【立百病毒】是什麼？專家說它比新冠病毒可怕？陳時中：「4大恐慌因素仍須警示」：新冠病毒還在肆虐，外國媒體又報導警告另一種病毒「立百病毒（英文：Nipah）」可能引發下一波大流行，而且立百病毒人畜共通，比新冠病毒更容易傳播。到底立百病毒是什麼樣的病毒，它對人類真有迫在眉睫的威脅嗎？【註1】
　　
1999年首次由豬隻傳染給馬來西亞農民的「立百病毒」，症狀包含嘔吐、痙攣與腦腫脹，部分患者還會有肺炎、急性呼吸窘迫等嚴重呼吸道問題，嚴重者會出現腦炎與癲癇，並在24到48小時內發展成昏迷狀態，WHO指出，立百病毒死亡率為40%至75%，遠高於新冠肺炎。【註2】
　　
總統蔡英文於2月9日召開國安高層會議後發表談話，其中對於疫情後的衝擊，不得再忽視新興傳染病，從「立百病毒」來看，我國仍會面臨挑戰，因此她已委請副總統賴清德，前副總統陳建仁針對「立百病毒」做超前部署。【註3】
　　
■立百病毒疫情
「立百病毒」具高致死率(40-75%)、且人畜共通，比「新冠病毒」更容易傳播的「立百病毒」曾於1999年在馬來西亞及新加坡造成疫情，且2001年起在孟加拉陸續有疫情通報，但該病毒與1999年造成馬來西亞疫情的病毒為不同株，除此之外，印度也陸續出現疫情。
　　
1998年第一次在馬來西亞發現立百病毒(Nipah virus)，1999年在馬來西亞及新加坡流行，孟加拉在2001年、2003年、2004年的冬天皆發生流行，是人畜共通傳染病，人感染死亡率高，從印度至西太平洋在果蝠分離出病毒，可能為自然宿主。
　　
▶馬來西亞
1998年第一次在馬來西亞養豬戶爆發腦膜炎，進而發現立百病毒，對該國的143個屠宰場的668工作者篩檢，只有7個工作者有立百病毒陽性抗體反應且集中於爆發疫情的三個省份，陽性抗體反應者皆位於有養豬的農場，沒養豬的農場的工作者皆呈陰性反應。
　　
從1998年9月到1999年5月在馬來西亞三個省份爆發265例腦炎，多數為養豬的農人，在豬隻及受感染的病例身上的有呼吸道及神經症狀，並且分離出同樣的核酐酸序列。1638位軍人參與撲殺疫區約一百萬隻豬後有兩位軍人發病。
　　
2001年1月至2月在印度的西孟加拉邦(West Bengal)的Siliguri發生流行，在18個病人中有8個病人有IgM及IgG，此處鄰近孟加拉，經基因定序發現與孟加拉流行的品系較靠近而與馬來西亞流行的品系較遠。(備註：「IgM抗體」是病毒感染後，最早出現免疫反應的抗體，大約在感染後1~2周出現，濃度會隨著清除病毒的作用遞減，之後人體會產生「IgG抗體」，可能在體內停留數月之久) 【註4】
　　
▶新加坡
1999年：在新加坡有11個屠宰廠的工作人員因為接觸由馬來西亞輸入的豬隻而受到立百病毒感染，造成1人死亡。【註5】
　　
▶孟加拉
2019年2月：孟加拉西北部巴利亞丹吉區(Baliadangi Upazila) 發生5人死亡之家庭群聚案，其中1人檢驗陽性。
　　
2019年6月：於同地區發生疑似家庭群聚案例，3人住院中，發病前一天皆曾食用棗類，檢體檢驗中。
　　
▶印度
2018年：印度喀拉拉邦(Kerala)更發生該國第3次疫情，累計17例死亡，與受感染果蝠有關。
　　
2019年6月：喀拉拉邦也公布1例確診，監測的86例接觸者中，包含2名曾照護個案且有發燒症狀之護士。
　　
■立百病毒傳播方式
立百病毒可藉由蝙蝠及豬隻傳染給人類：
▶人類大多數是「直接接觸」生病豬隻或經由呼吸道飛沫、接觸生病動物之口鼻分泌物或其組織所感染。
▶「食用」到受感染果蝠尿液或唾液污染的水果或椰棗、樹汁等，也可能導致感染。
　　
立百病毒也有有限的人與人之間的傳播案例：
▶在孟加拉與印度疫情均發現，立百病毒可經由接觸患者分泌物及排泄物等引起人傳人。
　　
■立百病毒感染後症狀
▶感染立百病毒後：
初期的症狀與流感類似，有些無症狀，有些呈現輕微或嚴重急性呼吸道症狀。嚴重個案可導致腦炎及抽搐，並於24─48小時進展至昏迷。
　　
▶康復後：
可能有後遺症，如抽搐或人格改變。【註6】
　　
英國衛報等多家歐洲媒體報導指出，英國和荷蘭政府資助的獨立組織「藥品普及基金會（Access to Medicine Foundation）」，點名「立百病毒」是下一個可能引發大流行的傳染病種，理由包括：
▶潛伏期更長（有病例顯示長達45天才發病）
▶傳染物種更多種（豬、馬、羊、狗、貓等）
▶傳播途徑更直接（直接接觸病毒，或吃下受污染的食物）
▶感染立百病毒會引發嚴重的呼吸道症狀、腦炎，致死率最高可達到75％。【註7】
　　
中央流行疫情指揮中心指揮官陳時中說明，總統對立百病毒的狀況很擔心，且也召開過相關會議，他表示，立百病毒對我國威脅小，各界對於立百病毒會出現恐慌，主要有四個因素：
1.自然宿主為蝙蝠
2.會人傳人
3.致死率達4到7成
4.沒有藥物及疫苗
　　
這四大恐慌因子，讓人容易聯想到新冠疫情的初期，易令人感到害怕，不過日前衛福部與農委會召開過會議討論，認為立百病毒在台灣引起大流行的風險低，但礙於新興傳染病的種類多，只要有潛在風險，都應該提醒社會要提高警覺。
　　
■陳時中分析立百病毒不會在台灣大流行的原因
(一)蝙蝠不會飛這麼遠，難從印度、孟加拉飛至台灣
　　
(二)立百病毒除了蝙蝠以外，豬為主要宿主，但台灣為了防範非洲豬瘟，對豬的管制相當嚴苛，養殖業的感控能力也好，難以藉此傳播至台灣。
　　
立百病毒雖致死率高，不過染疫者會出現發燒症狀，台灣目前廣設發燒篩檢站，還有TOCC(旅遊史、職業別、接觸史、群聚)的詢問，絕對能阻絕立百病毒入侵台灣。立百病毒也不是透過飛沫傳播，主要是透過接觸或體液接觸，只要環境衛生做好，都可以大幅降低傳播的可能性。【註2】
　　
【Reference】
1.來源
➤➤資料
∎【註1】
( ETtoday健康雲 | ETtoday新聞雲)「新冠還沒走...更致命「立百病毒」又來襲？人畜共通恐更易突變傳播」：http://bit.ly/3kbVnSl
　　
∎【註2】
(ETtoday新聞雲)「WHO列9種「最強病毒」清單　它狠甩新冠肺炎！致死率竟高達75%」：http://bit.ly/3kgh3g9
　　
∎【註3】
(聯合報)「立百病毒並未於中國爆發 陳時中指4大恐慌因素仍須警示」：http://bit.ly/3bzxfoA
　　
∎【註4】
(台灣家庭醫學醫學會)｢新興傳染病-立百病毒｣ ：https://bit.ly/3u6orz3
　　
∎【註5】
( 衛生福利部- 衛生福利部屏東醫院)「立百病毒感染症」：https://bit.ly/3ulPiXX
　　
∎【註6】
(Heho健康)比新冠還致命的「立百病毒」疫情全在亞洲！5招預防一次看：http://bit.ly/3bsafrO
　　
∎【註7】
(康健雜誌)「新冠病毒還沒走，更厲害的立百病毒又來犯？病毒專家憂人畜共通更易突變傳播」：https://bit.ly/3aK06rh
　　　　
➤➤照片
∎(環境資訊中心) 印度爆發人畜傳染病立百病毒累積11死，國內暫無威脅仍須注意防治：https://bit.ly/3pJwAGl 　
　　
∎ ( VMEDO ) nipah virus infection：https://bit.ly/3aylkIz
　　
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【mRNA疫苗臨床試驗95％有效! mRNA疫苗會是COVID-19的救世主嗎？】：發表在新英格蘭醫學期刊（NEJM）上的兩篇論文提到【註1】，兩個mRNA疫苗臨床研究分別收案3萬多人與4萬多人，在打完疫苗之後的兩個月追蹤當中，施打疫苗讓COVID-19感染率減少了95%！【註3】
　　
在本文開始前，在此先簡述說明一下「分子生物學的中心法則」，建立對DNA、RNA、mRNA的基礎認識。
　　
■分子生物學的中心法則 (central dogma)(圖1)
用最簡單最直接的方式來描述的話，生物體的遺傳訊息是儲存在細胞核的DNA中，每次細胞分裂時，DNA可以複製自己 (replication)，因而確保每一代的細胞都帶有同樣數量的DNA。
　　
而當細胞需要表現某個基因時，會將DNA的訊息轉錄 (transcribe) 到RNA上頭，再由RNA轉譯 (translate) 到蛋白質，而由蛋白質執行身體所需要的功能。這也就是所謂的分子生物學的中心法則 (central dogma)。
　　
對於最終會製造成蛋白質的基因來說，RNA是扮演了中繼的角色，也就是說遺傳訊息本來儲存在 DNA 上頭，然後經過信使 RNA (messenger RNA, mRNA) 的接棒，最後在把這個訊息傳下去，製造出蛋白質。【註4】
　　
■冠狀病毒的基因組由RNA構成
RNA不如DNA穩定，複製過程容易出錯，因此一般RNA病毒的基因組都不大。但冠狀病毒鶴立雞群，基因組幾乎是其他RNA病毒的三倍長，是所有RNA病毒中最大、最複雜的種類。
　　
冠狀病毒還能以重組RNA的方式，相當頻繁地產生變異，但是基因組中位在最前端的RNA序列相對穩定，因為其中有掌控病毒蛋白酶與RNA聚合酶的基因，一旦發生變異，冠狀病毒很可能無法繼續繁衍。
　　
目前抗病毒藥物的研發策略之一，正是設法抑制病毒RNA複製酶（RdRp）。而最前端的RNA序列也是現階段以反轉錄聚合酶連鎖反應（RT-PCR）檢驗新冠病毒時鎖定的目標。中央研究院院士賴明詔表示，不同病毒的核酸序列當中還是有各自的獨特變異，正好用來區分是哪一種冠狀病毒。【註5】
　　
■SARS-CoV-2是具有3萬個鹼基的RNA病毒
中國科學院的《國家科學評論》（National Science Review）期刊【註2】，2020年3月發表《關於SARS-CoV-2的起源和持續進化》論文指出，現已發生149個突變點，並演化出L、S亞型。
　　
病毒會變異的原因可略分成兩種：
▶一是「自然演變」
冠狀病毒是RNA病毒，複製精準度不如DNA病毒精準度高，只要出現複製誤差，就是變異。
▶二是「演化壓力」
當病毒遇到抗體攻擊，就會想辦法朝有抗藥性的方向演變，找出生存之道。【註6】
　　
■mRNA 疫苗是一種新型預防傳染病的疫苗
近期，美國莫德納生物技術公司（Moderna）與輝瑞公司（Pfizer），皆相繼宣布其COVID-19 mRNA疫苗的研究成果。
　　
莫德納公司在2020年11月30日宣布他們的mRNA-1273疫苗在三期臨床試驗達到94.1％（p<0.0001）的超高保護力，受試者中約四成為高風險族群（患糖尿病或心臟病等），7000人為高齡族群（65歲以上），另也包含拉丁裔與非裔族群（報告中未提到亞洲裔）。
　　
傳統大藥廠輝瑞公司，亦在美國時間11月18日發佈令人振奮的新聞稿：他們的RNA疫苗（BNT162b2）三期臨床試驗已達設定終點，保護力高達95％（p<0.0001）。該試驗包含了4萬名受試者，其中約有四成受試者為中高齡族群（56～85歲），而亞洲裔受試者約占5％。
　　
■mRNA疫苗為什麼可以對抗病毒？
為什麼mRNA疫苗會有用？就讓我們先從疫苗的原理「讓白血球以為有外來入侵者談起」。
　　
在過往，疫苗策略大致上可分為兩種：
● 將病毒的屍體直接送入人體，如最早的天花疫苗（牛痘，cowpox）、小兒麻痺疫苗（沙克疫苗，polio vaccines）、肺結核疫苗（卡介苗，Bacillus Calmette-Guérin, BCG）以及流感疫苗等。
　
✎補正
卡介苗 BCG(Bacillus Calmette-Guerin vaccine) ：卡介苗是一種牛的分枝桿菌所製成的活性疫苗，經減毒後注入人體，可產生對結核病的抵抗力，一般對初期症候的預防效果約85％，主要可避免造成結核性腦膜炎等嚴重併發症。
　
▶以流感疫苗為例，科學家通常先讓病毒在雞胚胎大量繁殖後，再將其殺死，也有部分藥廠會再去除病毒屍體上的外套膜（envelope），進一步降低疫苗對人體可能產生的副作用後，再製成疫苗。
　　
● 將病毒的蛋白質面具，裝在另一隻無害的病毒上再送入人體，如伊波拉病毒（Ebola virus disease, EVD）疫苗等。
▶以伊波拉病毒疫苗為例，科學家會剪下伊波拉病毒特定的醣蛋白（glycoproteins）基因，置換入砲彈病毒（Rhabdoviridae）的基因組中，使砲彈病毒長出伊波拉病毒的醣蛋白面具。
　　
上述例子都是將致命病毒的部分殘肢送入人體，當病毒被樹突細胞（dendritic cells）或巨噬細胞（macrophages）等抗原呈現細胞（antigen-presenting cell, APC）吃掉後，再由細胞將病毒殘肢吐出給其他白血球，進而活化整個免疫系統，然而，mRNA疫苗採取了更奇詭的路數 - 「讓人體細胞自己生產病毒殘肢！」
　　
■mRNA 疫苗設計原理(圖2)
將人工設計好可轉譯出病毒蛋白質片段的mRNA，包裹於奈米脂質顆粒中，送入淋巴結組織內，奈米脂質顆粒會在細胞中釋出RNA，使人體細胞能自行產出病毒蛋白質片段，呈現給其他白血球，活化整個免疫系統。
　　
■mRNA疫苗設計流程(圖3)
1「科學家獲得病毒的全基因序列」
因社群媒體的發達、公衛專家、病毒研究者以及期刊編輯的努力，這次的COVID-19病毒序列很快的被發表；中國北京疾病管制局的研究團隊，挑選了九位患者，其中有八位，都有前往華南海鮮市場的病史，並從這些患者採取了呼吸道分泌物的檢體，運用次世代定序 (NGS，Next Generation Sequencing) 的方式，拼湊出新型冠狀病毒全部與部分的基因序列。並陸續將這些序列資料，提供給全世界的病毒研究者交互確認，修正序列的錯誤。
　　
2「解析病毒基因群裡所有的功能，選定目標蛋白質(Covid-19病毒棘蛋白質)」
以冠狀病毒為例，通常會選病毒表面的棘狀蛋白（spike protein）。因為棘蛋白分布於病毒表面，可作為白血球的辨識目標，同時病毒需透過棘蛋白和人體細胞受體（receptor）結合，進而撬開人體細胞，因此以病毒繁殖的策略而言，此處的蛋白質結構較穩定。
　　
3「製造要送入人體的mRNA，挑選出會製造棘蛋白的mRNA進行修飾」
挑選會轉譯（translation）出目標蛋白質的mRNA，並進行各項修飾，以提高該人工mRNA在細胞裡被轉譯成蛋白質的效率。如：輝瑞的mRNA疫苗（BNT162b1）選用甲基化（methylation）後的偽尿嘧啶（1-methyl-pseudouridine）取代mRNA裡的原始尿嘧啶（uracil, U），有助於提升mRNA的穩定性，並提高mRNA被轉譯成病毒棘蛋白的效率。
　　
4「將人工mRNA裹入特殊載體，將mRNA包裹入特殊載體顆粒中」
因為mRNA相當脆弱且容易被分解，因此需要對載體進行包裹和保護。然而，有了載體後，接踵而來的問題是「該怎麼送到正確的位置（淋巴結）？」。而輝瑞和莫德納不約而同地都選用了奈米脂質顆粒（lipid nanoparticles）包裹mRNA載體，奈米脂質顆粒通常由帶電荷的脂質（lipid）、膽固醇（cholesterol）或聚乙二醇（polyethylene glycol, PEG）修飾過的脂質等組成，可以保護RNA，並將mRNA送到抗原呈現細胞豐富的淋巴結組織。
　　
5「包覆mRNA的奈米脂質顆粒，注射在肌肉組織」
使其能循環到淋巴結，被淋巴結中的細胞吃掉。奈米脂質顆粒釋放出mRNA，使細胞產出病毒蛋白質片段，進而呈現給其他白血球並活化整個免疫系統。【註7】
　　
mRNA可將特定蛋白質的製造指示送至細胞核糖體（ribosomes）進行生產。mRNA 疫苗會將能製造新冠病毒棘狀蛋白的 mRNA 送至人體內，並不斷製造棘狀蛋白，藉此驅動免疫系統攻擊與記憶此類病毒蛋白，增加人體對新冠病毒的免疫力，最終 mRNA 將被細胞捨棄。
　　
值得注意的是，由於 mRNA 疫苗並無攜帶所有能製造新冠病毒的核酸（nucleic acid），且不會進入人體細胞核，所以施打疫苗無法使人感染新冠病毒。
　　
Pfizer、BioNTech 研發的 BNT162b2 是美國第 1 個取得 EUA 的 mRNA 疫苗，施打對象除成年人，還包含 16 歲以上非成年人。且相比 Moderna 製造的 mRNA-1273 疫苗，患者施打第 2 劑 BNT162b2 的副作用較輕微。
　　
Moderna 也不遑多讓，mRNA-1273 於 2020 年 12 月中取得 EUA，且具備在 -20°C 儲存超過 30 天的優勢。在臨床試驗中，使用 mRNA-1273 的 196 位受試者皆無演變成重度 COVID-19，相較安慰劑組中卻有 30 人最終被標為重度 COVID-19 患者。【註8】
　　
為了觸發免疫反應，許多疫苗會將一種減弱或滅活的細菌注入我們體內。mRNA疫苗並非如此。相反，該疫苗教會我們的細胞如何製造出一種蛋白質，甚至一種蛋白質片段，從而觸發我們體內的免疫反應。如果真正的病毒進入我們的身體，這種產生抗體的免疫反應可以保護我們免受感染。【註9】
　　
【Reference】
▶DNA的英文全名是Deoxyribonucleic acid，中文翻譯為【去氧核糖核酸】
▶RNA 的英文全名是 Ribonucleic acid，中文翻譯為【核糖核酸】。
　　
1.來源
➤➤資料
∎【註1】
Baden LR, El Sahly HM, Essink B, et al. Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine. N Engl J Med. 2020 Dec 30:NEJMoa2035389. doi: 10.1056/NEJMoa2035389. Epub ahead of print. PMID: 33378609; PMCID: PMC7787219.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2035389
　　
Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N Engl J Med. 2020 Dec 31;383(27):2603-2615. doi: 10.1056/NEJMoa2034577. Epub 2020 Dec 10. PMID: 33301246; PMCID: PMC7745181.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2034577
　　
∎【註2】
Xiaoman Wei, Xiang Li, Jie Cui, Evolutionary perspectives on novel coronaviruses identified in pneumonia cases in China, National Science Review, Volume 7, Issue 2, February 2020, Pages 239–242, https://doi.org/10.1093/nsr/nwaa009
　　
∎【註3】
▶蘇一峰 醫師：https://www.facebook.com/bsbipoke
▶中時新聞網 「mRNA疫苗臨床試驗95％有效 醫：哪國搶到就能結束比賽」：
https://www.chinatimes.com/realtimenews/20210104004141-260405?chdtv
　　
∎【註4】
( 台大醫院 National Taiwan University Hospital-基因分子診斷實驗室)「DNA、RNA 以及蛋白質」：https://www.ntuh.gov.tw/gene-lab-mollab/Fpage.action?muid=4034&fid=3852
　　
∎【註5】
《科學人》粉絲團 - 「新冠病毒知多少？」：https://sa.ylib.com/MagArticle.aspx?id=4665
　　
∎【註6】
(報導者 The Reporter)【肺炎疫情關鍵問答】科學解惑 - 10個「為什麼」，看懂COVID-19病毒特性與防疫策略：https://www.twreporter.org/a/covid-19-ten-facts-ver-2
　　
∎【註7】
科學月刊 Science Monthly - 「讓免疫系統再次偉大！mRNA疫苗會是COVID-19的救世主嗎？」：https://www.scimonth.com.tw/tw/article/show.aspx?num=4823&page=1
　　
∎【註8】
GeneOnline 基因線上 「4 大 COVID-19 疫苗大解密！」 ：https://geneonline.news/index.php/2021/01/04/4-covid-vaccine/
　　
∎【註9】
(CDC)了解mRNA COVID-19疫苗
https://chinese.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/different-vaccines/mrna.html
　　
➤➤照片
∎【註4】：
圖1、分子生物學中心法則
　　
∎【註7】：
圖2：mRNA 疫苗設計原理
圖3：mRNA 疫苗設計流程圖
　　
　　
2. 【國衛院論壇出版品 免費閱覽】
▶國家衛生研究院論壇出版品-電子書(PDF)-線上閱覽:
https://forum.nhri.org.tw/publications/
　　
3. 【國衛院論壇學術活動】
▶https://forum.nhri.org.tw/events/
　　
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