今天醫療保健單元，邀請老朋友、來到空中，陽明大學神經藥理所兼任教授 潘懷宗來到空中，進行一個月一次的醫療新知單元，本集主題為《含有幹細胞的海藻膠囊有助於修復心臟損傷》

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◎含有幹細胞的海藻膠囊有助於修復心臟損傷

我們成年人的心臟肌肉再生能力非常低，如果損傷後(例如心肌缺氧/缺血)，不論是失去功能或者是死亡，都很難自行修復，而原來心臟細胞的空白位置就會被纖維母細胞佔據，變成心臟纖維化，造成心臟無力，這是心臟病人死亡的主要原因之一，換心是一種治療方法，但來源相當的少，很多人等不到一顆心臟就去世了，如果能夠讓它自行修復或再生，那就真是再好不過了。目前台灣人的十大死因中，第二名就是心臟病，不容小覷。

2020年9月14日英國《每日郵報》記者哈根先生(Pat Hagan)報導了一種由海藻膠(Alginate)製成並裝有幹細胞的微小膠囊，可以作為心臟肌肉受損後的治療方法。膠囊大約為一顆米粒的大小，研究人員通過胸部側面的切口將其植入老鼠的心臟肌肉內。膠囊裡面含有30,000個骨髓間質幹細胞(mesenchymal stem cells)，會持續分泌出許多生長因子，這些生長因子可以啟動心肌修復和再生的過程，大幅度恢復心臟功能，這項研究成果已經發表在《生物材料科學》(Biomaterials Science 2020 Sep 15; 8(18): 5061-5070)雜誌上。

眾所皆知，許多人心肌梗塞(heart attack)急救回來後，發現心肌受損嚴重，導致心臟無力(或叫心臟衰竭；heart failure)，而這顆弱化的、肌肉受損的、無力的心臟因為無法有效地將血液推向全身，所以會造成身體各個器官組織產生缺血和缺氧的現象，造成呼吸喘、呼吸困難、疲倦無力、食慾不振、 四肢冰冷、下肢水腫等等的臨床症狀，甚至有心臟肥大和肝腫大的情形。在英國，心臟衰竭每年導致超過100,000人死亡。成年人口中大約有1-2%的心衰竭病患，其中超過70歲以上的老人更高達十分之一罹患心衰竭。心衰竭的病患5年的死亡率高達四成至五成，比許多癌症還糟。更多的人生活在令人沮喪的症狀中，例如呼吸困難和精疲力竭，連出個門都沒有辦法，生活毫無品質可言。

目前醫學界對於心臟衰竭的治療方法包括藥物治療以及改變生活型態方式藉以減輕心臟負擔，這些藥物可以降低死亡率改善部分心臟功能，但這些藥物並不能讓原本所造成的心肌損害復原回來。所以醫學界一直期望能讓心肌再生，恢復正常的心臟功能。十幾年來，幹細胞治療一直是科學家們努力的方向。幹細胞有很多不同的來源可以得到，骨髓是常常被提到的一個重要來源，強烈的證據指出在骨髓間質 (Bone marrow stroma) 存在有組織特異的幹細胞 (tissue-specific stem cell)。科學家已經了解到，必須直接把這種間質幹細胞送進受損的心肌部位(若選擇注射入血管，不論是靜脈或動脈，效果都很差，只有少部分的幹細胞會到達心臟受損部位)，才有可能促進新的心臟肌肉再生。但即便是如此，科學家們的諸多嘗試仍都以失敗告終。失敗的慘痛經驗，發現了兩個重要原因。第一是這些幹細胞會被免疫系統所破壞，因為它們不是心臟內原有的物質而予以攻擊，通常植入幾小時後，就只剩下不到1%。第二則是幹細胞就算直接放進心臟受損部位，它也不願意好好待著，反而會從受損區域跑到身體的其他各部位去，造成效果不彰。這次研究人員使用的海藻膠膠囊，既可以將細胞拘留在心臟受損部位內，不能夠亂跑。同時又可以保護它們不會受到免疫系統的攻擊(14天後仍然在膠囊內存活著)，可說是一箭雙鵰，效果非常好，所以受到媒體的大篇幅報導。
海藻裡面富含海藻膠(alginate)，本身就具有高度的生物相容性，不會觸發免疫系統的攻擊。當它被科學家簡單修飾後，可以形成凝膠狀的膠囊，保護幹細胞。同時膠囊外部具有多孔膜，可以讓幹細胞所分泌的各式各樣生長因子從孔洞中持續釋放出來，促進心肌再生。這顆膠囊直徑僅為1.5毫米，是由美國德克薩斯州休斯頓市的萊斯大學生物工程學系維瑟教授(Omid Veiseh)和貝勒醫學院外科部加塔醫生(Ravi K. Ghanta)所共同研發出來的。

加塔醫生將模擬心肌梗塞後的老鼠分成三組，每組老鼠的心包囊(the pericardial sac)內分別植入三種不同的東西，第一組老鼠是直入含有幹細胞的海藻膠膠囊，第二組是植入不含任何東西的海藻膠膠囊(控制組)，第三是直接植入完全沒有保護的幹細胞。首先，利用螢光追蹤先確定膠囊內的幹細胞能夠存活並在心臟中定位14天。在模擬心肌梗塞後的第28天，第一組老鼠的心室功能(ventricular function)和心肌纖維化情形(fibrosis)都和第二組和第三組進行了比較。第一組老鼠有41％的心臟打出血液的分數得到了顯著改善(ejection fraction scores)和控制組比較。但是當研究人員只植入幹細胞(第三組)而不將其放入海藻膠膠囊內來保護時，就只會有16％的老鼠心臟出現了改善，也就是說，幹細胞膠囊組老鼠的心室功能復原的機會比起直接植入幹細胞組要高出約2.5倍，相當驚人。另外，幹細胞膠囊組老鼠的心肌纖維化的情形比起控制組也大幅度減少了2/3。而直接注射幹細胞組在心肌纖維化上則完全沒有改善的效果。結論顯示海藻膠膠囊包裹幹細胞可以維持幹細胞存活，進而增強心臟復原與再生，有很好的治療效果。

英國心臟基金會副醫學主任皮爾森教授（Jeremy Pearson）接受記者訪問時表示，用幹細胞修復受損的心臟一直是醫學界十多年來的願望，但是到目前為止，這項努力的成果還遙遙無期。而海藻膠膠囊看起來確實是朝正確方向邁出的第一步，值得嘉許。未來人體研究的結果值得期待。

《原來臍帶除了臍帶血還有臍帶膜？》

有不少讀者都對臍帶的醫療用途有興趣，上回跟大家分享完臍帶血後，今日跟大家講講比較少人聽過的「臍帶膜」。

上回提到過去小Baby出生後，臍帶大多被當做醫療廢物，在過去的三十年臍帶血持續發展，透過幹細胞治療血液類疾病。而近年，除了臍帶血外，科學家發現了原來臍帶外層的膜（Lining）也有潛在的醫療用途。

【何謂臍帶膜（Umbilical Cord Lining Membrane）】

在講解臍帶膜前，先講解一下臍帶的歷史背景。

17世紀英國醫學家Thomas Wharton發現臍帶組織（Stroma）含有一種啫喱狀的物質，將其命名為Wharton's jelly。這層啫喱的作用為防止臍帶血管（靜脈和動脈）交叉（clumping）和提供臍帶的彈性。1991年科學家McElreavey從Wharton's jelly中分離出類似纖維母細胞的細胞（Fibroblast-like cells）[1]，而這些Fibroblast-like cells在2004年被發現是幹細胞的一種 - 間質幹細胞（Mesenchymal Stem Cells MSCs） [2]。自此臍帶不同的組織便成為科學家的研究對象。

隨著臍帶研究的發展，近年科學家發現能夠利用CellOptimaTM 技術從臍帶外層的組織（臍帶膜）裡提取更多的幹細胞 - 除了間質幹細胞（Mesenchymal Stem Cells MSCs）外，還可提取上皮幹細胞（Epthelial Stem Cells EpSCs）［3］。

那麼，這些EpSCs和MSCs幹細胞跟臍帶血的造血幹細胞（Hematopoietic Stem Cells HSCs）有什麼分別呢？

臍帶血的造血幹細胞主要作用是生成為不同的血液細胞，如之前文章提及到的紅血球、白血球和血小板，可用作治療個別血液類疾病如血癌和個別免疫系統疾病。

MSCs幹細胞則可生成為一些組成不同器官如皮膚、軟骨組織、腦部、心臟和肌肉等等的細胞。

EpSCs幹細胞則可生成為一些組成皮膚或空心（Hollow Structure）的器官如腸臟、氣管、膀胱和子宮等等的細胞。

由於MSCs跟EpSCs幹細胞有生成作不同器官的潛能，近年不少科學家紛紛收集臍帶進行研究。

研究發現MSCs幹細胞有以下潛能並正在對這些疾病進行動物實驗和臨床試驗。[4]

1. 心血管疾病如心肌梗塞和心肌無力症
2. 腦神經系統疾病如腦退化症、多發性硬化症和脊柱神經受傷等等
3. 自體免疫系統疾病如一型糖尿病、自體免疫性肝炎、潰瘍性結腸炎、紅斑狼瘡和類風濕性關節炎等等

令人鼓舞的是，根據目前的臨床試驗公怖結果，在自體免疫系統疾病和內分泌疾病方面，移植MSCs幹細胞後，病情有顯著的改善。同時有研究亦發現MSCs幹細胞有較低的免疫原性（Immunogenicity）、相當較能避開人體免疫系統的識別，減低移植排斥反應。現時不少的臨床研究制用此特性，探討將MSCs幹細胞用作異體移植（Allogeneic Transplantation）例如近親甚至免疫不相容（HLA-Mismatch）的外人等[8]， MSCs幹細胞的移植技術的研究開始了二十多年，目前的研究成果相當正面，其低免疫原性的特質在未來能夠怎樣應用在免疫不相容的病人身上實在值得我們期待。[2][5][8]

而EpSCs幹細胞方面，研究發現或許有以下潛在臨床應用 [6][7]

1. 燒傷治療和傷口癒合
2. 一型糖尿病
3. 肝臟衰竭

不過由於有關臍帶膜的研究，並不被歸納為醫療系統常用的治療，現有的應用均為實驗性質。雖然目前研究仍處床試驗階段，但隨著移植的個案越來越多，臍帶膜的幹細胞似乎有著不少的發展潛力。

跟上回提到臍帶血一樣，從收集臍帶膜到儲存臍帶膜及臨床實驗性應用都有嚴謹的要求，例如運送的時間、過程、儲存系統以及國際認證。

近年不少提供臍帶血儲存服務的生物科技公司同時有提供儲存臍帶膜的服務[2]。跟臍帶血一樣，目前並非醫療系統會資助的常見項目，故對一般家庭來可謂一筆大開支。

正在考慮儲存臍帶血或膜的孕婦宜先充分調查不同臍帶生物科技公司的背景、財政狀況、過去的移植紀錄、使用的儲存技術等等。同時，如有任何疑問務必諮詢專家或醫生意見以作informed decision。

【Reference】
[1] Isolation, Culture and Characterisation of Fibroblast-Like Cells Derived From the Wharton's Jelly Portion of Human Umbilical Cord. Stem Cell Biochemical Society Transaction. https://portlandpress.com/biochemsoctrans/article/19/1/29S/81930/Isolation-culture-and-characterisation-of

[2] The Therapeutic Potential, Challenges and Future Clinical Directions of Stem Cells From the Wharton's Jelly of the Human Umbilical Cord. Stem Cell Reviews and Reports. https://link.springer.com/article/10.1007/s12015-012-9418-z

[3] Epithelial and Mesenchymal Stem Cells From the Umbilical Cord Lining Membrane. Cell Transplant.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24636188/

[4] Umbilical Cord as Prospective Source for Mesenchymal Stem Cell-Based Therapy. Stem Cells international. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5019943/

[5]Immunogenicity and Immunomodulatory Properties of Umbilical Cord Lining Mesenchymal Stem Cells. Cell Transplant. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21054940/

[6] Short review on human umbilical cord lining epithelial cells and their potential clinical applications. Stem Cell Research & Therapy. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5634865/#CR40

[7] Longitudinal In-Vivo Volumetry Study for Porcine Liver Regeneration From CT Data. 2014 36th Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society. https://ieeexplore.ieee.org/document/6944684

[8] The Importance of HLA Assessment in “Off-the-Shelf” Allogeneic Mesenchymal Stem Cells Based-Therapies. International Journal of Molecular Sciences. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6888380/

Photo: Internet Photo

#研究分析 #科普系列 #臍帶膜 #上皮幹細胞 #間質幹細胞 #CellOptima #MesenchymalStemCells #EpthelialStemCells

看過一些數據，一年中死於化療的數字比本身癌症還多。

【美國終於承認手術或化療後癌細胞反而加速擴散】 - 路透社報道

科學家一項最近研究發現，有些癌症患者在接受手術、化療或放療後，癌細胞反而加速擴散，造成這種現象的原因之一是人體一種名為TGF-be-ta物質。因此，控制TGF-be-ta物質在人體內的含量，才是治癒癌症的關鍵。

來自美國田納西州範德比爾特大學的研究人員在老鼠身上試驗發現，患有乳腺癌的老鼠在服用化療物質“阿黴素”或接受放療後，體內的TGF-be-ta物質含量提高，刺激癌細胞向肺部轉移。而使用某種抗體抑制它們體內的TGF-be-ta含量則能夠遏制癌細胞擴散。

參考連結：Inhibition of TGF-β with neutralizing antibodies prevents radiation-induced acceleration of metastatic cancer progression

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1838926/

此前有科學家提出，動物體內的原發性腫瘤可能會抑制其他腫瘤生長，但一旦原發性腫瘤被從體內清除，其他被抑制腫瘤可能會就此瘋長。而科學此次研究顯示，TGF-be-ta就是這樣一種既能抑制腫瘤生長，也能刺激癌細胞擴散的物質。

主持研究的卡洛斯.。啊特亞加博士補充說，可能還有其他物質與TGF-be-ta一樣對癌症的治療有類此的影響。他們希望通過對TGF-be-ta的研究得出更多結論。 以上訊息在10月8日的《參考訊息》報也有報導。

看來主張手術或放化療治療癌症的人，良心終於被發現了。 人類自從3000年前發明瞭藥物以來，200年前發現了抗生素，人類的疾病就更複雜，更多，更難治。

很多慢性病，免疫系統紊亂症，都與藥物和抗生素的濫用有很大的關係。人的耐藥性越強。人就更難戰勝病魔。而癌症自然也有它的天敵。眾所周知醫學界對癌症束手無策。

醫學界奪命奪錢三招“手術、化療、放療”。目前醫學科技很發達，世界各國投入無數財力物力去研究醫學，但是卻對絕大多數的慢性疾病無能為力，這不能不說是個人類天大的笑話。

1、成年人每人每天都有3000-6000個癌細胞產生（由於基因突變而讓正常細胞變成癌細胞，基因突變原因很多，化學藥物，肉類，動物荷爾蒙、空氣汙染等等）。

２、但人每一天誕生的癌細胞幾乎都被人體自身自然殺手細胞（NK細胞）殺滅了。所以不是人人都會患上癌症.當免疫系統下降，也就是自然殺手細胞弱了，癌細胞就佔上風。久而久之5-10年以上就會得到癌症.如果我們能讓癌症病人身體裡的自然殺手細胞變強，恢復活力，對付癌症是簡單的事。

所以癌症病人只能靠自己也就是自身免疫細胞－自然殺手細胞（NK細胞）來對付癌症。
　　
３、讓自然殺手細胞（NK細胞）恢復活力的唯一途徑是營養70%、心情10%、運動10%、休息10%（世界衛生組織的健康的四大基石）。

４、只要有充足的營養,自然細胞就能恢復到以前的活力來殺滅癌細胞。（這個世界一物降一物，但一物應該是人體的細胞而不是藥物，也不是植物，更不是動物。人的免疫細胞是可以對付世界上所有的病毒和細菌，比如非典病毒，艾滋病毒，埃博拉病毒，流感病毒，關鍵是人的免疫細胞要足夠的強。例外：但人的免疫細胞沒有辦法對付毒藥。

５、醫學上常規不得已用藥物和化療、放療、電療方法，除了把癌細胞部分殺滅外，反而把正常的大量的自然殺手細胞殺滅.醫學界奪命奪錢三招“手術、化療、放療”！所以手術藥物和化療放療有時能減輕病人的痛苦同時反而加速癌症病人的死亡.

６、為什麼國內的癌症研究者都是研究藥物如何殺滅癌細胞（治標）。為什麼不能研究讓人體內的自然殺手細胞增強來殺滅癌細胞呢（治本）?只有0.5%的經過化療放療的病人能活過超過5年！！

７、世界上最好的醫生是自己的免疫系統、免疫細胞，而不是醫生和藥物！！只有本人的免疫系統（自然殺手免疫細胞）才能殺滅癌細胞。可是藥物和化放療卻會快速讓人的免疫系統下降。

８、請癌症病人去新華書店購買《營養免疫學》陳昭妃癌症研究博士著，《不要讓不懂營養學的醫生殺了你》雷.D.斯全德醫學博士著。《別讓醫生殺了你》, 《食物是最好的醫生》,《醫生對你隱瞞了什麼》...等最新學科書籍。但是闡述得最完整最好的還是《營養免疫學》這本書。
　　
９ 四大基石裡的休息和運動促使免疫力提高。晚上安靜下來睡覺的時候，是人體內免疫細胞正在大量修復身體破損的細胞的時候，所以晚上也是最需要休息和營養的時候。
　　
１０、偶然我們在報上看到有些極少數癌症病人得了癌症不治,反而過了幾年後身體的癌症症狀全無,經檢測沒有癌細胞的存在.這是因為這個癌症病人平常的飲食心情運動休息讓體內的自然殺手細胞得到增強來殺滅癌細胞.也就是自愈力了——自已治病的能力。治癌不能靠高科技，而只能靠自然的力量、自身的力量。

Inhibition of TGF-β with neutralizing antibodies prevents radiation-induced acceleration of metastatic cancer progression

Abstract
We investigated whether TGF-β induced by anticancer therapies accelerates tumor progression. Using the MMTV/PyVmT transgenic model of metastatic breast cancer, we show that administration of ionizing radiation or doxorubicin caused increased circulating levels of TGF-β1 as well as increased circulating tumor cells and lung metastases. These effects were abrogated by administration of a neutralizing pan–TGF-β antibody. Circulating polyomavirus middle T antigen–expressing tumor cells did not grow ex vivo in the presence of the TGF-β antibody, suggesting autocrine TGF-β is a survival signal in these cells. Radiation failed to enhance lung metastases in mice bearing tumors that lack the type II TGF-β receptor, suggesting that the increase in metastases was due, at least in part, to a direct effect of TGF-β on the cancer cells. These data implicate TGF-β induced by anticancer therapy as a prometastatic signal in tumor cells and provide a rationale for the simultaneous use of these therapies in combination with TGF-β inhibitors.

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Introduction
TGF-β is both a tumor suppressor and a tumor promoter. The TGF-β ligands bind to cognate serine/threonine kinase transmembrane receptors, which in turn phosphorylate and activate the Smad family of signal transducers. Once activated, Smad2 and Smad3 associate with Smad4 and translocate to the nucleus, where they regulate the transcription of genes involved in cell cycle arrest and apoptosis (1), essential for the tumor suppressor role of the TGF-βs. Indeed, loss or attenuation of TGF-β signaling in epithelial cells and stroma is permissive for epithelial cell transformation (2, 3). On the other hand, introduction of dominant-negative TGF-β receptors into metastatic cancer cells has been shown to inhibit epithelial-to-mesenchymal transdifferentiation, motility, invasiveness, and survival, supporting the tumor promoter role in TGF-β in fully transformed cells (reviewed in ref. 4). Most carcinomas retain TGF-β receptors but attenuate or lose the Smad-dependent antimitogenic effect while, in some cases, gaining prometastatic abilities in response to TGF-β. In addition, excess production and/or activation of TGF-β by cancer cells can contribute to tumor progression by paracrine mechanisms involving modulation of the tumor microenvironment (2, 5, 6). These data have provided a rationale in favor of blockade of autocrine/paracrine TGF-β signaling in human cancers with a therapeutic intent.

In addition to Smads, TGF-β can stimulate several transforming signaling pathways (7). TGF-β has previously been shown to protect transformed cells from apoptosis (8–10). One possible mechanism for this cellular response is TGF-β–induced activation of PI3K and its target, the serine-threonine kinase Akt (11, 12), a signaling program associated with resistance to anticancer drugs. Some tumors resistant to conventional anticancer chemotherapy overexpress TGF-βs (13, 14), and inhibitors of TGF-β have been shown to reverse this resistance (15). In addition, overexpression of TGF-β ligands have been reported in most cancers, and high levels of these in tumor tissues and/or serum are associated with early metastatic recurrences and/or poor patient outcome (16–21).

In transgenic models of breast cancer, TGF-β signaling enhances the metastatic progression of established mammary tumors induced by oncogenes such as Neu/ErbB2 or polyomavirus middle T antigen (PyVmT) (22–24). Furthermore, in transgenic mice expressing the PyVmT oncogene under the control of the MMTV/LTR mammary promoter, conditional induction of active TGF-β1 for as little as 2 weeks increases lung metastases by more than 10-fold (10). Some anticancer therapies have been shown to induce TGF-β systemically or in situ (25–28). Therefore, we speculated that in tumors resistant to anticancer therapies or in resistant subpopulations within those tumors, treatment-induced TGF-β would provide a survival signal to cancer cells potentially accelerating tumor progression immediately after therapy. Using the MMTV/PyVmT transgenic model of metastatic breast cancer, we show here that administration of ionizing radiation or doxorubicin caused increased circulating levels of TGF-β1 as well as increased circulating tumor cells and lung metastases. These effects were abrogated by administration of a neutralizing pan–TGF-β antibody. Radiation did not increase lung metastases in mice bearing tumors that lack the type II TGF-β receptor (TβRII). These data implicate TGF-β induced by anticancer therapy as a prometastatic signal in tumors and thus provide a rationale for the simultaneous use of these therapies in combination with TGF-β inhibitors.

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Results
Thoracic radiation and chemotherapy increase circulating TGF-β1.

We administered 10 Gy to the thoraxes or pelvises of 8-week-old FVB virgin female mice. Blood was collected 24 hours after irradiation. We observed an approximate 2-fold increase in plasma TGF-β1 in irradiated mice over controls regardless of the site of radiation (thorax, P = 0.03; pelvis, P = 0.02; Figure Figure1A),1A), while TGF-β2 levels did not change (data not shown). Similar results were obtained in 8-week-old MMTV/PyVmT transgenic mice and in nontransgenic mice transplanted with MMTV/PyVmT tumor cells stably transfected with a luciferase expression vector (P = 0.015 and P = 0.007, respectively, versus controls; Figure Figure1B).1B). Levels of TGF-β1 remained higher than controls 7 days after radiation (data not shown). To expand these results to other anticancer therapies, we examined the effect of the DNA-intercalating agent and topoisomerase II inhibitor doxorubicin (Adriamycin). Transgenic mice were treated 3 times with doxorubicin (5 mg/kg i.p.) at 21-day intervals starting at week 8. In plasma collected on week 15, TGF-β1 was also elevated 2-fold compared with untreated mice (P = 0.009; Figure Figure1C),1C), whereas TGF-β2 levels remained constant. To measure activated TGF-β1 in the lung tissue harvested 5 weeks after radiation, we used a TGF-β1 bioassay that uses mink lung epithelial cells stably expressing a plasminogen activator inhibitor–1/luciferase reporter (PAI-1/luciferase reporter) (29). Tissue lysates from irradiated mouse lungs induced a 2-fold increase in active TGF-β1 compared with nonirradiated lung tissue lysates (P = 0.0008; Figure Figure1D). 1D).