, 1.59; 95％CI,1.24-2.02），但不包括那些穩定冠狀動脈疾病的人。
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綜上而言，隨機臨床試驗指出，
#ACS患者使用DAPT效果可維持12個月。
#根據臨床判斷或通過風險評估工具（如DAPT風險評分）確定的出血風險較低的患者可以接受更長時間的治療。
#在穩定心絞痛的情況下，接受PCI之後，可使用較短的DAPT治療時間。
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#PCI後接受DAPT治療的患者中，停止使用Aspirin而不是P2Y12抑製劑是否可以改善預後？

分析STOPDAPT-2 trial, TWILIGHT trial, 急TICO trial，結論：
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#在DAPT後停用Aspirin和繼續使用P2Y12抑製劑可能會使ACS患者的預後更好。
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1. 2020年ESC-ACS指引建議，PCI後非STEMI且出血風險低的患者應考慮使用Aspirin和Ticagrelor的DAPT治療3個月，然後Ticagrelor單藥治療（IIB類推薦）。
2. 2020 ESC-ACS指引中還有IIa類推薦，對於PCI後非STEMI且出血風險極高的患者，應考慮使用Aspirin和Clopidogrel的DAPT治療1個月，然後進行Clopidogrel單藥治療。極高的出血風險定義為過去一個月內最近的出血或計劃手術不能延誤。
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#臨床意義
#在確定DAPT的類型和藥物持續使用時間時，臨床醫師應諮詢患者的介入心臟專家。
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#對於ACS患者，除非確定出血風險高，否則應給予DAPT治療至少12個月。
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#在出血風險高情況下，至少有一種抗血小板治療可以提早停用。例如，DAPT治療12個月的好處可能未超過同時服用口服抗凝劑的患者，過65歲或有大出血病史者的風險。
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#對於缺血事件風險特別高的患者，如多次ACS發作，糖尿病和心衰竭的患者，可以考慮延長DAPT時間（超過12個月）。
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#缺血風險與出血風險的臨床判斷很重要，在做出有關DAPT持續使用時間的決定時，風險評估工具（例如DAPT風險評分）可能會有所幫助。
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詳細閱讀～～
急性冠心症發生後的口服抗血小板藥物治療
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資料來源：
JAMA 2021; 325(15): 1545-1555

Ref:
1. ACS guidelines ACC/AHA 2016. Circulation. 2016;134(10):e123-e155.
2. 2020 ESC Guidelines for ACS. Eur Heart J 2021 Apr 7;42(14):1289-1367
3. Bittl et al. DAPT guideline. ACC/AHA. J AmColl Cardiol. 2016;68(10):1116-1139.
4. DAPT score. JAMA. 2016; 315(16):1735-1749.
5. ISAR-REACT-5. N Engl J Med. 2019;381(16):1524-1534.
6. ISIS-2. J AmColl Cardiol. 1988;12(6)(suppl A):3A-13A.
7. CURE. N Engl J Med. 2001;345(7):494-502
8. TRITON-TIMI 38. N Engl J Med. 2007;357(20):2001-2015
9. TRILOGY ACS. N Engl J Med. 2012;367(14):1297-1309
10. ACCOAST trial. N Engl J Med. 2013;369(11):999-1010
11. PLATO trial. Lancet. 2010;375(9711):283-293
12. TRACER trial. N Engl J Med. 2012;366(1):20-33
13. STOPDAPT-2 trial. JAMA. 2019;321(24):2414-2427
14. TWILIGHT. N Engl J Med. 2019;381(21):2032-2042
15. TICO. JAMA. 2020;323(23):2407-2416

第二類:非類固醇消炎止痛藥 (nonsteroidal antiinflammatory drugs,NSAIDs)

NSAID作用機轉為抑制cyclooxygenase (COX)，使花生四烯酸 (arachidonic acid) 無法代謝成前列腺素 (prostaglandins)達到止痛、消炎效果。

COX又分成兩種形式:
COX-1 : 可維持腸胃道、血小板、腎臟功能
COX-2 : 在組織受傷時才被誘發的，主要促使prostacyclin (PGI2)的生成
PGI2會誘導發炎反應而導致疼痛、腫脹及不適感。
一般常見的NSAID會同時阻斷COX-1及COX-2，阻斷COX-1會破壞腸胃道黏膜以及影響腎臟血流並且會抑制thromboxane A2(TXA2) 長期使用導致傷胃傷腎以及出血等副作用，阻斷COX-2則會減少PGI2的生成，減少發炎物質的產生達到消炎止痛的作用，但也會促使血小板凝集，而導致心肌梗塞、心絞痛、缺血性中風等心血管方面副作用的增加。

說了那麼多，那常見的NSAIDS 藥物之間又有什麼差別呢? 主要的差別在於對COX -1 /COX-2阻斷的比例，對COX-2選擇性越高，也就越不會阻斷COX-1，也較不會有傷胃及出血的副作用。

以下是常見NSAIDS藥物的介紹
1 Aspirin
Aspirin和其他同類藥物不同的地方在於他是唯一不可逆的抑制血小板凝結長達4-7天的藥物(低劑量下就有效果)，也因此在心血管用藥上佔有一席之地(目前因腸胃道副作用明顯已少用於消炎止痛) 。

2 Diclofenac
有證據說明Diclofenac能抑制Lipoxygnase pathway，減少leukotrienes的形成，另一方面抑制phospholipase A2的作用，這些額外的作用也解釋了為何Diclofenac是強度很高的NSAID之一，他的止痛效力是Indomethacin的六倍，另一方面Diclofenac 相較於選擇性COX-2 inhibitor，在高劑量 (每日150毫克)，可能會增加心肌梗塞、中風或可能致死栓塞事件的風險，此風險會隨著使用的劑量和時間上升而增加

3 Ibuprofen (很多人去日本會買的EVE主要成分)
Ibuprofen 在NSAID中腸胃道副作用方面風險是較低的，在退燒方面較為安全有效(美國FDA僅核准ibuprofen有此適應症)

4 Indomethacin
Indomethacin是一個非常強效的COX inhibitor，抗發炎效果幾乎是NSAID中最強的，但是它的副作用也比較多(心血管，腸胃道) ，目前主要用於急性痛風的治療

5 ketorolac
ketorolac是NSAID 中止痛效力最強的藥物，30mg的ketorolac約等於10mg morphine(嗎啡) ，也是目前急診室用量最大的止痛藥

6 Celecoxib
celecoxib 含有磺胺類結構，磺胺類藥物過敏的人不能使用，做為一個選擇性COX-2抑制劑，celecoxib有較少的腸胃道副作用，值得注意的是像celecoxib有-coxib字尾或者像piroxicam，meloxicam 有-xicam結尾的藥物有較長的半衰期因此也較適合用於長期慢性疼痛的病人(OA，RA)

使用NSAID藥物的時候必須考慮到病人本身的背景，有些病人不適合使用NSAID藥物，像是懷孕的婦女，使用抗凝血劑治療的病患，對aspirin或任何NSAID有過敏反應，胃潰瘍的病人等等。
但是我們也不需要過度妖魔化止痛藥，當用則用，止痛藥一般建議在疼痛剛開始時就服用，越晚服用效果可能越差，甚至要加重劑量才有效果，遵循醫生，藥師的指示下服用，才是正確使用止痛藥的原則。

【藥罐子藥房事件簿】Diclofenac事件

〈藥劑思考題：餐後服用會不會影響Diclofenac的藥效？〉

最近上午時分，一個年約二十多歲的中國籍男子，中等身材，案發當日穿著一件格仔襯衫、一條藍色牛仔褲，前來藥房打算問藥。

甫進藥房後不久，這個男生便跟藥罐子遞上一張寫著「DICLOFENAC 25MG」的長方形白色備忘紙問藥罐子：

「這是什麼藥？」

哦，Diclofenac，藥罐子當然知道這是什麼藥喇！

於是藥罐子便答道：

「哦，這是一種消炎止痛藥。」

正確一點，這其實是一種非類固醇消炎止痛藥(Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs, NSAIDs)。

插播一下：

Diclofenac是一種非類固醇消炎止痛藥，主要透過抑制體內分布在發炎組織的環氧化酶-2(Cyclo-oxygenase-2, COX-2)的活性，減少花生四烯酸(Arachidonic Acid)的代謝，抑制前列腺素(Prostaglandin, PG)的產生，減低因為前列腺素而誘發的炎性反應，收縮血管，降低血管的通透性，紓緩炎症，減輕疼痛。

不過所謂「一不離二」，既然有環氧化酶-2，自然還有環氧化酶-1(Cyclo-oxygenase-1, COX-1)，對吧？

對，因為非類固醇消炎止痛藥還可能會抑制體內的環氧化酶-1活性，例如血管、胃壁、腎臟，從而可能會帶來副作用。

其中非類固醇消炎止痛藥還可能會影響胃壁的正常黏液分泌，削弱胃壁的自我保護機制，從而可能會增加出現胃潰瘍、胃出血的風險，導致腸胃不適，俗稱「削胃」。

所以這類藥一般建議餐後服用，減少藥物對胃部的刺激、傷害。

接著這個男生便繼續好奇追問：

「唔……如果這種NSAID跟食物同服的話，會不會影響藥效？」

首先既然他說得出「NSAID」這個字，那他一開始便應該對Diclofenac有一定的認識。看來這個男生應該做過功課吧？

問藥前做功課，絕對是一件值得鼓勵的事。這表示問藥者真的關心自己的健康，不然的話，你會花時間做功課嗎？

哦……原來剛才只不過是開場白而已……

好！現在，中場休息，大家一齊停一停、諗一諗：

「如果Diclofenac真的跟食物同服的話，到底會不會影響Diclofenac的藥效呢？」

唔……暫時只是知道Diclofenac需要跟食物同服。

其實看到這裡，各位看倌不知道有沒有發現一件事呢？

唔……既然Diclofenac需要餐後服用，那不論答案是「會」還是「不會」，是福不是禍，是禍躲不過，最後還是需要跟食物同服。

這就是說……

這條問題根本不重要。因為不論答案是什麼，結果只有一個：餐後服藥。

所以藥罐子便答道：

「唔……因為Diclofenac可能會傷胃，所以不論如何，一般還是建議飯後服藥，所以這又有什麼關係呢？」

然後這個男生便微微點頭，慢慢離開藥房了。