#解析瑞德西韋在中國提前中止的臨床試驗
之前WHO不小心洩漏的瑞德西韋在中國進行的那個提前中止的臨床試驗，已經正式發表在Lancet。（連結在留言中）
收案237名重症患者，158人使用瑞德西韋，79人為對照組。
執行地點：中國湖北省的10家醫院
臨床試驗驗設計：隨機雙盲有安慰劑對照組 randomized, double-blind, placebo-controlled trial
收案條件：發病12天內，胸部影像上有肺炎，血氧小於94%
Lung involvement confirmed with chest imaging
Hospitalized with a SaO2/SPO2≤94% on room air or Pa02/Fi02 ratio <300mgHg
≤12 days since illness onset

治療組：注射瑞德西韋10天。
對照組：注射安慰劑10天。
主要療效指標（primary endpoint）：康復時間，定義：住院患者進步到下降2分的天數。
根據臨床狀態給予 1~6 的不同分數，包括死亡6分，住加護病房需要呼吸器或ECMO 5分，住院需要非侵襲式呼吸器 4分，住院需要氧氣 3分，住院不需氧氣2分，出院1分。
收案時間：2020年2月6日～3月12日

結果：
1.總計收案237名重症患者，以2:1的比例隨機分派組別，158人使用瑞德西韋，79人為對照組給予安慰劑。

2.治療組和對照組，有些基本的條件是不對等的。原本有慢性病包括高血壓的比例（46%，38%），糖尿病的比例（25%，21%），冠狀動脈心臟病的比例（9%，3%），似乎都是治療組稍高。

3.治療組大於10天才治療的比例稍高（54和40%之比）。對於同時用藥沒有多加限制，病患可以用其餘有機會有效的抗病毒藥物，包括抗愛滋病毒用藥 lopinavir–ritonavir，干擾素，也允許使用類固醇。兩組使用干擾素的比例（29%，38%），使用抗愛滋病毒用藥的比例（28%，29%），還有使用類固醇的比例（65%，68%）差不多。

4.用瑞德西韋患者康復時間為21天、死亡率14%，而對照組使用安慰劑平均康復時間為23天、死亡率13％。瑞德西韋沒有顯著縮短康復時間 (hazard ratio 1·23 [95% CI 0·87–1·75])，兩組28日死亡率也差不多。

5.在接受治療時症狀出現小於10天的患者群中，瑞德西韋組的康復時間快於安慰劑組，但沒達到統計學意義 (hazard ratio 1·52 [0·95–2·43])。此案宣稱因為後來收不到案，由於收案數不足就結束了，是否早期治療能有好處，這還需要更大規模的研究來確認。

6.副作用方面，瑞德西韋組有102人 (66%) 有報告副作用發生，對照組則有50人 (64%)。瑞德西韋組有18人 (12%) 因為副作用而提早停藥，對照組則有4人 (5%)。瑞德西韋組中有高達7人 (5%)是因為發生了呼吸衰竭或急性呼吸窘迫症候群（ARDS）而停藥。

04b解讀：
1.這篇的治療組和對照組，有許多基本的條件是不對等的，有可能影響結果。治療組有幾個不利因素：大於10天才治療的比例稍高（54和40%之比），高血壓糖尿病冠狀動脈心臟病的人較多。

2.有高達三分之二（65，68%）的人用了類固醇，平均使用9~10天

3.台灣和美國目前的新冠治療指引，都不建議常規使用類固醇。主因是因為病毒碰到類固醇學理上可能繁殖的更快，而根據之前病毒性肺炎的經驗，都不建議使用類固醇。以下是台灣治療上所描述之前的研究發現：
SARS：不會增加存活率，但可能產生併發症，延緩病毒清除。
流感：死亡和續發感染的風險更高。
MERS：不會增加存活率，但延緩下呼吸道病毒清除。

4.美國感染症醫學會的新冠治療指引在類固醇的使用一節，有提到中國會廣泛使用類固醇來預防進展為急性呼吸窘迫症候群（ARDS）。但目前的四篇研究中，有種種問題，無法下確切結論。此外根據SARS和MERS的15篇研究經驗，並無法證明使用類固醇的好處，反而可能會讓病毒清除被延緩。（在胸腔科領域，比較多的證據是在ARDS後，預防之後會發生的肺纖維化）

5.作者在文中討論部分，提及本研究的限制，也有承認他們的病人中頻繁的使用類固醇可能會促進病毒繁殖，就像在SARS和MERS中觀察到的。雖然那些研究只是報導到延長偵測到病毒的RNA，而不是活的有感染力的病毒。

6.我相信全世界其他國家，應該用類固醇的比例沒有這麼高。前面提的ACTT trial 還有SIMPLE trial，目前僅有新聞稿，等詳細資料出來，希望也會有用類固醇比例的資料。這兩個臨床試驗用瑞德西韋組28天死亡率都是8~11%左右，中國這篇則是14%。

7.瑞德西韋組有18人 (12%) 因為副作用而提早停藥，對照組則有4人 (5%)。但詳細審視，瑞德西韋組中有高達7人 (5%)是因為發生了呼吸衰竭或急性呼吸窘迫症候群（ARDS）而停藥。對照組則僅有1人 (1%)。但這我不明白，在用藥中呼吸衰竭可能是表示此藥治療無效而停用，不應該視為這是藥物造成的副作用。且這是一個目前還沒有確認治療的疾病，正在測試藥物的效果，就算發生了呼吸衰竭，為何不繼續用藥下去？因為也沒有別的藥可以換呀。

我初步的感想是，這篇用了這麼多類固醇，高達三分之二，有可能嚴重的影響對實驗藥物效果和安全性的觀察。甚至可以解讀為，本篇研究可能間接證實類固醇在新冠治療是有害的。作者在第5點的辯護不夠，應該要把沒有類固醇和有用類固醇的案例也分析看看。不過當然這兩組很可能基本的疾病嚴重度就不同，也看不出所以然。

這個臨床試驗由於提早結束，又有以上的問題，所以難以解讀。不能說瑞德西韋有效，也無法說瑞德西韋沒效。

要強調的是，此試驗不是因為瑞德西韋看來沒效提早中止的。他是因為收不到新案才中止的。

#瑞德西韋獲美國FDA緊急使用授權用於治療新冠重症

在佛奇醫師公布臨床試驗初步結果後2天，瑞德西韋（remdesivir）獲美國FDA緊急使用授權，可使用於治療疑似或是確診的新冠病毒疾病/成人或兒童住院重症患者。新冠重症的定義是病患血氧降低（在沒有氧氣的狀態下SpO2 ≤ 94%），或需要氧氣治療，或需要呼吸器/ECMO的狀態。

根據緊急使用授權的條款還有目前已有的科學證據，FDA相信瑞德西韋可能對新冠病毒疾病是有效的。也因為目前還沒有任何其他的治療，治療這個嚴重或威脅生命病毒的可能好處大過了瑞德西韋已知或是潛在的副作用風險。

FDA還提供了常見問題。如下：
1.什麼是緊急使用授權（Emergency Use Authorization，EUA）？
答：在某些公共衛生的緊急狀態，FDA可以批准緊急使用授權讓一些還沒有上市的藥物，診斷試劑，疫苗，醫材等等用於診斷，治療或預防嚴重的疾病。這些授權的製品還沒有被FDA正式批准上市，FDA要決定是否用這些製品的好處大於風險。這並不是FDA的正式批准。

2.瑞德西韋的緊急使用授權允許了什麼呢？
答：緊急使用授權讓藥廠可以分派瑞德西韋到醫院，提供醫療人員去治療疑似或是確診的新冠病毒疾病成人或兒童住院重症患者。新冠重症的定義是病患血氧降低（在沒有氧氣的狀態下SpO2 ≤ 94%），或需要氧氣治療，或需要呼吸器/ECMO的狀態。

3.瑞德西韋已經被FDA批準去治療新冠了嗎？
答：不，瑞德西韋是一個新抗病毒藥，還沒有被FDA批准去治療或預防任何疾病，包括新冠。

4.現有資料顯示瑞德西韋可能對新冠病患有療效嗎？
答：在體外實驗顯示瑞德西韋可以殺死新冠病毒。美國國家過敏症和傳染病研究所（NIAID）主導隨機雙盲有安慰劑對照組的臨床試驗ACTT trial初步報告顯示，瑞德西韋可以康復的比較快。另一個第三期臨床試驗SIMPLE trial則顯示5天和10天的療程效果差不多，但多半收案沒有使用呼吸器。瑞德西韋的安全性和療效還在許多進行中的臨床試驗評估中。

5. 有什麼樣的臨床試驗正在進行呢？
答：接下來可能會針對特定族群進行試驗，包括腎功能有問題的患者，或是和其他藥物併用。

6.瑞德西韋有什麼可能的副作用？
答：可能的副作用包括：
肝功能異常，這些指數上升可能代表肝臟細胞的發言或是受傷害。
注射相關的反應，通常發生在注射同時或是注射完之後，包括血壓降低，噁心，嘔吐，流汗，發抖。
不只以上副作用。瑞德西韋是還在研究中的新藥，因此可能還有未知的風險。

7.如果發生了副作用，是否需要通報？
答：是的，這是在緊急使用授權中的一部分。FDA要求醫療提供者要報告所有用藥錯誤或是所有可能和瑞德西韋相關的嚴重副作用。

8.在緊急使用授權之下，如何能獲得此藥？
答：美國政府會根據緊急使用授權的規定，控制瑞德西韋的配送。藥廠會供應給授權的提供廠商，或是直接給政府單位，由此兩者配送給各醫院使用。

【醫必厭 (EBM)：輔以類固醇治療加速社區型肺炎 (community-acquired pneumonia) 復原 】

氣溫直降，呼吸道疾病可是處理也處理不完，其中又以社區性肺炎為大宗，除了針對細菌的抗生素之外，您知道類固醇可以讓這些辛苦的病人迅速恢復嗎?

一項刊登在Lancet (柳葉刀) 的隨機分派雙盲研究，這項研究的問題是：

P (病人)：接受常規抗生素治療的社區性肺炎住院成人。
I (介入)：輔以類固醇 (prednisone 50 mg QD，治療七天)
C (對照)：安慰劑
O (結果)：達臨床穩定所需的時間、副作用

附註：臨床穩定 (clinical stability) 在這項研究中的定義為體溫、心跳、自發性呼吸、血壓、意識狀況、能口服進食、氧氣飽和度皆恢復正常。

這項研究共收納802人，研究結果顯示輔以類固醇治療：

(1) 顯著縮短達臨床穩定所需時間：平均縮短1.4天 (類固醇組3.0天、安慰劑組4.4天)。

(2) 顯著縮短住院天數：平均縮短1天 (類固醇組7.0天、安慰劑組6.0天)。

(3) 顯著減少使用靜脈注射抗生素天數：平均縮短1天 (類固醇組4.0天、安慰劑組5.0天)。

附註：在抗生素總療程 (包含口服抗生素) 是沒有差異的喔！

(4) 顯著增加需要胰島素治療的高血糖風險：增加8% (1.96倍)，換算NNH為13人。

資料來源：The Lancet. 2015;385:1511-8. http://goo.gl/iPgjqD

除了這項研究以外，另外一篇刊登在Ann Intern Med的系統性綜論 (systematic review) 也有類似結果。

資料來源：Ann Intern Med. 2015;163:519-28.

好的類固醇帶你上天堂，用的不好讓你住病房，除了正確使用抗生素外，類固醇可能逐漸納入治療社區性肺炎病人的內科醫師腦袋中。