一位66歲的肺癌病人入院，血液檢查發現白血球高達106x10^9/L (正常為4-9x10^9/L），其中96%為嗜中性白血球（neutrophils），而嗜鹼性白血球（basophils）並沒有增高。血色素12.3g/dL，血小板429x10^9/L。病人沒有脾臟腫大。診斷是甚麼？（答案在下面）
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病人有非常高的白血球，並以嗜中性白血球為主，可以引起這現象的包括慢性白血病（chronic leukaemia）及類白血病反應（leukaemoid reaction）。

類白血病反應之所以稱為「類白血病反應」，當然就是因為它很像白血病，血液中會有非常高的白血球數量，甚至會有不成熟的白血球，它可以由癌症、感染或某些藥物引起。這個反應本身並不會對病人做成甚麼影響。

那如何分辦類白血病反應與慢性骨髓性白血病（chronic myelogenous leukaemia，簡稱CML）呢？首先CML的病人會有脾臟腫大，另外CML病人血液中會有嗜鹼性白血球增多。我們這個病人沒有脾臟腫大及嗜鹼性白血球增多，而且他有肺癌的病史，所以比較像是類白血病反應。

傳統上，白血球鹼性磷酸酶指數（leukocyte alkaline phosphatase score）也可以用來分辨兩者。類白血病反應病人會有較高的白血球鹼性磷酸酶指數，CML則會有較低的白血球鹼性磷酸酶指數。但現時化驗室已經甚少做這個檢查。

如果我們懷疑CML的話，則可以透過細胞遺傳學（cytogenetics）分析、螢光原位雜交（Fluorescent in situ hybridization）、聚合酶鏈式反應（Polymerase chain reaction）等試驗分析t(9;22)(q34;q11)染色體易位或BCR-ABL1基因以確認。

今日談一談細胞遺傳學（Cytogenetics）在醫學上的應用。

細胞遺傳學是一門研究染色體與細胞表現之間關係的學問。最傳統的方法是「G顯帶」（G-banding），它是用一種叫Giemsa的染料去為細胞中的染色體染色，染出來的染色體就是下面的模樣。大家可以見到不同的染色體有不同的大少，又有深深淺淺的一條條帶，我們透過認出這些深深淺淺的一條條帶，可以認出每條染色體，之後就可以分析它們。

染色體可以有不同方式的變異，例如數量異常、缺失(deletion，即染色體上缺失了一段)、重複(duplication，即染色體上某一段重複出現)、倒轉(inversion，即染色體的一段斷裂，倒轉後再重新接合)、異位(translocation，即染色體的一段由一位置移到另一個染色體的另一個位置，而且很多時候都是兩段染色體的某段互相交換位置)。

相信大家聽的最多的染色體異常是唐氏綜合症（Down's syndrome）中多了一條21號染色體，這是一種先天性的染色體異常。但除了先天性染色體異常外，後天的染色體異常也會引起很多疾病，特別是癌症。

在臨床醫學上，細胞遺傳學可以幫助我們診斷疾病及斷定疾病的預後（prognosis）。

例如慢性粒細胞性白血病（chronic myelogenous leukaemia，CML）由第9及22條染色體異位，又叫t(9;22)，所引起。因此偵測到這個染色體異位就可以幫助我們作出診斷。下圖的染色體就正是來自一個CML的病人。

又例如急性粒細胞性白血病（acute myeloid leukaemia，AML）的癌細胞可以有不同的異色體染常，它們有不同的特性，如t(8;21)（第8及21條染色體異位）、inv(16) （第16條染色體某一段倒轉）對治療的反應較好，病人復發的機會較低；inv(3)（第3條染色體某一段倒轉）對治療的反應極差，病人復發的機會較高，除非做骨髓移植，否則病人的死亡率極高。因此細胞遺傳學也可以幫助我們預測病人的疾病的特性，及訂立適當的治療方案。

今次想跟大家介紹一下治療慢性粒細胞性白血病（Chronic myelogenous leukaemia，CML）的標靶藥物imatinib及它的繼承者們－－dasatinib及nilotinib。

Imatinib是藥物發展史的一大突破，它是歷史上第一種針對致癌基因的標靶藥物，而且小弟覺得這是人類史上最成功的標靶藥物，沒有之一。大部分CML的病人在服食imatinib後都可以進入「重大分子反應」（major molecular response），即一個致癌基因非常低的狀態，病人會完全沒有症狀、血指數正常、壽命及存活率與常人完全一樣。這是一個前無古人，後無來者的壯舉。

CML是一種慢性白血病。在慢性期時，病人血液中嚐中性白血球（neutrophils）及髓細胞（myelocytes）會增高，嗜鹼細胞（basophils）也會增高。病人的脾臟會腫大，但不一定有症狀。大部分沒有接受治療的病人會在數年內進了急性期，病人會因骨髓功能不全而出現貧血、流血、感染等症狀，這時病人如果不做骨髓移植的話，死亡率極度高，差不多是必死無疑。

面對一個如此可怕的疾病，科學家當然盡力想做研究去破解它的奧祕。他們發現CML的病人的第9及第22條染色體交換了遺傳物質，從而形成了BCR-ABL這個致癌基因。CML與其他癌症不同，它只由單一致癌基因所引起，所以只要攻擊這一個單一目標，效果就已經會很顯著。

Brian Druker是當時少數意識到可以透過抑制致癌基因製造的酪氨酸激酶（tyrosine kinase）來治病的研究人員。他也知道CML只由單一的致癌基因所引起，所以是一個很好的對象。他與Ciba-Geigy藥廠的
Nicholas Lydon一起合作，測試了大量有潛質可以抑制酪氨酸激酶的化學物質，最後他們找到了STI571，也就是後來的imatinib。

Imatinib的功效之前已經介紹過，它的毒性也不算強，主要包括影響骨髓功能、水腫、腸胃不適、影響肝臟功能等。

之後，第二代的酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），包括dasatinib及nilotinib，被陸續研發出現。它們的酪氨酸激酶抑制能力更高，令較高比率的病人可以進入「重大分子反應」。至於毒性方面，它們較少引起水腫，但心臟毒性較強，可以引起QT延長（一種容易引起心律不正的情況），這個情況在nilotinib中最嚴重。所以服用nilotinib的病人要定期做心電圖，確保沒有QT延長。

第三代的酪氨酸激酶抑制劑ponatinib其實已被推出市場，它的酪氨酸激酶抑制能力更強，但後來發現心臟毒性實在太強，容易引起心臟血管閉塞，所以被暫停了銷售。現時，它主要被用於致癌基因BCR-ABL出現了T315I突變的情況。這種情況下，其他TKI是完全無能為力的。