摩爾定律放緩　靠啥提升AI晶片運算力？

作者 : 黃燁鋒，EE Times China
2021-07-26

對於電子科技革命的即將終結的說法，一般認為即是指摩爾定律的終結——摩爾定律一旦無法延續，也就意味著資訊技術的整棟大樓建造都將出現停滯，那麼第三次科技革命也就正式結束了。這種聲音似乎是從十多年前就有的，但這波革命始終也沒有結束。AI技術本質上仍然是第三次科技革命的延續……

人工智慧(AI)的技術發展，被很多人形容為第四次科技革命。前三次科技革命，分別是蒸汽、電氣、資訊技術(電子科技)革命。彷彿這“第四次”有很多種說辭，比如有人說第四次科技革命是生物技術革命，還有人說是量子技術革命。但既然AI也是第四次科技革命之一的候選技術，而且作為資訊技術的組成部分，卻又獨立於資訊技術，即表示它有獨到之處。

電子科技革命的即將終結，一般認為即是指摩爾定律的終結——摩爾定律一旦無法延續，也就意味著資訊技術的整棟大樓建造都將出現停滯，那麼第三次科技革命也就正式結束了。這種聲音似乎是從十多年前就有，但這波革命始終也沒有結束。

AI技術本質上仍然是第三次科技革命的延續，它的發展也依託於幾十年來半導體科技的進步。這些年出現了不少專門的AI晶片——而且市場參與者相眾多。當某一個類別的技術發展到出現一種專門的處理器為之服務的程度，那麼這個領域自然就不可小覷，就像當年GPU出現專門為圖形運算服務一樣。

所以AI晶片被形容為CPU、GPU之後的第三大類電腦處理器。AI專用處理器的出現，很大程度上也是因為摩爾定律的發展進入緩慢期：電晶體的尺寸縮減速度，已經無法滿足需求，所以就必須有某種專用架構(DSA)出現，以快速提升晶片效率，也才有了專門的AI晶片。

另一方面，摩爾定律的延緩也成為AI晶片發展的桎梏。在摩爾定律和登納德縮放比例定律(Dennard Scaling)發展的前期，電晶體製程進步為晶片帶來了相當大的助益，那是「happy scaling down」的時代——CPU、GPU都是這個時代受益，不過Dennard Scaling早在45nm時期就失效了。

AI晶片作為第三大類處理器，在這波發展中沒有趕上happy scaling down的好時機。與此同時，AI應用對運算力的需求越來越貪婪。今年WAIC晶片論壇圓桌討論環節，燧原科技創始人暨CEO趙立東說：「現在訓練的GPT-3模型有1750億參數，接近人腦神經元數量，我以為這是最大的模型了，要千張Nvidia的GPU卡才能做。談到AI運算力需求、模型大小的問題，說最大模型超過萬億參數，又是10倍。」

英特爾(Intel)研究院副總裁、中國研究院院長宋繼強說：「前兩年用GPU訓練一個大規模的深度學習模型，其碳排放量相當於5台美式車整個生命週期產生的碳排量。」這也說明了AI運算力需求的貪婪，以及提供運算力的AI晶片不夠高效。

不過作為產業的底層驅動力，半導體製造技術仍源源不斷地為AI發展提供推力。本文將討論WAIC晶片論壇上聽到，針對這個問題的一些前瞻性解決方案——有些已經實現，有些則可能有待時代驗證。

XPU、摩爾定律和異質整合

「電腦產業中的貝爾定律，是說能效每提高1,000倍，就會衍生出一種新的運算形態。」中科院院士劉明在論壇上說，「若每瓦功耗只能支撐1KOPS的運算，當時的這種運算形態是超算；到了智慧型手機時代，能效就提高到每瓦1TOPS；未來的智慧終端我們要達到每瓦1POPS。 這對IC提出了非常高的要求，如果依然沿著CMOS這條路去走，當然可以，但會比較艱辛。」

針對性能和效率提升，除了尺寸微縮，半導體產業比較常見的思路是電晶體結構、晶片結構、材料等方面的最佳化，以及處理架構的革新。

(1)AI晶片本身其實就是對處理器架構的革新，從運算架構的層面來看，針對不同的應用方向造不同架構的處理器是常規，更專用的處理器能促成效率和性能的成倍增長，而不需要依賴於電晶體尺寸的微縮。比如GPU、神經網路處理器(NPU，即AI處理器)，乃至更專用的ASIC出現，都是這類思路。

CPU、GPU、NPU、FPGA等不同類型的晶片各司其職，Intel這兩年一直在推行所謂的「XPU」策略就是用不同類型的處理器去做不同的事情，「整合起來各取所需，用組合拳會好過用一種武器去解決所有問題。」宋繼強說。Intel的晶片產品就涵蓋了幾個大類，Core CPU、Xe GPU，以及透過收購獲得的AI晶片Habana等。

另外針對不同類型的晶片，可能還有更具體的最佳化方案。如當代CPU普遍加入AVX512指令，本質上是特別針對深度學習做加強。「專用」的不一定是處理器，也可以是處理器內的某些特定單元，甚至固定功能單元，就好像GPU中加入專用的光線追蹤單元一樣，這是當代處理器普遍都在做的一件事。

(2)從電晶體、晶片結構層面來看，電晶體的尺寸現在仍然在縮減過程中，只不過縮減幅度相比過去變小了——而且為緩解電晶體性能的下降，需要有各種不同的技術來輔助尺寸變小。比如說在22nm節點之後，電晶體變為FinFET結構，在3nm之後，電晶體即將演變為Gate All Around FET結構。最終會演化為互補FET (CFET)，其本質都是電晶體本身充分利用Z軸，來實現微縮性能的提升。

劉明認為，「除了基礎元件的變革，IC現在的發展還是比較多元化，包括新材料的引進、元件結構革新，也包括微影技術。長期賴以微縮的基本手段，現在也在發生巨大的變化，特別是未來3D的異質整合。這些多元技術的協同發展，都為晶片整體性能提升帶來了很好的增益。」

他並指出，「從電晶體級、到晶圓級，再到晶片堆疊、引線接合(lead bonding)，精準度從毫米向奈米演進，互連密度大大提升。」從晶圓/裸晶的層面來看，則是眾所周知的朝more than moore’s law這樣的路線發展，比如把兩片裸晶疊起來。現在很熱門的chiplet技術就是比較典型的並不依賴於傳統電晶體尺寸微縮，來彈性擴展性能的方案。

台積電和Intel這兩年都在大推將不同類型的裸晶，異質整合的技術。2.5D封裝方案典型如台積電的CoWoS，Intel的EMIB，而在3D堆疊上，Intel的Core LakeField晶片就是用3D Foveros方案，將不同的裸晶疊在一起，甚至可以實現兩片運算裸晶的堆疊、互連。

之前的文章也提到過AMD剛發佈的3D V-Cache，將CPU的L3 cache裸晶疊在運算裸晶上方，將處理器的L3 cache大小增大至192MB，對儲存敏感延遲應用的性能提升。相比Intel，台積電這項技術的獨特之處在於裸晶間是以混合接合(hybrid bonding)的方式互連，而不是micro-bump，做到更小的打線間距，以及晶片之間數十倍通訊性能和效率提升。

這些方案也不直接依賴傳統的電晶體微縮方案。這裡實際上還有一個方面，即新材料的導入專家們沒有在論壇上多說，本文也略過不談。

1,000倍的性能提升

劉明談到，當電晶體微縮的空間沒有那麼大的時候，產業界傾向於採用新的策略來評價技術——「PPACt」——即Powe r(功耗)、Performance (性能)、Cost/Area-Time (成本/面積-時間)。t指的具體是time-to-market，理論上應該也屬於成本的一部分。

電晶體微縮方案失效以後，「多元化的技術變革，依然會讓IC性能得到進一步的提升。」劉明說，「根據預測，這些技術即使不再做尺寸微縮，也會讓IC的晶片性能做到500~1,000倍的提升，到2035年實現Zetta Flops的系統性能水準。且超算的發展還可以一如既往地前進；單裸晶儲存容量變得越來越大，IC依然會為產業發展提供基礎。」

500~1,000倍的預測來自DARPA，感覺有些過於樂觀。因為其中的不少技術存在比較大的邊際遞減效應，而且有更實際的工程問題待解決，比如運算裸晶疊層的散熱問題——即便業界對於這類工程問題的探討也始終在持續。

不過1,000倍的性能提升，的確說明摩爾定律的終結並不能代表第三次科技革命的終結，而且還有相當大的發展空間。尤其本文談的主要是AI晶片，而不是更具通用性的CPU。

矽光、記憶體內運算和神經型態運算

在非傳統發展路線上(以上內容都屬於半導體製造的常規思路)，WAIC晶片論壇上宋繼強和劉明都提到了一些頗具代表性的技術方向(雖然這可能與他們自己的業務方向或研究方向有很大的關係)。這些技術可能尚未大規模推廣，或者仍在商業化的極早期。

(1)近記憶體運算和記憶體內運算：處理器性能和效率如今面臨的瓶頸，很大程度並不在單純的運算階段，而在資料傳輸和儲存方面——這也是共識。所以提升資料的傳輸和存取效率，可能是提升整體系統性能時，一個非常靠譜的思路。

這兩年市場上的處理器產品用「近記憶體運算」(near-memory computing)思路的，應該不在少數。所謂的近記憶體運算，就是讓儲存(如cache、memory)單元更靠近運算單元。CPU的多層cache結構(L1、L2、L3)，以及電腦處理器cache、記憶體、硬碟這種多層儲存結構是常規。而「近記憶體運算」主要在於究竟有多「近」，cache記憶體有利於隱藏當代電腦架構中延遲和頻寬的局限性。

這兩年在近記憶體運算方面比較有代表性的，一是AMD——比如前文提到3D V-cache增大處理器的cache容量，還有其GPU不僅在裸晶內導入了Infinity Cache這種類似L3 cache的結構，也更早應用了HBM2記憶體方案。這些實踐都表明，儲存方面的革新的確能帶來性能的提升。

另外一個例子則是Graphcore的IPU處理器：IPU的特點之一是在裸晶內堆了相當多的cache資源，cache容量遠大於一般的GPU和AI晶片——也就避免了頻繁的訪問外部儲存資源的操作，極大提升頻寬、降低延遲和功耗。

近記憶體運算的本質仍然是馮紐曼架構(Von Neumann architecture)的延續。「在做處理的過程中，多層級的儲存結構，資料的搬運不僅僅在處理和儲存之間，還在不同的儲存層級之間。這樣頻繁的資料搬運帶來了頻寬延遲、功耗的問題。也就有了我們經常說的運算體系內的儲存牆的問題。」劉明說。

構建非馮(non-von Neumann)架構，把傳統的、以運算為中心的馮氏架構，變換一種新的運算範式。把部分運算力下推到儲存。這便是記憶體內運算(in-memory computing)的概念。

記憶體內運算的就現在看來還是比較新，也有稱其為「存算一體」。通常理解為在記憶體中嵌入演算法，儲存單元本身就有運算能力，理論上消除資料存取的延遲和功耗。記憶體內運算這個概念似乎這在資料爆炸時代格外醒目，畢竟可極大減少海量資料的移動操作。

其實記憶體內運算的概念都還沒有非常明確的定義。現階段它可能的內涵至少涉及到在儲記憶體內部，部分執行資料處理工作；主要應用於神經網路(因為非常契合神經網路的工作方式)，以及這類晶片具體的工作方法上，可能更傾向於神經型態運算(neuromorphic computing)。

對於AI晶片而言，記憶體內運算的確是很好的思路。一般的GPU和AI晶片執行AI負載時，有比較頻繁的資料存取操作，這對性能和功耗都有影響。不過記憶體內運算的具體實施方案，在市場上也是五花八門，早期比較具有代表性的Mythic導入了一種矩陣乘的儲存架構，用40nm嵌入式NOR，在儲記憶體內部執行運算，不過替換掉了數位週邊電路，改用類比的方式。在陣列內部進行模擬運算。這家公司之前得到過美國國防部的資金支援。

劉明列舉了近記憶體運算和記憶體內運算兩種方案的例子。其中，近記憶體運算的這個方案應該和AMD的3D V-cache比較類似，把儲存裸晶和運算裸晶疊起來。

劉明指出，「這是我們最近的一個工作，採用hybrid bonding的技術，與矽通孔(TSV)做比較，hybrid bonding功耗是0.8pJ/bit，而TSV是4pJ/bit。延遲方面，hybrid bonding只有0.5ns，而TSV方案是3ns。」台積電在3D堆疊方面的領先優勢其實也體現在hybrid bonding混合鍵合上，前文也提到了它具備更高的互連密度和效率。

另外這套方案還將DRAM刷新頻率提高了一倍，從64ms提高至128ms，以降低功耗。「應對刷新率變慢出現拖尾bit，我們引入RRAM TCAM索引這些tail bits」劉明說。

記憶體內運算方面，「傳統運算是用布林邏輯，一個4位元的乘法需要用到幾百個電晶體，這個過程中需要進行資料來回的移動。記憶體內運算是利用單一元件的歐姆定律來完成一次乘法，然後利用基爾霍夫定律完成列的累加。」劉明表示，「這對於今天深度學習的矩陣乘非常有利。它是原位的運算和儲存，沒有資料搬運。」這是記憶體內運算的常規思路。

「無論是基於SRAM，還是基於新型記憶體，相比近記憶體運算都有明顯優勢，」劉明認為。下圖是記憶體內運算和近記憶體運算，精準度、能效等方面的對比，記憶體內運算架構對於低精準度運算有價值。

下圖則總結了業內主要的一些記憶體內運算研究，在精確度和能效方面的對應關係。劉明表示，「需要高精確度、高運算力的情況下，近記憶體運算目前還是有優勢。不過記憶體內運算是更新的技術，這幾年的進步也非常快。」

去年阿里達摩院發佈2020年十大科技趨勢中，有一個就是存算一體突破AI算力瓶頸。不過記憶體內運算面臨的商用挑戰也一點都不小。記憶體內運算的通常思路都是類比電路的運算方式，這對記憶體、運算單元設計都需要做工程上的考量。與此同時這樣的晶片究竟由誰來造也是個問題：是記憶體廠商，還是數文書處理器廠商？(三星推過記憶體內運算晶片，三星、Intel垂直整合型企業似乎很適合做記憶體內運算…)

(2)神經型態運算：神經型態運算和記憶體內運算一樣，也是新興技術的熱門話題，這項技術有時也叫作compute in memory，可以認為它是記憶體內運算的某種發展方向。神經型態和一般神經網路AI晶片的差異是，這種結構更偏「類人腦」。

進行神經型態研究的企業現在也逐漸變得多起來，劉明也提到了AI晶片「最終的理想是在結構層次模仿腦，元件層次逼近腦，功能層次超越人腦」的「類腦運算」。Intel是比較早關注神經型態運算研究的企業之一。

傳說中的Intel Loihi就是比較典型存算一體的架構，「這片裸晶裡面包含128個小核心，每個核心用於模擬1,024個神經元的運算結構。」宋繼強說，「這樣一塊晶片大概可以類比13萬個神經元。我們做到的是把768個晶片再連起來，構成接近1億神經元的系統，讓學術界的夥伴去試用。」

「它和深度學習加速器相比，沒有任何浮點運算——就像人腦裡面沒有乘加器。所以其學習和訓練方法是採用一種名為spike neutral network的路線，功耗很低，也可以訓練出做視覺辨識、語言辨識和其他種類的模型。」宋繼強認為，不採用同步時脈，「刺激的時候就是一個非同步電動勢，只有工作部分耗電，功耗是現在深度學習加速晶片的千分之一。」

「而且未來我們可以對不同區域做劃分，比如這兒是視覺區、那兒是語言區、那兒是觸覺區，同時進行多模態訓練，互相之間產生關聯。這是現在的深度學習模型無法比擬的。」宋繼強說。這種神經型態運算晶片，似乎也是Intel在XPU方向上探索不同架構運算的方向之一。

(2)微型化矽光：這個技術方向可能在層級上更偏高了一些，不再晶片架構層級，不過仍然值得一提。去年Intel在Labs Day上特別談到了自己在矽光(Silicon Photonics)的一些技術進展。其實矽光技術在連接資料中心的交換機方面，已有應用了，發出資料時，連接埠處會有個收發器把電訊號轉為光訊號，透過光纖來傳輸資料，另一端光訊號再轉為電訊號。不過傳統的光收發器成本都比較高，內部元件數量大，尺寸也就比較大。

Intel在整合化的矽光(IIIV族monolithic的光學整合化方案)方面應該是商業化走在比較前列的，就是把光和電子相關的組成部分高度整合到晶片上，用IC製造技術。未來的光通訊不只是資料中心機架到機架之間，也可以下沉到板級——就跟現在傳統的電I/O一樣。電互連的主要問題是功耗太大，也就是所謂的I/O功耗牆，這是這類微型化矽光元件存在的重要價值。

這其中存在的技術挑戰還是比較多，如做資料的光訊號調變的調變器調變器，據說Intel的技術使其實現了1,000倍的縮小；還有在接收端需要有個探測器(detector)轉換光訊號，用所謂的全矽微環(micro-ring)結構，實現矽對光的檢測能力；波分複用技術實現頻寬倍增，以及把矽光和CMOS晶片做整合等。

Intel認為，把矽光模組與運算資源整合，就能打破必須帶更多I/O接腳做更大尺寸處理器的這種趨勢。矽光能夠實現的是更低的功耗、更大的頻寬、更小的接腳數量和尺寸。在跨處理器、跨伺服器節點之間的資料互動上，這類技術還是頗具前景，Intel此前說目標是實現每根光纖1Tbps的速率，並且能效在1pJ/bit，最遠距離1km，這在非本地傳輸上是很理想的數字。

還有軟體…

除了AI晶片本身，從整個生態的角度，包括AI感知到運算的整個鏈條上的其他組成部分，都有促成性能和效率提升的餘地。比如這兩年Nvidia從軟體層面，針對AI運算的中間層、庫做了大量最佳化。相同的底層硬體，透過軟體最佳化就能實現幾倍的性能提升。

宋繼強說，「我們發現軟體最佳化與否，在同一個硬體上可以達到百倍的性能差距。」這其中的餘量還是比較大。

在AI開發生態上，雖然Nvidia是最具發言權的；但從戰略角度來看，像Intel這種研發CPU、GPU、FPGA、ASIC，甚至還有神經型態運算處理器的企業而言，不同處理器統一開發生態可能更具前瞻性。Intel有個稱oneAPI的軟體平台，用一套API實現不同硬體性能埠的對接。這類策略對廠商的軟體框架構建能力是非常大的考驗——也極大程度關乎底層晶片的執行效率。

在摩爾定律放緩、電晶體尺寸微縮變慢甚至不縮小的前提下，處理器架構革新、異質整合與2.5D/3D封裝技術依然可以達成1,000倍的性能提升；而一些新的技術方向，包括近記憶體運算、記憶體內運算和微型矽光，能夠在資料訪存、傳輸方面產生新的價值；神經型態運算這種類腦運算方式，是實現AI運算的目標；軟體層面的最佳化，也能夠帶動AI性能的成倍增長。所以即便摩爾定律嚴重放緩，AI晶片的性能、效率提升在上面提到的這麼多方案加持下，終將在未來很長一段時間內持續飛越。這第三(四)次科技革命恐怕還很難停歇。

資料來源：https://www.eettaiwan.com/20210726nt61-ai-computing/?fbclid=IwAR3BaorLm9rL2s1ff6cNkL6Z7dK8Q96XulQPzuMQ_Yky9H_EmLsBpjBOsWg

今晚直播目錄完整版出爐囉，要怪聊天室神秘消失一整天

2:26 直播前，突然全球網路出狀況

PArt one 病毒超長眼：
5:20 齁～美國把拔來沒隔離14天，來回一個月喔！病毒很長眼
-不但長眼，還會長翅膀，是否隨C-17飛回美國呢？
10:41 我只知黑水拿台x子做活體實驗，但不知為何明明宣布給Covax體系疫苗，要開軍機來；你也知道，軍機不用過海關嗎～
-齁～啊不是病毒不長眼，為何！運動中心、圖書館、文具店、小吃攤沒篩出 一個確診案例，卻已經關了一個月
18:48 明明竹科有一堆人中鏢，為何還不關廠呢？啊不是病毒很恐怖，大家都快要死了，不打疫苗，就見不到明天嗎？
-妳看，服務人民的彰銀縮短營業時間耶！但服務美爸的晶片商就不能關一小時
-反正只要台灣竹科比照全民關一個月，我就相信有這病毒惹～

PArt Two 封城神話
27:22 3級警戒要延長至6/28了～家長崩潰；但封城有效嗎？
-問問挪威：我們要終結疫情惹～～去年挪威與芬蘭幾乎沒封城
-然後兩國確診都模範生，挪威還莫名其妙終結疫情；代表封城是迷思
-什麼不是神話？這個：美砸重金，押注篩檢商機
-只要控制這技術，我就可以說誰中標、誰該打疫苗，然後海薛全世界
37:15 難怪PCR檢測之父在新冠之季神秘死亡時說過：「別拿我的工具亂篩病毒喔，尤其別讓那白痴佛奇用」！
-他真的說過這些話，除非你也得諾貝爾化學獎，不然給拎北顛顛ㄟ～
-總結：口罩沒用、封城不管用；PCR檢測千萬不要用；諾貝爾得主更說疫苗不能用；
-所以全球是否鬼打牆？

42:27 為何全世界消滅中產階級

Part Three 國際財經
46:10 Fed開會前夕，葉倫拋升息說，但會嗎？
-我只知道俄羅斯計劃將1860億美元規模主權財富基金換成歐元
-英鎊減碼到5%，日圓保持5%，歐元成長至40%，人民幣升至30%，黃金比重則為20%
53:40 笑死人貿易戰4年後，老共進出口規模攀十年新高
-華為攻電動車市場，感謝川普前年送特斯拉上海廠
-這產業不是更監控？
-數位人民幣跨境監管 深港試點

進入你斗內、我回答：
感謝斗內大德 Rocky You
感謝斗內大德夢幻植物說：大濕,我先睡覺了,明天還有工作,我再看重播
23:22 感謝斗內大德Andy Han說：新闻伺服器，输油管道，JBS被黑应该是高人们的测试。来看看断了这些生活基本设施后韭菜的反应。全世界断网应该是议程的一部风，施瓦布去年
25:00 感謝斗內大德Stanley Chang問：大濕所以京元電子得罪了誰
41:16 感謝斗內大德Stanley Chang問:大濕： 1.為何日本人不打疫苗，送台灣，卻等日本國產的 2.這次紓困感覺還是上面大企業拿，全世界都要消滅中產階級是為什麼 3.真的有反人類罪嗎？
43:35 感謝斗內大德懷恩說:王大師 認同你對挪威 芬蘭的看法 辛苦了 支持您 !!
感謝斗內大德Verna Liu
1:06:46感謝斗內大德Sasha_Mok說：大師好，遠古智慧種族留下的T系phage奈米機器人自二戰後期發現後，至今已經研究了80年，老大哥會不會已經找到了控制它的方法，藉疫苗打入人體後，透過5G系統在D日啟動它屠殺賤民，再推說是病毒又變種？
-5G、化學凝結尾、晶片疫苗、腦機介面，是諸多人臆測新冠的真正意圖
-邪惡點可觀看金牌特務、入侵腦細胞、科技浩劫（都叫cell，好巧）
-當然，也可能是好東西

1:18:11 感謝斗內大德小道姊說：請大師回顧2017於東吳外交社講資本主義的未來的內容感想：效率市場迷思、崩潰的貨幣流通速，如何算GDP與為何經濟外強中乾、秘密政府與深層政府、Anunnaki、尼比魯星球、3600年周前繞太陽系一圈。
-應該是這個演講https://www.youtube.com/watch?v=lz5TtkqGB8w&t=732s
-當時學生都覺得很唬爛；有位還從頭睡到尾

1:22:40 感謝斗內大德美華說：最近有聽說，這武漢肺炎的疫苗，會像流感一樣，每年都要打，那晶片是每打一次就有一次，以後身體就是晶片了，這是會被當成是慢性病了嗎？
-會被當成是特斯拉自駕車的OTA概念

1:33:08 感謝斗內大德JohnFKennedy問:大師覺得人類甚麼時候會被收割? 或是普通人最慘會變成甚麼情況?

1:27:09 Part Four 其他國內外議題
-以色列解「封口令」、台灣市場身分證隔離，但要如何標注呢？
-日本疫苗護照今夏推出，大監控社會
-3調查官搞丟6.5公斤安毒，是否賣回市場？
1:30:37 大S離婚IPO，專門銷售疫苗、S Hotel；以前張蘭、李敖就玩過

直播網址：https://youtu.be/Jm-_Lhy9a1c

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最近國內火紅的BNT疫苗到底怎麼來的？

我建中學弟，許英昌博士很用心尋找資料，整理出輝瑞製藥廠和BNT合作的歷程，從去年（2020）三月至今，團隊光為了這個疫苗的研發投入超過三十億美元（將近一千億台幣）。

文章中也節錄輝瑞認為他們的研發能成功的五大要素，非常值得台灣的研發團隊學習及思考。台灣要能從疫苗的研發經驗學習，從科學上早期的投入，才能掌握最大價值。早期科學的投入要深且廣，資源要夠。雖然早期投入大多數無法確定能否成功，但那就是基礎科學能力的累積及提升，這樣的打底功夫，才能有真功夫。期待為政的各界，在科學研究領域要長期多多支持。台灣的科學實力是很強大的，但能否有戰力，人民長期的支持很重要！科學界也要展現自我能解決真正問題的能耐。

許英昌博士的文章：

從輝瑞及BNT，我們學到甚麼？

2021年2月， COVID-19已肆虐全球，輝瑞乃全球第一大藥廠，專長開發對抗癌症、發炎免疫、心血管、新陳代謝及傳染病等藥物及疫苗。員工79,000人分布於125個國家。2018年和德國BioNTech(簡稱BNT)合作，應用其mRNA的技術，開發流感疫苗。mRNA製藥最大突破，來自賓州大學卡麗可（Katalin Kariko)及瓦士曼（Drew Weissman)教授，2005年發現打入mRNA會被免疫系統排斥，而另外一種tRNA（運送RNA)卻不會，推理因後者在結構上以假尿苷取代尿苷，接著卡氏合成mRNA時以假尿苷取代尿苷後，發現mRNA不但不會被排斥且所表達蛋白質增加十倍，打開mRNA製藥新領域，卡氏目前服務BNT。

自1990年代起，大藥廠已不再設研發中心，藉由併購或與生物科技公司合作及授權等，以快速取得更多製藥標的物。BNT 2008年由兩位土耳其裔薩辛（Vgur Sahin)及圖雷齊（Ozlem Tureci)醫生夫婦創立，擁有設計mRNA的關鍵技術，專注應用mRNA於個人化癌症治療，和輝瑞執行長希臘裔布爾拉（Bryan Bourla)，更是摯交。傳統製造減毒疫苗需數年，1960年代製造麻疹疫苗最快也花了4年。兩家公司已有合作先例一拍即合，在短短十個月內即獲FDA核准，乃全球第一個以mRNA為主對抗covid-19的疫苗，成功的密訣為何？

2020年3月1日，薩氏撥電給輝瑞疫苗研發主管，詢問是否能一起合作，檢測BNT已開發出的20種候選疫苗，當時並沒有任何一以mRNA為抗原的疫苗或藥物被核准。3月11日，WHO宣布全球大流行。3月13日，輝瑞提出幾點重要指導原則，第一，分享見解及設備，期許所有科學人，和BNT分享藥物開發上的專業知識，並協助臨床試驗及監管程序。第二，提供製造能力給予經核准的治療藥物及疫苗。第三，建立快速反應的科學團隊和聯邦單位合作以對抗疫情。

3 月16日，輝瑞決定全力以赴和BNT共同開發疫苗及治療方式。即使費用高達30億美元也在所不惜。一般開發疫苗約需10年，費用約10－20億美元，一切以拯救人類生命為最高原則。3月17日，輝瑞和BNT簽訂意願書，BNT提供研發mRNA疫苗平台，篩選候選疫苗， 而輝瑞則發揮其執行臨床試驗的強項，並向各國監理單位申請許可，協助BNT大規模生產並提供上市銷售的管道。輝瑞提供1.85億美元給BNT作為預付疫苗研發費用，疫苗上市後雙方各承擔一半研發費用。爭取時間為首要考量，雙方決定「同時」測試20種候選疫苗，並婉謝聯邦政府的資源，避免受官僚制度影響開發進度。

如何製造 RNA疫苗？

將帶有病毒棘狀蛋白的DNA放入質體中，大腸桿菌含質體，在發酵槽中大量複製，產生數億個DNA質體；再用酵素切割質體，分離出棘狀蛋白DNA，將DNA缐性化並過濾純化，科學家接著加入鹼基及聚合酶，將DNA轉録成mRNA，反覆測試其純度及基因排序後，並包裝於脂奈米內，冷凍包裝並運送到目的地。

4月12日， 研究人員從20個候選疫苗縮減到4個。但由於緊急，輝瑞請求FDA核准其動物及臨床一期（20－100位志願者）一起做，未來臨床二期和三期也能一起做。4月23日，在德國展開第一期臨床驗，5月，已縮小到2個候選疫苗，並在美國進行臨床試驗並使用不同劑量。早期結果相當不錯，每一個候選疫苗需要打兩劑，相隔三周，但不知道哪一個較好。7月23日，研究人員發現兩個候選疫苗皆能產生免疫反應，一個似乎產生較少的副作用，例如發燒或發冷。

輝瑞從來沒有生產過mRNA疫苗，需要新的設備及製程，跳出傳統模式以增加輸出，更令人眨眼，莫過於任何候選疫苗，皆得保存在零下，以維持疫苗的穩定及效力，從製造品管運送到施打等所有步驟皆嚴格管。11月超過三萬多人施打mRNA疫苗後，保護率達95% 。12月11日，FDA核准緊急使用授權，2021年5月7日，輝瑞及BNT已向FDA申請完全許可。

輝瑞BNT成功的密訣為何呢？布氏指出，第一，團隊努力，相當感謝BNT及輝瑞團隊，不眠不休的努力。第二，目標清楚，心中只想完成任務，從不考慮投資報酬率。輝瑞有責任解決社會面對最大的問題，若不行，我們都沒有未來。第三，勇於追求夢想，面對一不可能的任務，必須鼓勵跳開傳統束縛的思考模式，過去可行的方式，未必能打造一嶄新的現實。第四，科學自由，科學家不受預算及官僚所牽制，輝瑞沒有接受美國及德國政府的協助，也不需向他們解釋我們的決定。第五，高道德標準，輝瑞和BNT彼此信任合作無間，共同尋求改變，是成功重要關鍵。

總而言之抗疫是長久之計，他山之石可以攻錯，別人的成功，也絶非偶然。此時此刻我們需要疫苗，如何從現有資源中，學習合作分享智慧，展現靈活思考模式，凝聚台灣科學人的智慧及向心力以力挽狂瀾，我們真的做不到嗎？

作者﹕許英昌博士
現任單位﹕英騰生物科技股份有限公司
國立中正大學生命科學系兼任助理教授