【高端正式開打 常見疑問一次看清楚！】

高端疫苗今天正式開打，近期有許多一再出現的問題，我們特別整理較常出現的十則，從臨床證據和世界狀況，來回答大家更多有關高端疫苗的疑惑。

■1.#高端疫苗只有第二期臨床試驗資料不該發EUA？

在武漢肺炎流行期間，為加快疫苗研發速度，各國、各藥廠對於研發時程做了許多調整，例如過去各期依序進行的試驗，不計成本的透過合併或重疊進行等方式加快。例如一般二期臨床試驗通常僅有數十人，用來探索療效與安全性，並預估三期人數。但在武漢肺炎疫情期間，往往有所謂一二期合併，或二三期合併的臨床試驗加快疫苗研發。

第一波疫苗問世，且大量施打後，一來有些國家感染獲控制難以驗出疫苗效力，再者以安慰劑作為對照組的試驗已經不可能，因此政府與藥廠均嘗試尋找能有效反應療效的「替代性指標」，其中最多人研究的就是以「中和抗體」進行免疫橋接，這也是流感、肺炎鏈球菌等諸多疫苗行之有年的模式。雖然過去採用免疫橋接的，大多是「改良版」疫苗而非全新疫苗，但在各種平台的疫苗都已經研發出的狀況之下，就有越來越多的資料，可以支持免疫橋接。因此，台灣在本土疫情不嚴重，根本做不出疫苗有效性研究的狀況下，就採用擴大二期，免疫橋接的模式，作為EUA標準。


■2.#怎麼不整本照抄美國FDA的EUA標準？

什麼叫做EUA？就是「緊急使用授權」，和一般的藥物使用授權不一樣，有很多條件的限制，正式的說，是在疾病管制署已認定我國疫情及疫苗確有緊急公共衛生情事需求，在疫苗之整體利益明顯大於風險下，在核准的期間內獲准使用。

而當緊急事態解除，或是發現疫苗風險太大，利益不足等狀況下，EUA隨時可以被終止。換句話說就是一種臨時性的「戰時政策」（和病毒作戰）。

因此各國的EUA其實也有點不同，各家藥廠在不同國家進行的三期資料，也多少有差異。各個有研發疫苗能力的國家EUA，都是自己說了算，例如英國優先核准，世界使用量最多的AZ美國就沒准；俄羅斯提早啟用史普尼克疫苗，這都是各國自己的判斷。

在這個情境下，國內狀況「是否緊急」就要自己決定，什麼是國人的「整體利益」是由台灣評估，疫苗有任何不良反應也是由台灣政府負責，都國難當頭了，你還要問美國人什麼叫國難，怎麼評估國難嗎？

科學證據必須結合社會狀況，必須符合公共利益，必須承受國民監督，台灣的EUA標準，重點在於台灣內部的利益是否大於風險，這點當然可以討論，但沒有全球一致的標準。


■3.#免疫橋接是全球首創沒人這麼做？

自從前幾隻疫苗上市後，免疫生成性和疫苗有效性的關係就越累積越多，WHO幾乎每個月都開會討論免疫橋接，到了5月的時候，歐洲、韓國方面都已表達高度意願，果然不等WHO談出一致結果，各國都已經開始制定自己標準。目前國際上除了高端、聯亞以外，已經至少有三個國家為了發展疫苗，主管機關核可以免疫橋接設計進行臨床試驗，如果達到預期的結果，則將核發緊急使用許可。這三國分別是：英國核可法國Valneva VLA2001（滅活疫苗，對比AZ）臨床試驗， 日本核可日本第一三共Ds5670（mRNA疫苗，對比mRNA疫苗）臨床試驗，韓國核可韓國SK生技GBP510（重組蛋白疫苗，對比AZ）臨床試驗。這三家進行的都是第三期臨床試驗，但收案人數均遠小於傳統三期，以SK為例，GBP510僅進行樣本很小的一/二期混合試驗，三期則是實驗組3000人，對照組990人，收案人數和高端二期相近。


■4.#中和抗體無法反映保護力？

在各個保護力相關性（COP, corelation of protection）的指標中，累積最多證據的就是中和抗體效價，認為中和抗體完全沒意義的，可能沒有仔細關心近期的研究。除了極少數病原體（如肺結核桿菌外），中和抗體效價均與保護力有正相關性，在武漢肺炎病毒上目前看起來也是如此。目前中和抗體的COP研究方向大致來自兩個，一是透過康復者血清作為標準品，來校正各家實驗室算出的中和抗體濃度，最常被引述的研究就是今年Khoury在自然醫學期刊（Nature medicine），以及Earle在疫苗期刊（Vaccine）的論文。二是透過各家藥廠三期試驗的大規模資料，去了解中和抗體效價與保護力的關係，這部分藥廠釋出的速度較慢，不久前才有AZ和Moderna的資料。前者顯示，中和抗體效價與康復者血清比值，最高的是Moderna、Novavax、BNT，中等的是Spunik-5、AZ、J&J，最差的是科興，此比值和保護力相關，但非線性關係。後者顯示，同樣是施打AZ或Moderna的受試者，測到中和抗體與結合抗體濃度越高，疫苗保護力越好，突破性感染率也較低。 當然不同模型之間估算起來會有誤差，但由於高端的中和抗體可達康復者血清之1.7~2.3倍，在世界各家疫苗裡面，算是前段的（僅明顯遜於可達4倍的Moderna、Novavax），估算起來保護力均應超過8成，根據現有的資料，當然有很強的信心可表示疫苗有效。


以台灣的染疫人數而言，再做一個3萬人的傳統三期試驗，甚至收到10萬人，因為兩組都不會有太多人感染，因此根本分不出高下。唯一的方式，就是在國外進行臨床保護力（Efficacy）或EUA施打後真實世界保護力（Effectiveness）試驗，我們希望的是，高端目前能詳盡說明在中南美州，如巴拉圭試驗與施打計畫的計畫，因爲這是高端要最快驗證保護力的方式。


■5.#高端沒有做三期臨床試驗所以不安全？

高端可謂我們手頭上最安全的疫苗，在符合FDA針對EUA的安全性試驗人數（3000人以上）標準下，其各項常見副作用，大多比市面上各種mRNA、腺病毒疫苗為低，例如發燒發生率約0.7%，更是AZ（7.9%）的1/10，Moderna(15.5%)的1/20，頭痛、倦怠、肌痛也都比其他疫苗來得低，唯一較高的副作用是注射部位疼痛（71.2%），而臨床試驗中無明顯超過背景值的重大不良反應。

加以蛋白次單位疫苗使用經驗多，且高端的佐劑也已經在實際核可上市的B肝疫苗運用過，安全性相對已被掌握。說高端不安全，可以說是對疫苗特性，以及各疫苗臨床試驗資料的極度無知。

然而，高端畢竟含有一種新的蛋白質抗原，開始施打後，仍須密切監測大規模施打下有無罕見副作用。例如AZ的TTS，或mRNA疫苗的心肌炎副作用，發生率都在百萬分之5~10左右，也就是取得EUA大規模施打後才發現。這種類型的副作用，做三期也都不會發現。這代表臨床使用安全性監測（相當於第四期臨床試驗），以及隨時調整EUA的重要性。


■6.#國家在高端還沒通過EUA就先簽約採購？#高端提前量產有問題？

美國在曲速計畫（Operation Warp Speed）期間，和Moderna、Novavax、JJ、AZ、Sanofi/GSK、Merck等藥廠都是先期投入每家10億美元以上經費並預先採購，Pfizer儘管沒有直接從曲速計劃取得資金（他們希望保持策略彈性），也得到了預先採購訂單。而各藥廠在獲准EUA以前，也都開始進行量產，否則等到核准才量產，根本來不及提供疫苗。

而其餘未上市的疫苗也是一樣，英國今年向Valneva訂購6千萬劑還在免疫橋接試驗中的疫苗後，在2月1日又多訂了另外4千萬劑。據《路透社》報導，英國已又再追加額外了9千萬劑。若疫苗獲得批准，今年到明年間，英國將獲得1億劑疫苗，2023年至2025年將再獲得追加的9千萬劑，總計共1.9億劑。


■7.#高端良率不到兩成？

蛋白質疫苗雖然技術成熟，但關鍵在於製程須控制條件多，產能相對受限。使用昆蟲細胞平台分泌蛋白質的Novavax，因產能及品管問題，也影響其申請EUA使用的速度。

高端供應臨床試驗小量生產的反應槽僅2L，當要大量生產時，轉換到50L製程，最早做出的兩批糖蛋白修飾化程度有明顯上升，因此不符合標準，在調整各種條件後，後續50L製程生產的產品已證明與2L製程特性分析具一致性。這是疫苗進行批量放大過程中可能發生的調整過程。有不明有心人士，拿新產線上線後試製的首幾批貨狀況，就說「82%產品被退貨」、良率僅2成，這是擷取疫苗產能轉換過程中一環來故意操作。

事實上，食藥署對高端疫苗的檢驗封緘比其他疫苗更嚴格，耗時更久，均需經過食藥署檢驗外觀、pH值、鑑別、無菌試驗、細菌內毒素、總蛋白含量、異常毒性試驗、抗原含量，甚至還有其他疫苗沒有進行的抗體效價測定等項目，確保品質及安全無虞，始可放行，耗時會將近一個月。因此民眾打到的疫苗，每一批都是完成檢驗的疫苗，自然沒有良率低的問題。


■8.#高端沒有WHO認證就不好？

疫苗之核准使用並非透過「國際認證標準」，而是由各國自行認證，屬於主權國家之權限。然而部分媒體或政治人物所稱把國際認證，和WHO認證疫苗，也就是WHO EUL（緊急使用清單）內的疫苗等同起來，實際是一種混淆。WHO EUL內的疫苗包含AZ、JJ、BNT-Pfizer、Moderna、國藥、科興，由於WHO列入清單內並無法影響個別國家核準與否，此清單最大意義其實是作為COVAX疫苗的採購選項，國藥、科興中選的原因之一是便宜並能供貨給COVAX。然而，歐美國家並不承認中國的科興、國藥疫苗，而不論三期臨床試驗，或實際施打的效果也顯示，中國疫苗的有效性明顯低於前幾隻歐美疫苗，科興疫苗的抗體生成，更只有高端的1/10。令人納悶，是否有人意圖透過WHO EUL「夾帶中國疫苗」。

疫苗要得到「國際認證」，正確的意義其實只有兩個：1.認證可施打：通過個別國家FDA核可取得EUA或藥證。 2. 認證可通行：通過個別國家承認為有效接種的疫苗。這都要和個別國家一一去談，前者如高端在巴拉圭進行臨床試驗並爭取EUA。後者如高端送交資料給歐盟EMA，或是台美洽談疫苗認證，都需要個別的談判。


■9.#為什麼國際上已經有疫苗了不大量採購就好？

由於武漢肺炎疫情看不見終止的一天，且無法估計未來變種病毒造成的突破性感染（打疫苗仍然感染），甚至免疫逃脫（疫苗對變種病毒無效），因此生技產業較發達的國家，都仍積極準備研發新疫苗，作為未來次世代疫苗、加強針（booster）、甚至應付週期性施打所需。例如，韓國雖然希望以BNT與Moderna為主力，完成大部分民眾接種，但韓國政府還是把疫苗和半導體與電池並列為「國家三大戰略技術領域」，將投入2.2兆韓元（約533億台幣）注資疫苗研發，並提供降稅優惠，希望達到技術與生產自主，將韓國打造為「全球疫苗中心」。前述SK生物的蛋白質疫苗之所以要透過免疫橋接力拼快速上市，根據韓聯社報導，就是「考量韓國國內尚無許可重組疫苗潛力」，希望手頭上能至少取得一種蛋白質疫苗，讓防疫選擇更多元。同樣的，日本目前也有鹽野義與第一三共準備進入三期臨床試驗，還有KM Biologics與AnGes投入開發，日本政府也預定投資15億美元（約419億台幣）加速臨床試驗。 由於海外三期臨床試驗成本相當高，例如高端在巴拉圭三期試驗經費就要超過千萬美元，要在疫苗競賽中勝出，更需要國家一定的支持。


■10.#打高端疫苗無法出國？

實際上，目前唯一認證「疫苗完整接種」才能入境免隔離的國家，僅有沙烏地阿拉伯。其餘有開放入境的國家多在「疫苗」、「檢驗」、「感染康復」等不同證明中，提供其一就可。例如歐盟的「武漢肺炎數位證明」（EU Digital COVID Certificate）包含「曾經接種疫苗」或「檢驗陰性」或「感染後康復」三種驗證，可以用不同同方式出具證明，不一定是透過疫苗接種。 至於許可疫苗的種類包含哪些，也都是各國自行決定，或與其他國家談判，並無世界一致標準。 因此，除非近期一定要前往沙烏地阿拉伯，否則不用擔心打了高端就無法取得疫苗認證的問題。

【城市新聞】2021/3/11 #新聞關鍵字
早安！疫苗與台灣的隔離政策都有新進展～～我們一起來關心

#首批AZ疫苗檢驗過6關
首批新冠肺炎疫苗於3日運抵台灣，為台灣向藥廠直接購買的牛津AZ疫苗，首批共11.7萬劑，正由衛生福利部食品藥物管理署進行檢驗封緘。食藥署依據原廠規格進行外觀、鑑別、酸鹼度、細菌內毒素、無菌、DNA/protein比例等6項試驗，另依據中華藥典疫苗類產品個論規定，加驗異常毒性試驗。
目前7項檢驗已有6項合格，只差無菌試驗仍在進行中，合格就會盡快放行。

#11日起鬆綁解隔離條件
近期愈來愈多在國外曾確診新冠肺炎者回台後又被確診，中央流行疫情指揮中心專家經討論，決議鬆綁解除隔離規定。
指揮中心指揮官陳時中在疫情記者會中宣布，11日起凡是在國外曾確診並且經過2次PCR採檢均陰性的個案，入境台灣後即便採檢結果為陽性，只要符合無症狀、抗體陽性且初次呼吸道檢底病毒量低、3天內追蹤採檢結果陰性或Ct值大於等於34，可提前解除隔離。

#巴西單日染疫病故人數創新高
巴西衛生部今天通報，單日新增的2019冠狀病毒疾病染疫死亡人數1972人，打破先前紀錄。疫情正使得巴西醫院不堪負荷，當地疫苗接種進度也緩慢。目前為止，巴西累計已有26萬8370名COVID-19患者不治，高居全球第2，僅次於美國。

#美通過1.9兆美元紓困案
美國聯邦眾議院今天對1.9兆美元（約新台幣53兆元）的2019冠狀病毒疾病紓困法案進行最終表決並予以通過，讓總統拜登獲得上任以來第一場重大勝利。路透社報導，這項紓困措施包括提供4000億美元，讓多數美國人獲得1400美元的支票；提供3500億美元援助州級和地方政府；另外還將擴大子女抵稅額，以及增加配發疫苗的資金。
這項法案是因應疫情的關鍵。這波疾病大流行已造成全美逾52萬8000人死亡、數以百萬計的人失業。
夏柯斯基表示：「這是歷史性的一天，是COVID大蕭條結束的開端。」

#中華電打造5G娛樂
中華電信宣布，於去年與韓國LG U+展開戰略合作後，今天再宣布加入「全球XR內容電信聯盟」，將合作範圍擴大到全球營運商和頂尖內容工作室，結合雙方5G技術與數位影音內容資源，打造更豐富、多樣化的國際級5G服務內容，推動全球XR產業發展，建構健全的娛樂產業生態圈。

《文茜的世界周報》

【全球疫苗競賽在本周傳出好消息，美國生技公司Moderna用基因重組開發出的疫苗，第一階段人體試驗已被證實安全有效，哈佛大學醫學中心最新研發出六支原型疫苗，也被證明產生的抗體能成功對抗新冠病毒，且可避免二度感染。當下全球疫苗研發進入五強競逐態勢，川普政府為了確保能最早拿到疫苗，多方押寶，但疫苗產製遠比鞋子自行車要複雜太多，除了傳統的製造成本，例如原材料設備、維護及勞動人力，疫苗開發還必須遵守當地和國際法規。當下多數美國人對於新冠疫苗高速研發，仍保持高度懷疑的態度，超過40%認為接種疫苗風險可能高於疾病本身，這是一個令人不安的警訊，已經忍受不了社交距離的人們，恐怕得面對一波接一波更頻繁的封鎖。】

{內文:
(新聞片段)
隨著這個世界逐漸適應新常態，所有人的目光都集中在開發新冠疫苗的競賽上

紐約時報說，新冠疫苗的這場研發競賽，已堂堂邁入充滿希望的里程碑，就在這個星期，美國生技公司莫德納(Moderna)率先傳出好消息，它們與美國衛生研究院合作研發的疫苗，第一階段人體試驗已被證明安全且有效。

(Dr. Stephen Hoge/Moderna生技公司總裁)
我們以前八名受試者為例，他們都產生了抗體，這些抗體可能在中和病毒時產生積極作用，事實上，我們在所有情況下都看到了它(抗體)，這是非常令人振奮的

莫德納(Moderna)是美國首家投入人體臨床試驗的生技公司，從解讀基因序列到疫苗出爐僅僅用了42天，5月18號它們率先公布了，自今年三月啟動的第一階段試驗結果，聲稱45名受試者全都產生了，與已康復感染患者相似水準的抗體，他們同時從其中八名患者身上，抽血分離出抗體用來對付真正的新冠病毒，結果都能將其全數殲滅。

(Dr. Tal Zaks/Moderna生技公司醫療長)
即使是以我們測試25微克的最低劑量，我們也已經看到了已感染該病毒者的免疫反應，而且現在據信這些人不容易更進一步感染新冠肺炎

為了縮短研發時間，外傳Moderna有意跳過第二階段人體試驗，也就是擴大到600名受試者，先後施打兩劑疫苗的部分，直接於七月啟動投產前最終回，也就是對至少一萬名受試者，展開最大規模的安全有效性測試，藉以最大程度配合川普總統，催生疫苗的「極速行動」，甚至有消息稱，美國負責疫苗研發的生物醫學高級研究發展管理局BARDA，已自四月開始金援Moderna4.83億美元，確保疫苗研發成功後，能立刻接上整個供貨的產業鏈。

(川普/美國總統)
(極速行動)的目標是盡快完成開發，然後對於一個盡快被證明有效的新冠疫苗，進行製造和分配

不過《紐約時報》在消息傳出後，當場就對股價爆漲30%的Moderna公司潑了一盆冷水，說他們沒有公開數據，僅透過發布新聞就讓全世界燃起了希望，問題是這種透過DNA重組開發疫苗的做法，過去從未生產過批准用於臨床的疫苗，更不要說可以工業生產的疫苗，要全球把上億生命賭在這樣的新方法上，存在極大風險。

(Steve Osunsami/ABC駐亞特蘭大記者)
即使該疫苗已準備好今天上路，你仍必須把它放在一個框架下，那就是它要能被運送到美國全境，甚至可能銷往世界各地，這些疫苗也對氣溫非常敏感，因此需要一些時間和合作

所幸這場激烈的新冠肺炎疫苗競賽，還有其他極具潛力的領跑者，根據《自然》期刊最新刊登的論文指出，位於波士頓的哈佛大學醫學研究中心，最新研發出的六種原型疫苗，在分別注射到25隻猴子體內後，已被證明產生的抗體能成功對抗新冠病毒，甚至有9隻能受到完全保護，因為等它們痊癒後再使其暴露於病毒中，都已不再會染病，這意味著研發中的疫苗，極可能具有讓人免於再受感染的能力。

(Dr. Dan Barouch/哈佛大學醫學中心)
我們的研究顯示，理論上(疫苗)對這種病毒具有天然保護性的免疫力，這讓我們感到樂觀，應該也很可能會出現在人類身上

同一時間，位於亞特蘭大的Emory大學疫苗中心，也宣稱他們找到了新冠病毒的剋星，這極有可能是發展疫苗的另一條途徑，不過它們投注最多心力的仍是血漿抗體治療，從康復者體內抽取後再重新注入患者體內，唯一要解決的問題是，康復後多少天產生的抗體才具有保護力。

(Dr. John Roback/Emory大學醫學實驗室主任)
抗體是否仍在，如果我們在秋天或下一個冬天遭遇另一波新冠病毒來襲，它們還能提供保護嗎?我們現在還不知道嗎?我們現在還無法得知 無法

據了解 當下全球疫苗之戰，正處於五強競逐的態勢，除了美國的Moderna，中國企業康西諾CanSino的候選疫苗，已經在武漢進行第二階段人體試驗，至於英國牛津大學的疫苗，也計畫在本月進入人體試驗階段，如果一切順利，將與阿斯特捷康藥廠(AstraZeneca)合作製造及生產疫苗，美國政府為確保能最先取得疫苗，目前已多方押寶，除了加碼12億美元提供給阿斯特捷康，最快十月提供三億劑疫苗，協助對抗今年秋冬新一波的新冠疫情，它們同時也和美製藥公司Phlow簽署一項為期四年價值3.54億美元的合約，增加可能用於治療新冠藥物的生產，這是川普為確保連任「超前部署」的抗疫最高指南。

(Prof. Karol Sikora/英國巴哈馬癌症中心的醫學腫瘤學總監)
疫苗終究會出現，毫無疑問，你知道的，當它出現的時候，無論是今年九月還是明年一月都好，但所有因素看起來都在不斷改變，這就是病原體的特性，將和我們共處於社會

紐時報導稱，根據紐約西奈山醫院的說法，未來數周內，全球至少還會有20種疫苗，先後獲准進入臨床試驗，以科學家們過去長期對冠狀病毒的掌握，要催生出疫苗並非難事，更何況冠狀病毒，向來都是一種相對緩慢的突變體，至少到目前為止，血漿抗體療法都沒有實際導致新冠肺炎疫情惡化。

(Dr. Paul Offit/費城兒童醫院傳染病教授)
儘管從來沒有出現MERS疫苗，有一種針對SARS的疫苗正在研發中，但由於病毒沒有再出現，也就幾乎沒有繼續向前推進的動力，我認為針對新冠病毒絕對會有疫苗誕生

一個不能逃避的事實是，產製疫苗遠比製造鞋子或生產自行車要複雜得多，特別是全球過去不到兩周，新增確診病例就爆增一百萬，雖然平均死亡人數持續下降，但一支有效安全的疫苗仍刻不容緩，且科學家粗估，若要做到全面性的保護，一個人可能至少要兩劑，換言之，全球需要量就是160億劑，當下放眼世界，還沒有一家工廠生產過，數百萬劑經過批准的疫苗，這裡頭的原料全都必須要在無菌狀況下。

(Anjalee Khemlani/資深醫療記者)
除了傳統的製造成本，例如原材料設備 維護及勞動人力，疫苗開發還必須遵守當地和國際法規

長期投入疫苗研發的費城兒童醫院感染科教授Dr. Paul Offit，以目前市面上用於孩童的輪狀病毒RotaTeq疫苗為例，當初他們研發耗時整整26年，就連最後階段的測試仍跨11國，做了7萬名孩童的對照實驗，時間長達4年斥資3億5千萬美元，但即便如此也不代表就能有效安全無虞，他以疫苗之父Maurice Holman經典名言提醒「在打完三百萬劑之前」，「他都沒有鬆過一口氣」。

(Anjalee Khemlani/資深醫療記者)
最終 一切會交由FDA分析所有可用數據 來決定批准或拒絕哪支候選疫苗 官員們對於當前每個人都競相爭取要趕上中國9月疫苗誕生的目標時間 表示嚴重擔憂 但其他人說，就算今年底前真的獲得批准 疫苗要落實接種到每個人的時間 可能也會拖到2020年之後 且醫療工作者和其他必要相關的工作者 可能將是優先接種疫苗的族群

根據華爾街日報報導，當下多數美國人對於新冠疫苗高速研發，仍保持高度懷疑的態度，超過40%認為，接種疫苗風險可能高於疾病本身，約四分之一的受訪者，對於接種疫苗幾乎沒有興趣，這是一個令人不安的數字。因為醫學專家稱，要防止新冠病毒進一步傳播，全球必須至少70%人口獲得免疫力，如果不能透過染病，就只能仰賴疫苗，當全球疫苗的競賽帶來的是不安，已經忍受不了社交距離的人們，終將得面對更頻繁的封鎖。

含主持人陳文茜解說，請點閱【完整版】2020.05.23《文茜世界周報－亞洲版》
https://www.youtube.com/watch?v=bWv_6CPk7MQ