這集podcast來說說8月21日星期六下午舉辦的高端疫苗研討會，還有8月22日舉辦的聯亞記者會的解說和心得。

這兩場會議我認為如果是醫學相關人士，對國產疫苗很關心的人，都很值得來了解。

高端的戴伊晨醫師把高端疫苗從設計到臨床試驗，抗體如何換算成國際標準的單位：IU和BAU，如何以抗體濃度預估疫苗的保護力都做了清楚的說明。台大小兒感染科呂俊毅醫師則更清楚說明了高端臨床試驗每階段的意義，什麼是保護力關聯性指標，免疫橋接為何有爭議，到底可不可行。最後李秉穎老師則說明目前幾個不同新冠疫苗的特點，提醒新的腺病毒載體疫苗和mRNA疫苗都還有他的未知性，抗原呈現在細胞膜表面會引發的免疫反應相對較大。

聯亞的記者會上也把整個疫苗的設計理念講得很清楚。為何他們對自己的疫苗還是深具信心，針對Delta的中和抗體下降幅度較小，且抗體半衰期195天比較持久，可精準活化T細胞免疫反應等等。聯亞還沒有放棄。我很高興聽到聯亞說取得取得國際認證決心不變。

很多人都很努力的在為台灣做事，這兩個疫苗能走到現在這一步，代表的是多少人不眠不休的努力。

不管你是挺高端或不贊成高端這樣擴大二期的EUA，我希望大家不要把疫苗問題陰謀論，無限上綱到政治和意識形態的問題。

回到科學上的討論吧。回到未來該怎麼走下去的問題吧。

還沒有證明有保護力，保護力未知，不等於"沒有保護力"。這應該是很簡單的邏輯。

高端要密切追蹤實際施打後的不良反應，正確解讀釐清不良反應是否和疫苗有關，繼續觀察製程放大過程中到底有沒有問題，且要提出如何能蒐集到保護力資料的計畫。

聯亞要在印度的第三期臨床試驗證明其保護力。

真的誠心希望這兩個國產疫苗都可以成功，早日證明其實際的保護力，對這次全世界的疫情有所幫助。

【高端正式開打 常見疑問一次看清楚！】

高端疫苗今天正式開打，近期有許多一再出現的問題，我們特別整理較常出現的十則，從臨床證據和世界狀況，來回答大家更多有關高端疫苗的疑惑。

■1.#高端疫苗只有第二期臨床試驗資料不該發EUA？

在武漢肺炎流行期間，為加快疫苗研發速度，各國、各藥廠對於研發時程做了許多調整，例如過去各期依序進行的試驗，不計成本的透過合併或重疊進行等方式加快。例如一般二期臨床試驗通常僅有數十人，用來探索療效與安全性，並預估三期人數。但在武漢肺炎疫情期間，往往有所謂一二期合併，或二三期合併的臨床試驗加快疫苗研發。

第一波疫苗問世，且大量施打後，一來有些國家感染獲控制難以驗出疫苗效力，再者以安慰劑作為對照組的試驗已經不可能，因此政府與藥廠均嘗試尋找能有效反應療效的「替代性指標」，其中最多人研究的就是以「中和抗體」進行免疫橋接，這也是流感、肺炎鏈球菌等諸多疫苗行之有年的模式。雖然過去採用免疫橋接的，大多是「改良版」疫苗而非全新疫苗，但在各種平台的疫苗都已經研發出的狀況之下，就有越來越多的資料，可以支持免疫橋接。因此，台灣在本土疫情不嚴重，根本做不出疫苗有效性研究的狀況下，就採用擴大二期，免疫橋接的模式，作為EUA標準。


■2.#怎麼不整本照抄美國FDA的EUA標準？

什麼叫做EUA？就是「緊急使用授權」，和一般的藥物使用授權不一樣，有很多條件的限制，正式的說，是在疾病管制署已認定我國疫情及疫苗確有緊急公共衛生情事需求，在疫苗之整體利益明顯大於風險下，在核准的期間內獲准使用。

而當緊急事態解除，或是發現疫苗風險太大，利益不足等狀況下，EUA隨時可以被終止。換句話說就是一種臨時性的「戰時政策」（和病毒作戰）。

因此各國的EUA其實也有點不同，各家藥廠在不同國家進行的三期資料，也多少有差異。各個有研發疫苗能力的國家EUA，都是自己說了算，例如英國優先核准，世界使用量最多的AZ美國就沒准；俄羅斯提早啟用史普尼克疫苗，這都是各國自己的判斷。

在這個情境下，國內狀況「是否緊急」就要自己決定，什麼是國人的「整體利益」是由台灣評估，疫苗有任何不良反應也是由台灣政府負責，都國難當頭了，你還要問美國人什麼叫國難，怎麼評估國難嗎？

科學證據必須結合社會狀況，必須符合公共利益，必須承受國民監督，台灣的EUA標準，重點在於台灣內部的利益是否大於風險，這點當然可以討論，但沒有全球一致的標準。


■3.#免疫橋接是全球首創沒人這麼做？

自從前幾隻疫苗上市後，免疫生成性和疫苗有效性的關係就越累積越多，WHO幾乎每個月都開會討論免疫橋接，到了5月的時候，歐洲、韓國方面都已表達高度意願，果然不等WHO談出一致結果，各國都已經開始制定自己標準。目前國際上除了高端、聯亞以外，已經至少有三個國家為了發展疫苗，主管機關核可以免疫橋接設計進行臨床試驗，如果達到預期的結果，則將核發緊急使用許可。這三國分別是：英國核可法國Valneva VLA2001（滅活疫苗，對比AZ）臨床試驗， 日本核可日本第一三共Ds5670（mRNA疫苗，對比mRNA疫苗）臨床試驗，韓國核可韓國SK生技GBP510（重組蛋白疫苗，對比AZ）臨床試驗。這三家進行的都是第三期臨床試驗，但收案人數均遠小於傳統三期，以SK為例，GBP510僅進行樣本很小的一/二期混合試驗，三期則是實驗組3000人，對照組990人，收案人數和高端二期相近。


■4.#中和抗體無法反映保護力？

在各個保護力相關性（COP, corelation of protection）的指標中，累積最多證據的就是中和抗體效價，認為中和抗體完全沒意義的，可能沒有仔細關心近期的研究。除了極少數病原體（如肺結核桿菌外），中和抗體效價均與保護力有正相關性，在武漢肺炎病毒上目前看起來也是如此。目前中和抗體的COP研究方向大致來自兩個，一是透過康復者血清作為標準品，來校正各家實驗室算出的中和抗體濃度，最常被引述的研究就是今年Khoury在自然醫學期刊（Nature medicine），以及Earle在疫苗期刊（Vaccine）的論文。二是透過各家藥廠三期試驗的大規模資料，去了解中和抗體效價與保護力的關係，這部分藥廠釋出的速度較慢，不久前才有AZ和Moderna的資料。前者顯示，中和抗體效價與康復者血清比值，最高的是Moderna、Novavax、BNT，中等的是Spunik-5、AZ、J&J，最差的是科興，此比值和保護力相關，但非線性關係。後者顯示，同樣是施打AZ或Moderna的受試者，測到中和抗體與結合抗體濃度越高，疫苗保護力越好，突破性感染率也較低。 當然不同模型之間估算起來會有誤差，但由於高端的中和抗體可達康復者血清之1.7~2.3倍，在世界各家疫苗裡面，算是前段的（僅明顯遜於可達4倍的Moderna、Novavax），估算起來保護力均應超過8成，根據現有的資料，當然有很強的信心可表示疫苗有效。


以台灣的染疫人數而言，再做一個3萬人的傳統三期試驗，甚至收到10萬人，因為兩組都不會有太多人感染，因此根本分不出高下。唯一的方式，就是在國外進行臨床保護力（Efficacy）或EUA施打後真實世界保護力（Effectiveness）試驗，我們希望的是，高端目前能詳盡說明在中南美州，如巴拉圭試驗與施打計畫的計畫，因爲這是高端要最快驗證保護力的方式。


■5.#高端沒有做三期臨床試驗所以不安全？

高端可謂我們手頭上最安全的疫苗，在符合FDA針對EUA的安全性試驗人數（3000人以上）標準下，其各項常見副作用，大多比市面上各種mRNA、腺病毒疫苗為低，例如發燒發生率約0.7%，更是AZ（7.9%）的1/10，Moderna(15.5%)的1/20，頭痛、倦怠、肌痛也都比其他疫苗來得低，唯一較高的副作用是注射部位疼痛（71.2%），而臨床試驗中無明顯超過背景值的重大不良反應。

加以蛋白次單位疫苗使用經驗多，且高端的佐劑也已經在實際核可上市的B肝疫苗運用過，安全性相對已被掌握。說高端不安全，可以說是對疫苗特性，以及各疫苗臨床試驗資料的極度無知。

然而，高端畢竟含有一種新的蛋白質抗原，開始施打後，仍須密切監測大規模施打下有無罕見副作用。例如AZ的TTS，或mRNA疫苗的心肌炎副作用，發生率都在百萬分之5~10左右，也就是取得EUA大規模施打後才發現。這種類型的副作用，做三期也都不會發現。這代表臨床使用安全性監測（相當於第四期臨床試驗），以及隨時調整EUA的重要性。


■6.#國家在高端還沒通過EUA就先簽約採購？#高端提前量產有問題？

美國在曲速計畫（Operation Warp Speed）期間，和Moderna、Novavax、JJ、AZ、Sanofi/GSK、Merck等藥廠都是先期投入每家10億美元以上經費並預先採購，Pfizer儘管沒有直接從曲速計劃取得資金（他們希望保持策略彈性），也得到了預先採購訂單。而各藥廠在獲准EUA以前，也都開始進行量產，否則等到核准才量產，根本來不及提供疫苗。

而其餘未上市的疫苗也是一樣，英國今年向Valneva訂購6千萬劑還在免疫橋接試驗中的疫苗後，在2月1日又多訂了另外4千萬劑。據《路透社》報導，英國已又再追加額外了9千萬劑。若疫苗獲得批准，今年到明年間，英國將獲得1億劑疫苗，2023年至2025年將再獲得追加的9千萬劑，總計共1.9億劑。


■7.#高端良率不到兩成？

蛋白質疫苗雖然技術成熟，但關鍵在於製程須控制條件多，產能相對受限。使用昆蟲細胞平台分泌蛋白質的Novavax，因產能及品管問題，也影響其申請EUA使用的速度。

高端供應臨床試驗小量生產的反應槽僅2L，當要大量生產時，轉換到50L製程，最早做出的兩批糖蛋白修飾化程度有明顯上升，因此不符合標準，在調整各種條件後，後續50L製程生產的產品已證明與2L製程特性分析具一致性。這是疫苗進行批量放大過程中可能發生的調整過程。有不明有心人士，拿新產線上線後試製的首幾批貨狀況，就說「82%產品被退貨」、良率僅2成，這是擷取疫苗產能轉換過程中一環來故意操作。

事實上，食藥署對高端疫苗的檢驗封緘比其他疫苗更嚴格，耗時更久，均需經過食藥署檢驗外觀、pH值、鑑別、無菌試驗、細菌內毒素、總蛋白含量、異常毒性試驗、抗原含量，甚至還有其他疫苗沒有進行的抗體效價測定等項目，確保品質及安全無虞，始可放行，耗時會將近一個月。因此民眾打到的疫苗，每一批都是完成檢驗的疫苗，自然沒有良率低的問題。


■8.#高端沒有WHO認證就不好？

疫苗之核准使用並非透過「國際認證標準」，而是由各國自行認證，屬於主權國家之權限。然而部分媒體或政治人物所稱把國際認證，和WHO認證疫苗，也就是WHO EUL（緊急使用清單）內的疫苗等同起來，實際是一種混淆。WHO EUL內的疫苗包含AZ、JJ、BNT-Pfizer、Moderna、國藥、科興，由於WHO列入清單內並無法影響個別國家核準與否，此清單最大意義其實是作為COVAX疫苗的採購選項，國藥、科興中選的原因之一是便宜並能供貨給COVAX。然而，歐美國家並不承認中國的科興、國藥疫苗，而不論三期臨床試驗，或實際施打的效果也顯示，中國疫苗的有效性明顯低於前幾隻歐美疫苗，科興疫苗的抗體生成，更只有高端的1/10。令人納悶，是否有人意圖透過WHO EUL「夾帶中國疫苗」。

疫苗要得到「國際認證」，正確的意義其實只有兩個：1.認證可施打：通過個別國家FDA核可取得EUA或藥證。 2. 認證可通行：通過個別國家承認為有效接種的疫苗。這都要和個別國家一一去談，前者如高端在巴拉圭進行臨床試驗並爭取EUA。後者如高端送交資料給歐盟EMA，或是台美洽談疫苗認證，都需要個別的談判。


■9.#為什麼國際上已經有疫苗了不大量採購就好？

由於武漢肺炎疫情看不見終止的一天，且無法估計未來變種病毒造成的突破性感染（打疫苗仍然感染），甚至免疫逃脫（疫苗對變種病毒無效），因此生技產業較發達的國家，都仍積極準備研發新疫苗，作為未來次世代疫苗、加強針（booster）、甚至應付週期性施打所需。例如，韓國雖然希望以BNT與Moderna為主力，完成大部分民眾接種，但韓國政府還是把疫苗和半導體與電池並列為「國家三大戰略技術領域」，將投入2.2兆韓元（約533億台幣）注資疫苗研發，並提供降稅優惠，希望達到技術與生產自主，將韓國打造為「全球疫苗中心」。前述SK生物的蛋白質疫苗之所以要透過免疫橋接力拼快速上市，根據韓聯社報導，就是「考量韓國國內尚無許可重組疫苗潛力」，希望手頭上能至少取得一種蛋白質疫苗，讓防疫選擇更多元。同樣的，日本目前也有鹽野義與第一三共準備進入三期臨床試驗，還有KM Biologics與AnGes投入開發，日本政府也預定投資15億美元（約419億台幣）加速臨床試驗。 由於海外三期臨床試驗成本相當高，例如高端在巴拉圭三期試驗經費就要超過千萬美元，要在疫苗競賽中勝出，更需要國家一定的支持。


■10.#打高端疫苗無法出國？

實際上，目前唯一認證「疫苗完整接種」才能入境免隔離的國家，僅有沙烏地阿拉伯。其餘有開放入境的國家多在「疫苗」、「檢驗」、「感染康復」等不同證明中，提供其一就可。例如歐盟的「武漢肺炎數位證明」（EU Digital COVID Certificate）包含「曾經接種疫苗」或「檢驗陰性」或「感染後康復」三種驗證，可以用不同同方式出具證明，不一定是透過疫苗接種。 至於許可疫苗的種類包含哪些，也都是各國自行決定，或與其他國家談判，並無世界一致標準。 因此，除非近期一定要前往沙烏地阿拉伯，否則不用擔心打了高端就無法取得疫苗認證的問題。

【1922疫苗輪到了就去打】
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我對疫苗接種的想法，一向主張「輪到你就去打，提升全台疫苗覆蓋率」。所以我都鼓勵家人朋友上網全部勾選所有疫苗，收到國家簡訊就趕快去預約。
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議員團隊工作，雖較常接觸人群，不過並不屬於特殊種類，我的辦公室都是用1922系統照順序排隊預約，沒有所謂坊間訛傳議員團隊可以優先施打的問題。而我的助理比較年輕，我也已在三級警戒後，幫助理投保每人約一千六百元的防疫險，讓助理在地方第一線工作時能有安心保障。
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台灣有許多有心人士，喜歡抹黑AZ及高端，叫大家不要去打，真的沒必要。其實不同種疫苗有各自不同的原理和副作用，全球疫情來得太急太快，疫苗速度跟不上變種速度，每個國家只能因應疫情做最緊急的應變。前天台北市黃珊珊副市長也承認，北市府從5月開始準備自購疫苗，然而卻發現全球大缺貨。我想事實很明顯，疫苗短缺就是目前全球的現狀。
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「輪到了，就去打。」這是我的一貫主張。
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因我身體的重大傷病病史及醫生建議，我在收到國家簡訊後沒有挑疫苗，依照順序於7/31台大癌醫中心接種AZ疫苗，而我比較年輕的家人，也預約並接種了高端疫苗，一切順利，沒遇到什麼狀況。之後第二劑，我也不會挑疫苗，輪到就會去打。
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8/21台灣疫苗推動協會線上研討會，李秉穎醫師為大家介紹了mRNA（莫德納與BNT）、腺病毒（AZ）、蛋白次單位（高端與NOVAVAX）的特性跟優缺點。我覺得講的很清楚，醫學知識也很有趣，覺得世界上所有研發疫苗的團隊都辛苦了，也非常感謝我們台灣的醫療團隊！
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👉大家可以一起來了解喔～
影片連結：https://youtu.be/II2MH8kUvqs?t=4918
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以下摘要（感謝PTT網友紀錄分享）
1.#mRNA疫苗：

是新的技術，把一段mRNA送入細胞，讓細胞根據RNA做出抗原。因細胞作出抗原後，人體會把這些細胞當成「被感染的細胞」，所以RNA疫苗會引起較強烈的細胞免疫反應（T細胞反應）。副作用可能會有百萬分之五像過敏的紅斑反應、或淋巴腺腫大，或心肌炎，目前還在研究是否為自體免疫反應的問題。

2.#腺病毒載體：

類似RNA原理，腺病毒載體進入細胞，因此也會引起細胞免疫（T細胞反應）。第二劑疫苗，會因腺病毒載體被身體自己的免疫系統攻擊而降低二次免疫反應的提升強度。嬌生(J&J)疫苗也是腺病毒載體，因此判斷打第二劑經濟效益不高而設計成一劑。而腺病毒疫苗副作用為血栓，相關機制還在研究，目前學術推測，可能直接感染血小板，屬於自體免疫的一種，亦即身體產生對抗血小板的抗體，人體把血小板當作是外來物所引起。

3.#蛋白次單位疫苗：

是比較傳統的疫苗平台，技術是在體外先把抗原作好，再送進體內引起免疫反應。不像前兩種，要在體內靠人體自己合成抗原。目前引起T細胞的反應比較弱，但因抗原不是呈現在細胞表面，因此不會到處擴散，也不會有自體免疫的顧慮。而為了彌補蛋白疫苗免疫反應比較弱的缺點，會添加免疫佐劑。像高端加了鋁鹽及CpG-1018，如果沒有加這兩個佐劑，高端可能不會成功。

4.#關於免疫橋接與保護力指標(CoP)

李秉穎醫師反駁「免疫橋接的標準，也應該要看T細胞反應，而不只是看抗體」的論點：

他指出，T細胞反應每個人變化很大，目前已經有很多實驗想要用T細胞來做一個CoP指標，沒有一個成功。而關於CoP：保護力關連指標(correlates of protection)，他認為，T細胞功能是輔助身體B細胞產生抗體，因此抗體是最直接的指標。

對於細胞內感染，潛伏在細胞內的病毒/細菌，像是結核桿菌、帶狀皰疹病毒，是需要T細胞（殺手T細胞）。可是，對於像是從體外進來的新冠病毒，還是要看抗體（B細胞反應）。