2021 世界甲狀腺日: COVID-19 紛紛擾擾疫情下談分化型甲狀腺癌的回顧與展望

五月25日(525)是世界甲狀腺日,以往每年的525都會有針對病友的專題演講,今年剛好遇到新冠病毒的疫情, 只能以簡單文字淺談甲狀腺癌的一些點點滴滴。

甲狀腺是內分泌的器官，雖然是個僅有20公克的腺體，但是因為其甲狀腺荷爾蒙影響幾乎全身代謝功能，而且腺體位置就在頸部(恰好是許多身體重要路徑通過的要道)，鄰近氣管和影響腦部的頸動靜脈，又和發聲的聲帶及神經比鄰而居， 再者就是和多數頸部淋巴脈絡相通，所以甲狀腺一旦生病就常有多重的症狀，甲狀腺的疾病可以約略分成幾類，包括(1)功能異常(如甲亢或甲低症)，(2)發炎(如急性、亞急性或慢性發炎)，(3)長東西(如結節、囊腫、腺瘤或癌症)，其中癌症相對比其他疾病更令人恐懼。甲狀腺癌最大宗(超過95%)是分化型甲狀腺癌(又可分為乳突癌和濾泡癌)，比較少見的是未分化癌和髓質癌，從分化型到未分化甲狀腺癌存在一個過渡的情形，也就是分化不良癌。以預後而言，未分化癌最差(通常診斷後不到1年)，分化型甲狀腺癌就相對讓人放心許多，存活通常超過10年，而且近八成可以超過15-20年，所以才會被「美名」成「最友善的癌」，分化不良癌則介在兩者之間。其實從分化到分化不良再到未分化癌有點像是逐漸惡化的感覺，分化癌吸收放射碘，分化不良和未分化癌不吸收放射碘，反而吸收葡萄糖，這就是為什麼用葡萄糖正子影像(FDG PET)偵測分化不良和未分化癌；以基因突變的角度也印證了未分化癌因為累積許多異常基因而呈現其複雜性及易侵犯和轉移的特質，因此未分化癌治療上就會有如果手術切不乾淨，就幾乎無法控制的情形；相對而言，分化型甲狀腺癌在適當的手術切除、放射碘治療、甲狀腺素抑制治療下可以有痊癒的機會(也就是所謂的沒有疾病跡象 no evidence of disease: 血液呈現理想的甲狀球蛋白Tg和甲狀球蛋白抗體anti-Tg ab值，影像學也沒有發現腫瘤的跡象)，就算沒有痊癒也別太擔心，即便沒有理想的腫瘤指數，如果影像學沒有明顯腫瘤惡化的跡象，也可以算是穩定；但值得注意的是還是有約一成的分化型甲狀腺癌在初步治療後仍然不穩定(也就是有疾病持續或惡化跡象，簡單說就是血液呈現上升的甲狀球蛋白Tg或甲狀球蛋白抗體anti-Tg ab值，影像學發現疑似腫瘤的跡象)。

分化型甲狀腺癌令人困擾的是腫瘤復發，保守估計有10~30%的復發率，而復發的發現可以是初診斷後5~10年以上，為什麼腫瘤會復發? 有一部分是因為初步治療其實並沒有清除所有的甲狀腺癌，而生長緩慢的殘餘甲狀腺癌會在5~10年後才變得明顯。復發的甲狀腺癌通常也比較棘手，一方面是經過歲月的淬鍊，腫瘤可能會累積更多異常基因而有利於腫瘤的生長，另一方面殘存的甲狀腺癌經過初步治療後能夠存活並生長其實也意涵其惡性度提高了，臨床上不乏復發後的分化型甲狀腺癌已經變身成分化不良，甚至是未分化癌。分化不良與未分化癌通常是不吸收放射碘或者具有輻射抗性且生長快速的甲狀腺癌，因此臨床上只能使用更先進的治療方法，通常需要標靶藥物，甚至是免疫治療，此時就絕對不是「最友善的癌」了。

個人在核子醫學從事甲狀腺腫瘤臨床和研究超過30年，見證到近年臨床分化型甲狀腺癌診療方式改變最多也趨向更複雜，長久以來甲狀腺全切除加上放射碘治療一直是唯一的法寶，復發後的甲狀腺癌也是手術切除(如果還能切除的話)加上放射碘治療(累積到數千毫居里)，但是10多年前的研究發現有些極為早期的微小甲狀腺乳突癌其實不用甲狀腺全切除，也無須放射碘治療，甚至有些研究主張「純觀察」(美其名為「積極監測 active surveillance」)就好，而近代的研究也發現持續使用放射碘治療其實對某些復發後的甲狀腺癌是沒有用的(尤其是具備 bRAFV600E基因異常陽性的腫瘤)，因此提出放射碘治療無效或頑固性甲狀腺癌(RAI-refractory DTC)的新名詞，因應而生的是標靶藥物與免疫治療；還有一些正在觀察中的治療方法也被提出，例如對於微小甲狀腺乳突癌或復發性腫瘤(尤其是淋巴結復發)進行射頻消融(Radiofrequency ablation簡稱 RFA)。這些治療方式的改變對醫生和患者其出發點可能是好的，避免過度與無效治療帶來的傷害，也提供新科技產品或藥物改善以往「一招半式(手術+放射碘)就行遍江湖」的治療法，但是這些診療方式改變給了醫生和患者更多的選擇，也帶來相當的衝擊，有人問我難道分化型甲狀腺癌診療沒有定則 (protocol)或指引(guidelines)嗎? 當然有! 但是條文是簡單的卻也存在一些爭議和灰色地帶，譬如最常被病友諮詢的是甲狀腺全切除的必要性，尤其在腫瘤大小1~4cm時需要更多的討論(只切單葉的復發率和未來追蹤方式、全切除的風險和終身甲狀腺素服藥必要性)，又譬如令病友困擾的放射碘治療的劑量活度(A醫生說100毫居里，B醫生主張150毫居里)，劑量活度選擇一直都沒有標準(醫生主觀意識加上疾病風險評估)，復發後如何判定放射碘治療無效或頑固性甲狀腺癌的標準仍在研議中(即便全球會議也沒有一致的結論)，至於何時啟動標靶藥物治療或是否應該進行腫瘤基因檢測也是很難達到所謂的共識。對此我相當認同歐盟主張的多專科團隊照護(multi-disciplinary team)再加上醫病共享決策(shared decision making)，不同專科醫師共同討論幾個可行方案，再由主責醫師和病友就疾病風險與診療選擇的利害關係討論診斷與治療方法，這樣的理想不知是否能在台灣健保制度與醫療環境下實現。或許我正在籌畫成立的台灣甲狀腺照護衛教協會未來可以推動這樣的目標，希望有志於甲狀腺疾病診療的專業同仁和正在受甲狀腺疾病(尤其是腫瘤)困擾的病友一起來打拼！

認識甲狀腺，及時做保健
　
【甲狀腺的位置】
　
甲狀腺是身體的內分泌器官之一，位於脖子中間甲狀軟骨的下方，包著氣管分成左葉和右葉。甲狀腺的形狀像張開翅膀的蝴蝶，左、右葉像大拇指的大小，整體重量約15至20公克。
　
甲狀腺由數百萬個濾泡細胞組成，食物中攝取的碘離子進入濾泡細胞後，會被氧化並連接到甲狀腺球蛋白上的酪胺酸，形成單碘酪胺酸和雙碘酪胺酸。單碘酪胺酸可以和雙碘酪胺酸形成三碘甲狀腺素（T3），雙碘酪胺酸可以和雙碘酪胺酸形成甲狀腺素（T4）。
　
腦下垂體分泌的甲狀腺刺激素（TSH）可以讓甲狀腺素釋放到血液中。血中的甲狀腺素大部分跟蛋白質結合在一起，只有游離的甲狀腺素才能進入細胞中發揮作用。
　
【功能異常的疾病】
　
甲狀腺素與細胞的代謝有關。甲狀腺素太多（功能亢進），可能會容易緊張、怕熱、容易流汗、心跳變快、心悸、呼吸困難、胃口增加、體重減輕、手抖、失眠、月經不規則等。甲狀腺素不夠（功能低下），可能會容易怕冷、聲音沙啞、皮膚乾燥、體重增加、便秘、容易疲倦、心跳變慢等。
　
最常見甲狀腺亢進的原因是葛瑞夫氏病（Graves’ disease），是身體中的抗體刺激甲狀腺製造太多甲狀腺素所導致。甲狀腺功能低下的原因，可能是甲狀腺萎縮、橋本氏甲狀腺炎、甲狀腺手術等造成。
　
如果甲狀腺亢進沒有治療，可能會引起心律不整、心臟衰竭、骨質疏鬆症等。甲狀腺低下則可能造成高膽固醇血症、心血管疾病的風險增加。甲狀腺功能是否正常，從抽血檢驗甲狀腺素和甲狀腺刺激素的濃度就能知道。
　
【甲狀腺結節】
　
另一種常見的疾病是甲狀腺結節。甲狀腺結節就是甲狀腺有腫塊的意思，可以是單一顆結節，或者多發性結節。甲狀腺結節的盛行率很高，大多數是良性的，然而其中有些人是甲狀腺癌。甲狀腺癌是國人十大癌症的前十名。如果甲狀腺超音波檢查到可疑的結節，可以用細針穿刺來做組織的採樣。若是高度懷疑惡性的結節，則需要手術後用病理切片來判定。
　
【世界甲狀腺日】
　
每年的5月25日是世界甲狀腺日，希望藉由世界甲狀腺日的活動讓大家認識甲狀腺疾病。中華民國內分泌學會在今年5月29日週六下午，於萬芳醫院舉辦甲狀腺專題講座。主題包含甲狀腺結節、甲狀腺機能異常、甲狀腺疾病的飲食建議等，歡迎民眾來共襄盛舉。

【5 月 29 日的活動，因為疫情變化的關係，暫停舉辦】

昨天的門診爆量的原因之一是有幾位極資深的病友突然回來了。
有一位病友10多年的病史，當年手術後病理診斷1 cm 乳突癌，沒有淋巴轉移，當時和病友討論後安排30毫居里放射碘治療，病友的後續追縱甲狀腺球蛋白Tg<0.2，甲狀球蛋白抗體陰性，頸部超音波在台灣東部的診所有位內分泌專科W醫生幫忙追縱，但是最近這位病友被W醫師轉回我們醫院，優秀的學弟L醫師幫忙安排放射碘全身掃描，竟然看到甲狀腺床有些微的吸收，但是Tg 並沒有上升，W醫師建議再放射碘治療，我其實不太贊成，原本低風險的甲狀腺癌在適當的治療後，達到Tg<0.2(即使刺激也沒有上升)，即便是在頸部一點碘吸收，並無再治療的絕對必要，反而是超音波有疑似復發應該是需要穿刺抽吸細胞診斷。