今天醫療保健單元，邀請老朋友、來到空中，陽明大學神經藥理所兼任教授 潘懷宗來到空中，進行一個月一次的醫療新知單元，本集主題為《含有幹細胞的海藻膠囊有助於修復心臟損傷》

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◎含有幹細胞的海藻膠囊有助於修復心臟損傷

我們成年人的心臟肌肉再生能力非常低，如果損傷後(例如心肌缺氧/缺血)，不論是失去功能或者是死亡，都很難自行修復，而原來心臟細胞的空白位置就會被纖維母細胞佔據，變成心臟纖維化，造成心臟無力，這是心臟病人死亡的主要原因之一，換心是一種治療方法，但來源相當的少，很多人等不到一顆心臟就去世了，如果能夠讓它自行修復或再生，那就真是再好不過了。目前台灣人的十大死因中，第二名就是心臟病，不容小覷。

2020年9月14日英國《每日郵報》記者哈根先生(Pat Hagan)報導了一種由海藻膠(Alginate)製成並裝有幹細胞的微小膠囊，可以作為心臟肌肉受損後的治療方法。膠囊大約為一顆米粒的大小，研究人員通過胸部側面的切口將其植入老鼠的心臟肌肉內。膠囊裡面含有30,000個骨髓間質幹細胞(mesenchymal stem cells)，會持續分泌出許多生長因子，這些生長因子可以啟動心肌修復和再生的過程，大幅度恢復心臟功能，這項研究成果已經發表在《生物材料科學》(Biomaterials Science 2020 Sep 15; 8(18): 5061-5070)雜誌上。

眾所皆知，許多人心肌梗塞(heart attack)急救回來後，發現心肌受損嚴重，導致心臟無力(或叫心臟衰竭；heart failure)，而這顆弱化的、肌肉受損的、無力的心臟因為無法有效地將血液推向全身，所以會造成身體各個器官組織產生缺血和缺氧的現象，造成呼吸喘、呼吸困難、疲倦無力、食慾不振、 四肢冰冷、下肢水腫等等的臨床症狀，甚至有心臟肥大和肝腫大的情形。在英國，心臟衰竭每年導致超過100,000人死亡。成年人口中大約有1-2%的心衰竭病患，其中超過70歲以上的老人更高達十分之一罹患心衰竭。心衰竭的病患5年的死亡率高達四成至五成，比許多癌症還糟。更多的人生活在令人沮喪的症狀中，例如呼吸困難和精疲力竭，連出個門都沒有辦法，生活毫無品質可言。

目前醫學界對於心臟衰竭的治療方法包括藥物治療以及改變生活型態方式藉以減輕心臟負擔，這些藥物可以降低死亡率改善部分心臟功能，但這些藥物並不能讓原本所造成的心肌損害復原回來。所以醫學界一直期望能讓心肌再生，恢復正常的心臟功能。十幾年來，幹細胞治療一直是科學家們努力的方向。幹細胞有很多不同的來源可以得到，骨髓是常常被提到的一個重要來源，強烈的證據指出在骨髓間質 (Bone marrow stroma) 存在有組織特異的幹細胞 (tissue-specific stem cell)。科學家已經了解到，必須直接把這種間質幹細胞送進受損的心肌部位(若選擇注射入血管，不論是靜脈或動脈，效果都很差，只有少部分的幹細胞會到達心臟受損部位)，才有可能促進新的心臟肌肉再生。但即便是如此，科學家們的諸多嘗試仍都以失敗告終。失敗的慘痛經驗，發現了兩個重要原因。第一是這些幹細胞會被免疫系統所破壞，因為它們不是心臟內原有的物質而予以攻擊，通常植入幾小時後，就只剩下不到1%。第二則是幹細胞就算直接放進心臟受損部位，它也不願意好好待著，反而會從受損區域跑到身體的其他各部位去，造成效果不彰。這次研究人員使用的海藻膠膠囊，既可以將細胞拘留在心臟受損部位內，不能夠亂跑。同時又可以保護它們不會受到免疫系統的攻擊(14天後仍然在膠囊內存活著)，可說是一箭雙鵰，效果非常好，所以受到媒體的大篇幅報導。
海藻裡面富含海藻膠(alginate)，本身就具有高度的生物相容性，不會觸發免疫系統的攻擊。當它被科學家簡單修飾後，可以形成凝膠狀的膠囊，保護幹細胞。同時膠囊外部具有多孔膜，可以讓幹細胞所分泌的各式各樣生長因子從孔洞中持續釋放出來，促進心肌再生。這顆膠囊直徑僅為1.5毫米，是由美國德克薩斯州休斯頓市的萊斯大學生物工程學系維瑟教授(Omid Veiseh)和貝勒醫學院外科部加塔醫生(Ravi K. Ghanta)所共同研發出來的。

加塔醫生將模擬心肌梗塞後的老鼠分成三組，每組老鼠的心包囊(the pericardial sac)內分別植入三種不同的東西，第一組老鼠是直入含有幹細胞的海藻膠膠囊，第二組是植入不含任何東西的海藻膠膠囊(控制組)，第三是直接植入完全沒有保護的幹細胞。首先，利用螢光追蹤先確定膠囊內的幹細胞能夠存活並在心臟中定位14天。在模擬心肌梗塞後的第28天，第一組老鼠的心室功能(ventricular function)和心肌纖維化情形(fibrosis)都和第二組和第三組進行了比較。第一組老鼠有41％的心臟打出血液的分數得到了顯著改善(ejection fraction scores)和控制組比較。但是當研究人員只植入幹細胞(第三組)而不將其放入海藻膠膠囊內來保護時，就只會有16％的老鼠心臟出現了改善，也就是說，幹細胞膠囊組老鼠的心室功能復原的機會比起直接植入幹細胞組要高出約2.5倍，相當驚人。另外，幹細胞膠囊組老鼠的心肌纖維化的情形比起控制組也大幅度減少了2/3。而直接注射幹細胞組在心肌纖維化上則完全沒有改善的效果。結論顯示海藻膠膠囊包裹幹細胞可以維持幹細胞存活，進而增強心臟復原與再生，有很好的治療效果。

英國心臟基金會副醫學主任皮爾森教授（Jeremy Pearson）接受記者訪問時表示，用幹細胞修復受損的心臟一直是醫學界十多年來的願望，但是到目前為止，這項努力的成果還遙遙無期。而海藻膠膠囊看起來確實是朝正確方向邁出的第一步，值得嘉許。未來人體研究的結果值得期待。

《原來臍帶除了臍帶血還有臍帶膜？》

有不少讀者都對臍帶的醫療用途有興趣，上回跟大家分享完臍帶血後，今日跟大家講講比較少人聽過的「臍帶膜」。

上回提到過去小Baby出生後，臍帶大多被當做醫療廢物，在過去的三十年臍帶血持續發展，透過幹細胞治療血液類疾病。而近年，除了臍帶血外，科學家發現了原來臍帶外層的膜（Lining）也有潛在的醫療用途。

【何謂臍帶膜（Umbilical Cord Lining Membrane）】

在講解臍帶膜前，先講解一下臍帶的歷史背景。

17世紀英國醫學家Thomas Wharton發現臍帶組織（Stroma）含有一種啫喱狀的物質，將其命名為Wharton's jelly。這層啫喱的作用為防止臍帶血管（靜脈和動脈）交叉（clumping）和提供臍帶的彈性。1991年科學家McElreavey從Wharton's jelly中分離出類似纖維母細胞的細胞（Fibroblast-like cells）[1]，而這些Fibroblast-like cells在2004年被發現是幹細胞的一種 - 間質幹細胞（Mesenchymal Stem Cells MSCs） [2]。自此臍帶不同的組織便成為科學家的研究對象。

隨著臍帶研究的發展，近年科學家發現能夠利用CellOptimaTM 技術從臍帶外層的組織（臍帶膜）裡提取更多的幹細胞 - 除了間質幹細胞（Mesenchymal Stem Cells MSCs）外，還可提取上皮幹細胞（Epthelial Stem Cells EpSCs）［3］。

那麼，這些EpSCs和MSCs幹細胞跟臍帶血的造血幹細胞（Hematopoietic Stem Cells HSCs）有什麼分別呢？

臍帶血的造血幹細胞主要作用是生成為不同的血液細胞，如之前文章提及到的紅血球、白血球和血小板，可用作治療個別血液類疾病如血癌和個別免疫系統疾病。

MSCs幹細胞則可生成為一些組成不同器官如皮膚、軟骨組織、腦部、心臟和肌肉等等的細胞。

EpSCs幹細胞則可生成為一些組成皮膚或空心（Hollow Structure）的器官如腸臟、氣管、膀胱和子宮等等的細胞。

由於MSCs跟EpSCs幹細胞有生成作不同器官的潛能，近年不少科學家紛紛收集臍帶進行研究。

研究發現MSCs幹細胞有以下潛能並正在對這些疾病進行動物實驗和臨床試驗。[4]

1. 心血管疾病如心肌梗塞和心肌無力症
2. 腦神經系統疾病如腦退化症、多發性硬化症和脊柱神經受傷等等
3. 自體免疫系統疾病如一型糖尿病、自體免疫性肝炎、潰瘍性結腸炎、紅斑狼瘡和類風濕性關節炎等等

令人鼓舞的是，根據目前的臨床試驗公怖結果，在自體免疫系統疾病和內分泌疾病方面，移植MSCs幹細胞後，病情有顯著的改善。同時有研究亦發現MSCs幹細胞有較低的免疫原性（Immunogenicity）、相當較能避開人體免疫系統的識別，減低移植排斥反應。現時不少的臨床研究制用此特性，探討將MSCs幹細胞用作異體移植（Allogeneic Transplantation）例如近親甚至免疫不相容（HLA-Mismatch）的外人等[8]， MSCs幹細胞的移植技術的研究開始了二十多年，目前的研究成果相當正面，其低免疫原性的特質在未來能夠怎樣應用在免疫不相容的病人身上實在值得我們期待。[2][5][8]

而EpSCs幹細胞方面，研究發現或許有以下潛在臨床應用 [6][7]

1. 燒傷治療和傷口癒合
2. 一型糖尿病
3. 肝臟衰竭

不過由於有關臍帶膜的研究，並不被歸納為醫療系統常用的治療，現有的應用均為實驗性質。雖然目前研究仍處床試驗階段，但隨著移植的個案越來越多，臍帶膜的幹細胞似乎有著不少的發展潛力。

跟上回提到臍帶血一樣，從收集臍帶膜到儲存臍帶膜及臨床實驗性應用都有嚴謹的要求，例如運送的時間、過程、儲存系統以及國際認證。

近年不少提供臍帶血儲存服務的生物科技公司同時有提供儲存臍帶膜的服務[2]。跟臍帶血一樣，目前並非醫療系統會資助的常見項目，故對一般家庭來可謂一筆大開支。

正在考慮儲存臍帶血或膜的孕婦宜先充分調查不同臍帶生物科技公司的背景、財政狀況、過去的移植紀錄、使用的儲存技術等等。同時，如有任何疑問務必諮詢專家或醫生意見以作informed decision。

【Reference】
[1] Isolation, Culture and Characterisation of Fibroblast-Like Cells Derived From the Wharton's Jelly Portion of Human Umbilical Cord. Stem Cell Biochemical Society Transaction. https://portlandpress.com/biochemsoctrans/article/19/1/29S/81930/Isolation-culture-and-characterisation-of

[2] The Therapeutic Potential, Challenges and Future Clinical Directions of Stem Cells From the Wharton's Jelly of the Human Umbilical Cord. Stem Cell Reviews and Reports. https://link.springer.com/article/10.1007/s12015-012-9418-z

[3] Epithelial and Mesenchymal Stem Cells From the Umbilical Cord Lining Membrane. Cell Transplant.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24636188/

[4] Umbilical Cord as Prospective Source for Mesenchymal Stem Cell-Based Therapy. Stem Cells international. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5019943/

[5]Immunogenicity and Immunomodulatory Properties of Umbilical Cord Lining Mesenchymal Stem Cells. Cell Transplant. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21054940/

[6] Short review on human umbilical cord lining epithelial cells and their potential clinical applications. Stem Cell Research & Therapy. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5634865/#CR40

[7] Longitudinal In-Vivo Volumetry Study for Porcine Liver Regeneration From CT Data. 2014 36th Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society. https://ieeexplore.ieee.org/document/6944684

[8] The Importance of HLA Assessment in “Off-the-Shelf” Allogeneic Mesenchymal Stem Cells Based-Therapies. International Journal of Molecular Sciences. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6888380/

Photo: Internet Photo

#研究分析 #科普系列 #臍帶膜 #上皮幹細胞 #間質幹細胞 #CellOptima #MesenchymalStemCells #EpthelialStemCells

#Biologist的日常
【科普】【乜太教煮餸】【寵物細胞】
做分子生物實驗，有時真的很像煮飯。
今日要講的，是細胞料理－「細胞外基質布甸」！

為了方便研究生物學現象，除了做動物實驗，也會把部份細胞分離出體外，在「玻璃」器具上把它們當寵物養，所以這類實驗又叫"in vitro"實驗，vitro是拉丁文玻璃的意思。（現在一般少用玻璃，多用膠）

單單器具及培養液，未必足以細胞生存。因為除了血細胞這類四處遊走的細胞之外，身體中大部份細胞都必須依附著其他細胞，或者依附著一個表面生長。所以很多細胞寵物，都需要一張合適的床，才能好好生長。特別是幹細胞，沒有依附的表面，可能會死掉，或者自動分化為其他細胞。

怎樣找好的依附表面呢？答案就是參考大自然。以前，科學家會先在培養器具上，養一層本來就作為依附物的細胞，例如纖維母細胞(fibroblast)、基質細胞(stroma cells)，我們統稱為「滋養層」(Feeder cells)。不過這實在是太麻煩了，每次養心儀的細胞，都要花時間預先養滋養層，而且滋養層的細胞成份，容易影響實驗結果。

後來我們知道，細胞真正需要的，不是滋養層，而是滋養層嘔吐出來的細胞外基質(extracellular matrix)。所以科學家就收集小鼠腫瘤中，基質細胞嘔吐出來的基質，包裝賣出。所以大家也不用養滋養層，買「嘔吐物」就好。

我這裡，就是預先將「嘔吐物」稀釋，加在培養碟上，放在37度20分鐘，就完成了「細胞外基質布甸」。我的人類胚胎幹細胞，就可以快快樂樂地成長。

（其實很多科學家嫌棄這種「嘔吐物」實在太「嘔心」，因為沒有人知道那些癌細胞究竟吐了什麼出來，更不能轉為臨床用途，所以現在陸續轉為其他物質，例如板素(laminin)，玻璃體結合蛋白(vitronectin)等）

#然後就要每天風雨不改回來餵細胞