如果病人知道胰島素的歷史，還有人會怕打胰島素嗎？
　
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【胰島素 100 年回顧歷史】- 林瑞祥教授
　
1920 年 28 歲的骨科醫師 Frederic Grant Banting 在加拿大 Ontario 州 London 市開業。剛開業的 Banting 醫師病人少，開始在當地的 University of Western Ontario 醫學院的解剖學科和生理學科擔任兼職的助教。
　
十月為了準備有關胰臟的上課材料到圖書館，偶然注意到剛到的期刊 Surgery Gynecology and Obstetrics 內一篇由病理學家 Moses Barron 寫的研究報告：「特別參照胰臟結石症討論郎氏小島與糖尿病的關係」。Barron注意到胰管結石後，各種消化酵素滯留在胰臟內活化，破壞製造消化酵素的細胞，但是郎氏小島因與胰管沒有連結，沒有受影響。
　
Banting 讀完 Barron 的論文後推想過去三十年大家失敗的原因可能是抽取糖尿病有效物質時，被消化酵素破壞殆盡。當天半夜Banting醒來在小本子上疾書：「結紮狗的胰管，讓狗活到腺胞退化變性，只剩胰小島。然後嘗試抽取內分泌物質」。
　
接受同事的建議，Banting 回母校 Toronto 大學醫學院找生理學教授 John R.R. MacLeod。由於 Banting 沒有研究經驗，MacLeod 起初不看好 Banting 的研究計畫，但拗不過再三的請求，同意 1922 年暑假回故鄉蘇格蘭期間，讓 Banting 利用生理學研究室做實驗。
　
MacLeod 特別安排攻讀生化和生理學四年級的學生 Charles Best 協助 Banting 做實驗。1921 年 5 月中旬 Best 考完畢業考試後第二天立即開始做實驗。第一次結紮狗的胰管失敗，第二次成功。取出萎縮的胰臟，剪成碎片，在乳鉢內利用生理鹽水和海砂研磨。萃取液用紗布過濾後，靜脈注射事先切除胰臟的狗。血糖從 360 降到 320 mg/dl。再注射抽取液，血糖更降。成功了！
　
起先 Banting 及 Best 稱胰島素為 Isletin。後來 MacLeod 教授建議採用 1910 年 Jean de Meyer 起的名子 Insulin (拉丁文 Insula，島)。
1921 年 12 月底，Banting 和 Best 到 Connecticut 州 New Heaven 市參加美國生理學會年會，正式向外宣佈發現胰島素。
　
1922年一月，利用當時在 Toronto 大學生化學科擔任客座教授的 J. B. Collip 協助純化的胰島素，給即將陷入酮酸中毒的 14 歲男童 Leonard Thompson 注射，成功的救回一命。
　
Banting 和 Best 取得胰島素的專利，並把專利以一元賣給 Toronto 大學。後者組織胰島素委員會，統籌胰島素的品質管理，提供專利使用權給任何合法的藥廠。
　
1923 年醫學或生理學的 Novel 獎頒給 Banting 和 MacLeod。Banting 領獎後宣布，他領受的獎金的一半送給 Charles H. Best。不服輸的 MacLeod 馬上宣布將他領受的獎金的一半送給 J. B. Collip。
　
1922 年初夏禮來公司開始小規模生產胰島素。到了秋天禮來公司的化學工程師 George Walden 發現，在抽取純化過程裡利用蛋白質在等電點容易沉澱的原理，將抽取液的酸鹼值調整為胰島素的等電點(pH 5.4)，可讓胰島素的抽取量最大化。於是 1923 年開始大量生產胰島素，以 Iletin為名銷售。
　
Toronto 大學附設的藥廠 Connaught Laboratories 也在 Charles H. Best 的協助下生產胰島素，稱為 Insulin Toronto。這種原始的不加修飾的短效胰島素在美國通常稱為 regular insulin (正規的胰島素)，在英國稱為 soluble insulin (可溶性胰島素)。
　
1923 年 Richard Murlin 注意到，給高血糖的病人注射胰島素時，血糖先稍許上升，然後逐漸下降。當時的胰島素不夠純，他從胰島素抽取液中分離出使血糖上升的物質，並命名為升糖素。
　
1925 年胰島素委員會首次對胰島素的生物活性下定義：1 mg 胰島素具有 8 單位的生物活性。每一單位的生物活性則依據注射胰島素後血糖下降的幅度 (兔) 或血糖下降引發痙攣的程度 (鼷鼠, mouse) 決定。
　
1926 年 JJ Abel 成功地讓胰島素形成結晶，有助於往後提升胰島素的純化工作。近年胰島素的純度提升到 26-30 單位/mg。1967 年
Donald Steiner 發現先胰島素 (proinsulin) 時使用 Sephadex G50 分子篩色層分析法分開分子量大約 9000 的先胰島素和分子量大約 6000 的胰島素。1973 年 Novo 公司利用這個原理應用在胰島素的純化工作上，成功地推出「最純的單成分胰島素」。
　
若干年後 Nordisk Insulin Laboratorium 也生產單成分胰島素。在台大醫院試用 Nordisk 的單成分胰島素期間，我利用 polyacrylamide gel electrophoresis (PAGE，聚丙烯醯胺膠體電泳) 證實 Nordisk 的胰島素確實是單成分，但同時當作對照樣品的 Novo Monocomponent Insulin (取自台大醫院藥房) 則出現少量的第二個成分。Novo 公司解釋單成分胰島素溶液放置幾個月後會自然形成胰島素胱胺 (insulin amide)。Novo 公司寄來剛生產的 Monocomponent 胰島素，果然在 PAGE 中只看到一條線。
　
初期生產的胰島素濃度只有每西西 5 單位，到了 1926 年世界各地可以買到每西西 10、20、40 單位的胰島素。1960 年筆者在 Boston 開始照顧病人時只有 U40 和 U80 胰島素兩種濃度。偶而有些病人誤用 U40 注射器注射 U80 胰島素，導致注射雙倍劑量的胰島素，發生低血糖反應。因此美國在 1972 年開始花兩年時間停用 U40 和 U80 胰島素，改用 U100 胰島素。使用植入性胰島素泵 (Implantable pump) 的病人和極端肥胖的病人需要用到 U500 胰島素。
　
早期只有正規胰島素 (RI)，濃度低 (U5)、純度不夠、針頭粗，注射部位又痛、又癢，加上作用時間頂多 8 小時，每天需要注射 3 到 4 次。記得 20 年前我還在台大醫院服務時，遇見一位德國籍的中年病人，每 8 小時皮下注射正規胰島素：早上六點鐘，下午兩點鐘，晚上十點鐘。
　
1920 年丹麥哥本哈根大學動物生理學的教授 August Krogh 獲得諾貝爾醫學或生理學獎。1922 年前往北美洲演講時，因為夫人 Marie Krogh 醫師患糖尿病，而且也照顧數位有糖尿病的病人，特別前往加拿大多倫多大學醫學院探訪 MacLeod 教授。Krogh 教授免費獲得在丹麥製造胰島素的專利和技術，回國後 Krogh 教授與 Hans Christian Hagedorn 醫師合作，1923年成立 Nordisk Insulinlaboratorium，開始製造胰島素。
　
Hagedorn 醫師在 1921 年獲得哥本哈根大學醫學博士學位。論文的標題是：人類血糖的控制。論文內描述他自己改良的簡易血糖測定方法。1923 年 Hagedorn 醫師雇用兩位兄弟，Thorvald Pedersen 藥師和 Harald Pedersen 工程師(金屬工匠)。由於 Thorvald Pedersen 與 Hagedorn 醫師意見不合，1924 年兩位兄弟離開，1925 年正式成立 Novo Terapeutisk Laboratorium製 作Insulin Novo。Harald Pedersen 製作皮下注射器 Novo Syringe，供注射I nsulin Novo。
　
1936 年 Hagedorn 發現讓鹼性胜肽 Protamine (魚精胜肽) 和酸性胰島素結合後，形成 Protamine Insulin (Insulin Leo Retard) 可延長胰島素的作用兩倍，但經過 Toronto 大學附設 Connaught Laboratory 的 Scott 和 Fisher 的建議，添加鋅，做成 Protamine Zinc Insulin (PZI) 後，作用時間延長到 36 小時。
　
病人在早餐前注射 PZI 後，血糖在中午後才開始下降。為了控制早上的血糖，需要在早餐前另外注射短效胰島素 (RI)。可是 RI 不能和 PZI 混合後注射，因為 PZI 中有多量魚精胜肽，會結合 RI，使之成為 PZI。Nordisk Insulinlaboratorium 繼續改良 PZI，減少魚精胜肽，用胰島素飽和 (中和) 魚精胜肽上與胰島素結合部位，1946 年產生 Neutral Protamine Hagedorn (NPH) 胰島素。
　
以豬或牛胰島素製成的 NPH 胰島素作用時間約有 24 小時，但後來用人胰島素做成的 NPH 胰島素的作用時間大約縮短三分之一。
　
NPH 胰島素的好處是可與 RI 混合使用。NPH 胰島素長期很受歡迎， 但畢竟含有人體內沒有的魚精胜肽，有極少數病人產生嚴重的過敏現象。所幸 Novo 公司的 Knud Hallas-Møller 利用 pH 4 的醋酸鹽緩衝液，讓胰島素和大量的鋅產生大結晶，皮下注射後慢慢釋放胰島素，使作用時間延長到 36 小時，稱為 Ultralente insulin (超緩胰島素)。
　
製作鋅胰島素結晶時，上澄液中有和鋅沒有形成結晶的胰島素的溶液，可做成作用時間比正規胰島素稍長的 Semilente insulin (半緩胰島素)。70% Ultralente Insulin 和 30% Semilente insulin 混合，形成 Lente Insulin (緩胰島素)，其作用時間與 NPH Insulin 相當。Lente 系列胰島素在1954年上市。
　
桑格 (Frederick Sanger) 在 1955 年將胰島素的胺基酸序列完整地定序出來，同時證明蛋白質具有明確構造。這項研究使他單獨獲得了 1958 年的諾貝爾化學獎。1950 年代後期到 1965 年左右，多人嘗試利用有機化學的方法試圖合成胰島素。1975 年時，桑格發展出一種稱為鏈終止法（chain termination method）的技術來測定 DNA 序列，這種方法也稱做「雙去氧終止法」（Dideoxy termination method）或是「桑格法」。這項研究後來成為人類基因組計畫等研究得以展開的關鍵之一，並使桑格於 1980 年再度獲得諾貝爾化學獎。
　
1978 年 Goeddel 等利用 plasmid 製造人胰島素基因片段，插入大腸桿菌基因，製造人胰島素。1982 年禮來公司開始出售 Humulin。單體 (monomeric) 胰島素溶液裝在甁中容易形成小纖維，只好加鋅及苯酚 (phenol)，讓胰島素圍繞鋅形成穩定的六合體 (hexamer)。
　
六合體胰島素注入皮下組職後，分解成雙合體及單體胰島素後進入微血管內。為了加速六合體的分解速度，出現 Lispro insulin, Insulin Aspart 及 Glulisine 等速效胰島素。為了改善 NPH 胰島素的高峰和作用時間過短的問題，出現 NovoSol Basal，Glargine，與 Insulin degludec (Tresiba®) 等長效胰島素。

【藥罐子藥房事件簿】胰島素事件（中篇）

〈胰島素知多D（二）〉

上一章，藥罐子曾經提到一個中年漢因為「怕痛」而不敢打胰島素。

誠然，「怕痛」是人之常情，所以「怕打針」其實並不可恥。
　　
不過聊著聊著，這個中年漢原來還有其他原因……
　　
「哼！我的身體未至於『孱』到要打針！」
　　
唔……在一般人眼裡，「打針」往往可能會跟「孱」掛鉤。
　　
這也難怪。暫時姑且撇開胰島素針不說，單是疫苗注射，不就是一個例子嗎？
　　
看，根據一般人的認知，這些疫苗的主要對象不就是老、弱、婦、孺這些高風險人士嗎？
　　
當然，還有醫護人員。
　　
不過要是各位看倌停一停、諗一諗，應該會發現真正的重點是「疫苗」，不是「注射」，簡單說，重點是藥物，不是劑型。相較而言，這些高風險人士的免疫力一般較弱，所以一般建議接受疫苗注射，這根本跟劑型扯不上關係。
　　
當然，不論是靜脈注射、皮下注射、肌肉注射，針劑主要是繞過體內其他部位進入體循環，所以藥效一般會較快，從而較適合KO一些需要迅速處理的急症，爭分奪秒，搶救靈魂。
　　
既然是急症，情況自然不會好到哪裡吧？
　　
或許是這個原因，便不知不覺給人這種觀感。
　　
這就是說，如果一種藥還有其他劑型的話，例如口服，針劑一般不會是首選，只會在逼不得已的情況下視為首選，例如昏迷。換言之，一般盡可能不打針。
　　
其中一個大前提是「有選擇」。
　　
這就是說，如果可以的話，一般不會打針，如果真的要打針的話，便代表不能不打針。
　　
話雖如此，不過藥罐子還是鼓勵這個中年漢道：
　　
「唉呀！所謂『吃得苦中苦，方為人上人。』捱過這一針，便是真漢子，反而是強者的表現！」
　　
唔……凡事一體兩面，同一件事，可以正著說，同樣可以反著說，同是打一支針，不用打針，固然是強，不怕打針，何嘗不是強嗎？一切只是取決於用藥者的個人觀感，不是嗎？
　　
藥罐子希望這番話能夠激勵這個中年漢打胰島素喇！

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每個做GYM既人都想自己個身型靚,男既就想大隻

普通人方法不外乎係操夠,食夠,瞓夠,但每個人都有極限,一星期只能訓練幾多,超出左自己限度就會過度訓練.所以健身係需要時間的
係競爭激烈既世界頂尖健美賽事, 運動員為左突破肌肉維度而用藥早就唔係咩新鮮事
而有人想快就不惜用藥物去加強自身,你地又知唔知有咩藥呢?

藥物都有好多類例如有類固醇,西斯龍,瘦肉精,激素……

經常聽到既類固醇-合成代謝類固醇(Steroid)
肌肉原本是靠睾酮素和胰島素來刺激增長的,人睾酮素分泌的量有限
類固醇藥品可以促進自生睪丸激素,加速蛋白質,碳水化合物,脂肪工作速度，從而增加新陳代謝
市面上類固醇有好多種,例如有Anadrol , Anavar, Arimidex ,Deca-Durabolin ,Equipoise ,Proviron, Testosterone, Trenbolone, Winstrol.
有大部分類固醇類藥品會加入腎上腺素,對於力量,反應能力和專注力都有很好的促進作用,而增加雄性荷爾蒙水平,可以有效地增加肌肉密度和硬度

但係你會見過有啲人二頭三肌肉操到成個籃球咁大舊,個膊頭會起⻆,上斜方肌好似生左兩舊腫瘤,完全唔符合比例,咁呢啲係咪類固醇既副作用呢?
其實係用左Synthol,不過目前健美界用Synthol都已經唔係新鮮事,世界冠軍都有用,但又點解身型靚咁多?
其實係咁既……..

少聽但常見既- Synthol(西斯龍)並不是類固醇的一種
Synthol成分是由85%的中鏈三酰甘油,7.5%的利多卡因,7.5%的苯甲醇組成.
油會增加肌肉體積, 有即時肌肉增大效果,好多人會選擇比賽前使用

Dave Palumbo講過Synthol用的越耐越好,亦會越永久地增肌.
保守估計至少有75%~80%的職業選手有用,油會增加肌肉體積, 有即時增大效果,酵素中的蛋白質載體會幫助分解脂肪酸成較細小物質讓身體能再吸收，能刺激所注射部位的代謝，令到該部位的皮下脂肪變低，有人用得好因為節制.有人用得唔好因為濫用OR係用假藥

至於網上見到既一舊舊怪物,有可能用既係假Synthol,甚至係食用油.針筒注射都好講究, Dave Palumbo就提你, 拮得太淺會令肌肉浮腫平滑顯得奇怪,,要拮到好深先可以撐起肌肉廷展擴大,劑量都要計準

順帶一提Dave Palumbo係有賣花既,梗係讚花香喇
強調本台並不支持用藥, 但對於選擇用藥既人士沒有意見,而如果你仍沒做任何決定,請先了解更多基本健身知識,無論是飲食,鍛鍊,以致最終的藥物了解,因為藥物既風險同副作用大,後果難以估計,做任何決定前請三思
完!

文/圖:KAPO

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