〈ESBL = ？？？〉

最近，藥罐子相信，「雞」應該已經逃不掉，逐漸成為城中熱話，遺憾的是，主要的原因，並不是因為明年是雞年，而是……

唔……從前，說到雞，很多看倌，大多應該會聯想到「禽流感(Avian Flu)」；現在，除了禽流感外，還有四個英文字母，不知怎的，無緣無故，跟雞扯得上關係。

這四個英文字母，便是……ESBL。

實際上，ESBL，只是一組英文大階縮寫，全名其實是「Extended-Spectrum β-Lactamases」。

問題是，說到ESBL，不論什麼媒體，不管是網媒，還是紙媒，不管是電視新聞，還是報章雜誌，總是會跟「惡菌」扯上關係，同時鋪天蓋地，時時刻刻，提醒大家要關注隨之而來的抗藥性(Drug Resistance)問題嗎？

那麼，真的要說的話，兩者到底有什麼關係呢？

首先，在繼續討論前，藥罐子不妨在這裡，分享一下抗生素(Antibiotics)、抗藥性這場跨世紀的華麗對決！

在這場漫長的戰爭裡，一攻一守，雙方各有千秋，各有勝負，勝敗乃兵家常事，輸贏本是常態，沒有什麼好奇怪。

其中，針對一些抗生素，一些菌種已經能夠自行研發一種稱為「β-lactamase」的解藥，直接分解一類稱為「β-lactams」的抗生素，例如青霉素(Penicillin)，破壞這些抗生素的藥性，作為一種反制措施，抵禦抗生素的攻擊，讓抗生素不能發揮正常的功能，廢掉武功，導致失效。

當然，人類不是一盞省油的燈，面對這個情況，早有兩手準備，哼，你有解藥，難道我便沒有克制你這種解藥的解藥嗎？

對，無錯，現在，藥廠便已經成功研發一種稱為「β-lactamase Inhibitor」的抑制劑，作為附件，進行反擊，顧名思義，主要在抑制β-lactamase的活性，解除β-lactamase的功能，避免這類抗生素受到分解，從而保護這類抗生素，保存這類抗生素的活性，繼續發揮殺菌的藥效。

常言道：「你有張良計，我有過牆梯。」問題是，同一時間，在肉眼看不見的角落裡，既然稱為「惡菌」，那麼，不用問，菌種顯然不是善男信女，至少不是呆靶子，人爲刀俎，我爲魚肉，嗄，既然你有克制我這種解藥的解藥，那麼，難道我不會改良一下自己的解藥，破解你這種解藥嗎？

對，說到這裡，姑且撇開其他不說，不難發現，在本質上，這根本是一場沒完沒了的軍備競賽。

至於，這種新解藥，其實便是ESBL。

ESBL，在藥性上，顧名思義，還是一種β-lactamase，所以，不用問，自然便能夠繼續分解「β-lactams」這類抗生素，導致這類抗生素進行分解、流失，破壞本來的藥性，抗衡抗生素的藥效，削弱抗生素的療效，甚至導致這類抗生素喪失功效，同時，不僅是β-lactamase，而且還是Extended-Spectrum這個新版本，簡單說，就是「擴充版」，強化功能，優化性能，提升相關的戰鬥力，擴大相關的抗藥性，涵蓋更廣的抗生素，反制更強的抗生素，便會讓更多抗生素束手無策，從而收窄相關的抗菌譜(Antibacterial Spectrum)，不能涵蓋這些菌種，不能殺滅這些菌種。

慶幸的是，所謂「天外有天，人外有人」，就算是「長八尺餘，力能扛鼎，才氣過人（《史記．項羽本紀》）」的項羽，「身七十餘戰，所當者破，所擊者服，未嘗敗北，遂霸有天下。（《史記．項羽本紀》）」，再怎麼所向披靡，遇人殺人，遇佛殺佛，還是會有棋逢敵手的時候。

在用藥上，這個對手，不是韓信，而是Carbapenems，主要是Ertapenem、Imipenem、Meropenem。

諷刺的是，Carbapenems，在藥理上，還是一種β-lactams，只是，跟其他β-lactams不同，就算是ESBL這種專門破解β-lactams的解藥，打遍天下無敵手，偏偏就是拿這種β-lactams沒辦法，弄來弄去，還是不能分解這種β-lactams，這樣的話，Carbapenems便能夠保護自己，保存自己的活性，無視ESBL的攻擊，繼續發揮殺菌的藥效，在用藥上，一般會留作備胎，減少這些藥出現抗藥性的風險，目的在讓這些抗生素作為最後的殺著，用來治療一些連其他抗生素都無法治療的菌種。

問題是，面對這個一時無兩的西楚霸王，想來想去，最後還是只有一個韓信，能夠跟項羽匹敵，爭一日之長短，所以，「國士無雙。（《史記．淮陰侯列傳》）」簡單說，就是「只此一家，別無分店。」這就是說，如果沒有韓信的話，楚漢相爭，誰勝誰負，真的猶未可知……

同時，請注意，不管是Carbapenems，還是韓信，兩者只是一種偶然遇上的驚喜，只是偶然，不是必然。

在用藥上，這就是說，如果連這類抗生素都宣告無效的話，新藥未至，新菌又起，ESBL便可以突破這道防線，過關斬將，長驅直進，如入無藥之境，這時候，便會產生「有病無藥」的問題，在治療上，便會舉步維艱。

這就是抗藥性所帶來的問題……

最後，扯遠一點：

其實，話是這樣說，無錯，但是，就算是韓信這位兵仙，面對項羽，還是拿對方沒辦法，四面楚歌，還是困不住項羽，十面埋伏，還是擋不住項羽，最後，還是讓項羽突破重圍，潰圍南出（《史記．項羽本紀》），所以，真的要說的話，韓信其實沒有贏，只是沒有輸，當然，逼的對手霸王別姬、烏江自刎，讓對手主動棄權，在相當程度上，還算是另一種勝利，這點倒是真……

最後的最後，姑且不論田父、烏江亭長這兩個人物是否真有其人，是真是假，總之，蕭何月下追韓信，韓信垓下追項羽，你追我趕，追著追著，趕著趕著，項羽「乃有二十八騎。漢騎追者數千人。（《史記．項羽本紀》）」在兵力上，雙方相差百倍，這方面，漢軍擁有壓倒性的數量優勢，在這個情況下，強弱懸殊，寡不敵眾，項羽「自度不得脫（《史記．項羽本紀》）」，與其他殺，倒不如自殺。

事情，應該就是這樣。

〈新不如舊？舊不如新？〉

誠然，現在，醫學昌明，藥物研發的技術，一日千里，很多新藥，相繼問世，蜂擁而上。

有時候，不論什麼渠道，不管是新聞、報章，還是網絡、網誌，例如這個不知天高地厚的「小小藥罐子」（哈！），一些用藥者看到一些新藥的時候，總是可能會問藥罐子：

「噯！藥罐子，現在，既然已經有這種新藥，那麼，為什麼醫生不開這種新藥給我呢？」

唔……誠然，在一般人眼裡，如同其他商品一樣，新的一定會較舊的好，不然的話，人們為什麼需要買新產品呢？

的確，在藥物研發的過程裡，藥廠往往會參考一些舊藥，作為藍本，然後，針對相關的藥物，改良一下藥性，不管是小修小補，還是大修大補，不管是改建，還是重建，不管是更新，還是翻新，總之，就是新，改頭換面，脫胎換骨，研發一些新藥出來，推陳出新，汰弱留強，取代這些舊藥。

一般而言，研發新藥，主要的目的，離不開以下兩個：

一、增加藥效

這個，不難理解。

研發新藥，其中一個主要原因，不就是因為舊藥解決不了問題嗎？不然的話，研發一種連舊藥都能夠容易解決的新藥，做什麼？試問，如果舊藥能夠解決問題的話，還需要投放大量資源，研發一種新藥出來嗎？

這方面，抗生素(Antibiotics)便是一個活生生的經典例子。

現在，面對抗藥性(Drug Resistance)的問題日益嚴重，菌種不斷透過基因突變，俗稱「變種」，進化成為頑強的菌種，抗衡抗生素的藥效，削弱抗生素的療效，甚至導致抗生素喪失功效，今次，或許有效，下次，便未必有效。

所以，面對這個情況，藥廠便需要與時俱進，跟菌種搶時間，爭一日之長短，如同軍備競賽一樣，不斷研發新的抗生素出來，用來抗衡抗藥性。

當然，說到研發新藥，除了「萬丈高樓平地起」外，由零開始，從頭做起，憑空想像，天馬行空，自行創造一種新藥，還有一個較簡單的方法，當然是「僭建」，這就是說，參考一些現有的藥物，在這個基礎上，改良一下裡面的結構，添加一些額外的組件，強化功能，優化性能，提升藥物的等級，從而增加藥物的療效。

舉例說，在化學結構上，如果在青霉素(Penicillin)裡面，添加一個伯胺(Primary Amine, －NH2)，便會大大提高青霉素的親水性，成為Ampicillin，這樣的話，便能夠透過相關的「孔蛋白(Porin)」，作為甬道，進入一些菌種的菌體，殺滅菌種，便會擴大抗生素的抗菌覆蓋率(Antibiotic Coverage)，涵蓋更廣的菌種，從而能夠殺滅更多的菌種。

還有，針對一些菌種能夠製造一種稱為「β-lactamase」的解藥，直接分解青霉素這類稱為「β-lactams」的抗生素，破壞藥性，藥廠便研發一種稱為「β-lactamase Inhibitor」的抑制劑，作為附件，透過金手指，抑制這種β-lactamase的活性，解除β-lactamase的功能，避免這類抗生素受到分解，從而保護這類抗生素，保存這類抗生素的活性，繼續發揮殺菌的藥效。

二、減少副作用

這個，一樣不難理解。

「所有藥，總會有一些副作用」是鐵一般的事實，從來只有多、少之分，沒有有、無之別。

實際上，不管是不能，還是不為，一些副作用，往往是用藥者拒絕用藥的其中一個主要因素。

舉例說，一些第一代抗組織胺(First Generation Antihistamine)，作為一種收鼻水藥，因為親脂性較大，血腦障壁(Blood-brain Barrier)的穿透性較高，所以較能進入大腦，影響中樞神經系統，產生濃烈的睡意，從而較容易會影響用藥者的日常生活、工作，例如，對於一些需要駕駛、操作機械的人士而言，這類抗組織胺，一般不建議使用，這時候，服藥，固然不能工作，直接影響工作，但是，不服藥，便可能會需要忍著鼻水工作，同樣間接影響工作效率，讓用藥者處於一個兩難的局面。

但是，隨著一些第二代抗組織胺(Second Generation Antihistamine)的出現，相較第一代抗組織胺而言，這類抗組織胺，親脂性較小，血腦障壁的穿透性較低，所以大大減低嗜睡的副作用，從而方便用藥者能夠維持正常的生活質素。

對一些從事需要高度注意力工作的用藥者而言，這些第二代抗組織胺，便可能是一個較理想的選擇。

舉例說，一些血壓藥，例如血管緊張素轉化酶抑制劑(Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEI)，可能會出現一些讓人望而卻步的副作用，其中一個，因為血管緊張素轉化酶抑制劑，顧名思義，能夠抑制血管緊張素轉化酶(Angiotensin Converting Enzyme)這種酵素，所以，同時可能會抑制緩激肽(Bradykinin)的分解，從而增加體內緩激肽的水平，誘發乾咳，有時候，便可能會讓人難以入睡，不利用藥。

這時候，便可以透過轉換另一種較新的血壓藥，稱為血管緊張素受體阻斷劑(Angiotensin Receptor Blocker, ARB)，透過不同的作用原理，繞過抑制血管緊張素轉化酶這種方法，達到降低血壓的效果，這樣的話，便能夠減少乾咳的副作用，從而解決這個問題。

誠然，新藥或許可以增加藥效，減少副作用，相較舊藥而言，可能利多於弊，但是，其實，用藥之道，真正的重點是……

需要嗎？

簡單說，如果一種藥，已經能夠發揮理想的藥效，同時，沒有什麼討厭的副作用，讓用藥者不能繼續服藥，那麼，真的需要轉藥嗎？

第一，新藥或許能夠增加藥效，這點無錯，但是，說真的，強不代表好，好不需要強，殺雞焉用牛刀，有時候，藥性過重，藥效過大，未必是好事。

說回抗生素的例子，在相當程度上，用藥之道，就是在盡可能的情況下，減少使用這些新的抗生素，目的在減少曝光的機會，留作備胎，減少這些新藥出現抗藥性的風險，目的在讓這些抗生素，作為最後的殺著，用來治療一些連舊藥都無法治療的菌種。

第二，新藥或許能夠減少副作用，這點同樣無錯，但是，「多」「少」只是一個相對的概念，完完全全，因人而異，而且，只是機率問題。

簡單說，相較舊藥而言，新藥的副作用或許較少，但是，副作用再「少」，用藥者卻偏偏遇上，這時候，「少」便變得沒有意義。

說回血管緊張素轉化酶抑制劑這種藥的例子，這就是說，如果沒有出現乾咳的話，同時，血壓控制理想，那麼，到底有什麼動機轉用新藥呢？

有時候，一動不如一靜，以不變應萬變，未嘗不是一件好事，至少，不用轉藥，代表情況受控。

【報告用大圖：超簡單抗生素機轉圖，沒辦法再簡單了!! 】

小小的一個細菌，但卻讓人類傷透腦筋，怎麼沒有一擊必殺，多重作用機轉的抗生素呢?

請看超營養 (不是，是超簡單) 抗生素機轉圖↓↓ ↓

請順時針轉才不會扭傷脖子：

(1) Quinolones類 (例如Ciprofloxacin、Levofloxacin等)：抑制細菌DNA gyrase，使細菌DNA超螺旋無法鬆開，進而影響下游供應鏈 (RNA、蛋白質合成)。

(2) 黃安類 (不是，是磺胺類 ) 藥物 (例如Sulfonamide、Trimethoprim等)：

SMX (Sulfamethoxazole) 抑制dihydropteroate synthetase

TMP (Trimethoprim) 抑制dihydrofolate reductase

進而抑制胸腺嘧啶 (thymidine) 合成，而也是DNA合成所需。

(3) 一堆類，包括Macrolide (例如Erythromycin)、Aminoglycosides類藥物等，都是與細菌RNA特定次單元結合，抑制蛋白質合成。

抑制30S：Tetracyclines類藥物、Aminoglycosides類藥物

抑制50S：Macrolides類藥物 (含Ketolides)、Oxazolidinones類藥物 (例如Linezolid)、Clindamycin

(4) 抑制細胞壁合成類：

抑制細胞壁磷脂質 (phospholipid) 合成：polymixin (含colistin)

抑制細胞壁物質 (peptidoglycan) 合成：beta-lactams類藥物 (含penicillin類、cephalosporin類、monolactam類、carbapenems類)、Vancomycin (含Teicoplanin)、Telavancin、Dalbavancin

(5) 影響細菌DNA結構：怪傑 Metronidazole

(6) <圖中沒有> 與細胞膜結合，改變通透度：Daptomycin

呼!! 抗生素真不少，以我們小頭腦想出來最簡單的提供給各位囉～