#糖尿病治療藥物對心肌代謝的影響 (2)

#心肌代謝和心臟功能：對心臟病的臨床意義

心肌效率(Myocardial efficiency) 指的是在各種負荷條件下心肌耗氧量（MVO2）與幫浦工作之間的線性關係。當心臟氧化FAs而不是葡萄糖時，任何給定的心臟工作（壓力-容積區[PVA]）pressure-volume area [PVA] 的氧氣消耗量都會增加，形成MVO2的曲線的左移和向上移動。也就是血液中的FFA濃度增加所形成MVO2的曲線。值得注意的是，如果提供碳水化合物而不是FA時，曲線的斜率保持不變，亦即證明心臟做功增加所必需的的ATP，非特定於某一基質。

葡萄糖氧化比氧原子每個氧原子產生更多的ATP。當使用純葡萄糖作為基質時，僅基於P/O比的心肌效率將提高約12％至14％。但是，效率的真正差異要大得多，這表明當優先使用脂肪時，其他因素也會導致能量不足。FA氧化增加了非收縮性，即空載/基礎耗氧量，而不影響收縮效率。

與燃料利用偏好相關的心肌效率在導致HF發生的病理生理狀態中具有臨床意義。影響任何這些成分的疾病都可能改變心肌效率，並容易損害心肌收縮力。

#肥胖，胰島素阻抗和2型糖尿病

肥胖、T2DM與FFA及 LDL過量生產有關，進餐後脂肪組織存儲缺陷，以及對胰島素的抗脂解作用的抗性導致循環血漿FFA和甘油三酯濃度升高有關。心臟脂肪變性，肥胖患者和T2DM通常觀察到，合併有舒張功能障礙。已知FA代謝的先天性異常會引起早發性心肌病。

糖尿病心臟的特徵在於：
1）基質趨向增加脂肪酸利用率；
2）CK反應異常；
3）當面臨心肌缺氧或增加的工作量(代謝缺乏靈活性)時，無法將FA轉換為葡萄糖使用。

在胰島素阻抗狀態（例如T2DM和肥胖症）中，心肌代謝也有異常的改變。與正常的葡萄糖耐量個體相比，患有糖尿病前期者的心肌FA攝取量增加了63％，亦即糖尿病心臟增強了FAs對於總能量產生的貢獻，而付出葡萄糖，乳糖及酮的代價。心肌的FA吸取之增加，是由於血漿FFA濃度升高，但糖尿病心臟對於FFA的粹取也有所增加，說明了FA轉運和β-氧化酶上調。

從耗氧的角度來看，糖尿病心臟中高的FA /葡萄糖氧化比是不經濟的，因為燃燒FA所需的氧氣比碳水化合物需要更多的氧氣。此外，胰島素阻抗使糖尿病心臟在代謝上缺乏靈活性，當面對缺氧壓力時，無法將燃料利用偏好從脂肪轉換為葡萄糖，從而導致糖尿病患者發展為HF的風險增加。

HF和心臟肥大的代謝特徵
HF是多發性CVD的終點，與缺血性心肌病(Ischemic cardiomyopathy) 約佔在西方國家總HF發病率的三分之二。心臟肥大是在長期高血壓（全心臟肥大）和/或後急性心肌梗塞（節段性肥大）。隨著時間的流逝，肥大部分的能量消耗增加會導致細胞損傷和死亡，最終導致失代償性衰竭。目前用於收縮功能障礙的藥物療法僅限於通過利尿劑和降壓藥抑制神經內分泌活性和減少心臟工作負荷量。

當心臟暴露於不斷增加的工作量時，心肌耗氧量呈線性增加，形成利用氧氣產生收縮功的化學機械效率。與健康受試者相比，HF患者的MVO 2 -PVA關係曲線的斜率一直減小(圖3)。HF患者難以將FAs，葡萄糖和其他基質的能量轉換為可收縮的工作，尤其是在壓力和/或容量超負荷狀態下，並且心臟衰竭的特點是能量代謝的3個水平受到干擾：基質利用率，氧化磷酸化(oxidative phosphorylation) 和肌酸激酶反應(creatine kinase reaction)。

心臟肥大和HF的特徵是FA氧化下降，而有利於增強葡萄糖的攝取和糖分解及糖分解和葡萄糖氧化之間的解偶聯(uncoupling)。與此相符的是，與心臟移植相比，嚴重HF患者的人心臟中與FA氧化有關的酶的基因表達，脂質存儲和carnitine transport往下調整。衰竭的心臟使用FA轉換到碳水化合物利用的燃料偏好，有益於心肌效率。

衰竭的心臟會增加其酮的氧化。於心臟移植期間對嚴重心衰竭患者進行LV心肌活檢中，發現β-羥基丁酰輔酶A (β-hydroxybutyryl-CoA) 含量的增加和心肌酮利用途徑中限速酶SCOT(succinyl-CoA:3-oxoacid CoA transferase)的表現。另外，在心臟肥大和心衰的小鼠模型中，發現BDH1(β-hydroxybutyrate dehydrogenase-1)表達增加了3倍。然而，心臟特異性的BDH1缺陷型小鼠在壓力超負荷/缺血性激活情況下比同窩的對照組更易發生嚴重的LV功能障礙，這說明衰竭的心臟利用酮作為對FA（甚至可能是葡萄糖）容量降低。一項利用冠狀靜脈竇導管插入術的大型研究（87名左室射出分率[LVEF]> 50％的受試者和23名LVEF <40％的受試者）的研究指出，禁食狀態下LVEF降低的患者的消耗量幾乎增加了三倍。酮（16.4％比6.4％），脂肪是另一種主要的氧化燃料（71.4％）。值得注意的是，LVEF <40％的受試者中脂肪氧化率從85.9％降低至71.4％，主要被酮替代。與FAs（β-OHB的P / O比為2.50）相比，酮的氧化產生每摩爾氧更多的ATP，並且心肌中酮的提取率很高。基質偏好的這種變化被認為代表了心臟衰竭的適應性機制。

與健康心臟比較心衰竭的心肌切片檢查顯示ATP含量降低30％。與健康人相比，輕度至中度HF患者的人心肌中CK能量通量降低了約50％。擴張型心肌病在2.5年的隨訪中，心肌PCr/ ATP比的降低是心血管死亡的重要預測指標。

這些研究表明：
1）衰竭的心臟能量不足，易導致心肌細胞死亡和幫浦衰竭。
2）改善ATP產生和高能磷酸鹽代謝的方法是改善心臟衰竭患者心功能的潛在方法。
值得一提的是，與能量生成無關的新陳代謝也可能與某些形式的心肌病有關。

#藥物和代謝療法對心臟預後的影響
心肌功能障礙與生物能變化(bioenergetic changes)有關，在某些情況下可能會適應不良，並導致心臟肥大/損害。因此，標靶治療以心肌代謝為減少糖尿病性和衰竭性心臟的病理性左室重塑和心臟功能惡化提供了一種潛在的替代治療方法(中央圖）。可以將這些代謝干預措施添加到指引的藥物治療中，以提供全面的代謝血液動力學干預措施來減慢心臟病的進展。

#碳水化合物與FA的氧化比和心臟收縮功能

心臟對碳水化合物的氧化提供的每摩爾氧氣比脂肪具有更高的ATP產量，並使糖分解與葡萄糖氧化重新結合。因此，將心臟代謝轉向利用碳水化合物並將糖分解與葡萄糖氧化結合起來可提供一種改善急性環境中心肌效率的潛在策略。但是，僅當通過PDH的通量與糖分解通量匹配，從而(厭氧)糖分解的產物(如乳酸，NADH +和氫離子)不會積聚在心肌細胞中時，此方法才算成功。因此，這些方法可能不適用於慢性缺血性心肌病。

在NYHA Fc III的心衰竭病人，於冠狀動脈內輸注丙酮酸(pyruvate)，可以改善38%之心搏出量，及降低36%之肺楔壓。此外，NYHA Fc III-IV的心衰竭病人中，輸注30分鐘的二氯乙酸鹽(dichloroacetate)(一種PDH激酶的特異性抑製劑)可增加心肌乳酸的攝取和心搏出量，並將心肌耗氧量從19.3 ml /min降低至16.5 ml /min。這些數據表明，提供能量匱乏之衰竭中的心臟，使用代謝效率更高的燃料可以改善心肌ATP含量和LV收縮功能。值得注意的是，通過刺激丙酮酸的氧化(pyruvate oxidation) 而增加的心臟功能與使用傳統的血管增壓劑所觀察到的相似，但是沒有任何負能量消耗。

深入閱讀～～
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資料來源：
J Am Coll Cardiol 2021, 77(16) 2022-2039#

🌟淋巴問題輯
https://autumninstructor.blogspot.com/2019/08/vs.html
常常在臨床上個案會問我:
❓Q : 肥胖會造成淋巴水腫嗎 ???
❓Q : 已經有淋巴水腫的人(先天,受傷後或是疾病治療造成淋巴功能受損的個案),若沒妥善處理,肢體除了水腫外會有可能肥胖嗎???
以上答案都為---------- YES ⭕

🔶首先先來談談肥胖造成淋巴水腫
📺電視 TLC 旅遊生活頻道,有一部長達7季的真實紀錄”沉重人生(My 600-lb Life )”
（#可至YouTube觀看）
🎬紀錄片紀錄許多個案,因為肥胖嚴重影響生活、健康的故事; 他們因為嚴重身心問題決定加入治療計畫. 在影片中,幾乎每一集每一段落,我都能聽到個案或是醫護人員提到”淋巴水腫(Lymphedema)”這個醫療用詞.

沒錯,根據許多研究資料,過度肥胖(Obesity)由於肢體大量的脂肪堆積,會壓迫到周邊組織以及血管系統. 如肥胖與所謂的慢性靜脈功能不全的病人(CVI)很有關聯，CVI在初期,可能只是腳踝水腫,和局部靜脈擴張(ankle flare). 但隨著嚴重度增加,會往上延伸至小腿,更嚴重時會出現潰瘍,色素沉澱; 而當靜脈功能產生異常時,血管壓力過大,就會造成水分和蛋白質等被濾出跑到血管外的組織間,而
➡此時淋巴系統就必須大量工作來幫助代謝組織中的蛋白質和水分; 一但淋巴工作量超出負荷,淋巴運輸功能將產生障礙,因而產生淋巴水腫;
➡肥胖也會影響呼吸,以及肌肉關節活動,而呼吸運動,肌肉,關節的活動,又是能幫助淋巴回流的相關因素;
➡所以在各種原因下,淋巴負荷量和功能產生障礙後,堆積在組織中的液體會使組織壓力過大,而堆積的蛋白質也會使身體產生慢性發炎,而這些發炎介質就會促進纖維母細胞(fibroblasts)活化, 這時候又會誘發更多的脂肪細胞形成.
➡所以過度肥胖會造成淋巴水腫,而淋巴水腫後身體的慢性發炎又會讓脂肪堆積增生更嚴重,所以就是不斷的惡性循環!!!
🚩若是身體BMI 大於正常值時,就要注意淋巴水腫問題,一般只要健康減重,肥胖產生的淋巴水腫是可逆的. 但若是遲遲不處理並且BMI 已經大於50的人,經研究案例發現,有可能淋巴運輸功能已經無法復原,因而變成了不可逆的淋巴水腫!!!

🔶接下來討論另一種情況
若是淋巴管道淋巴結有先天畸形,或是因為受傷後造成淋巴功能受損,淋巴結摘除或放射治療的個案,這些也就是最常見且最容易出現淋巴水腫的原因.
但是其實淋巴有受損的人,也不一定就絕對會有淋巴水腫,還是要看個人醫療介入情形.
➡但是若是本身在接受這些手術等各種治療前,本來就伴隨有肥胖問題(BMI >30),那可能在治療後的發生率就會是標準體重但相同症狀個案的3.6倍以上了.

根據上方提到過度肥胖可能會產生淋巴水腫的研究,同樣的若是發生在這些有天生淋巴功能異常,或是後天外傷手術後淋巴受損的淋巴水腫個案, 一樣會因為淋巴功能障礙,導致身體間堆積蛋白質和液體,因而呈現長期慢性發炎,所以誘發脂肪細胞增生和不正常肥大堆積在水腫的肢體。

淋巴水腫也有分不同階段,如果早期不介入控制水腫,到了第二或第三期等後期時,慢性發炎會使得鏈接蛋白質增加,導致組織纖維化愈趨嚴重,而發炎介質也會讓脂肪細胞增生或異常肥大; 所以原先水腫撐大的組織空隙,就會被這些脂肪所填補. 當脂肪增生到空隙或是組織纖維化後,要再讓肢體縮小的幅度就會變少,這也是為什麼有些長期淋巴水腫的個案,因為沒有早期介入,所以治療後腫脹肢體的尺寸變化不大(但即使已經縮小幅度有限了,還是不能放棄，一定要繼續治療,避免這些惡性循環的狀況，讓腫脹及脂肪增生愈來愈嚴重).

❗小提醒❗
因疾病或是受傷造成有淋巴水腫的個案，雖然可能會有後續脂肪細胞增生肥大的問題,但大多不會一開始早期就發生,通常都要拖到第二或第三期等後期以後才會發生;所以必須早期介入治療控制.
但重要的是,若有淋巴水腫的個案本身，由於飲食不控制,讓自己的體重失控,BMI太高,這時候就會加重原先淋巴水腫的症狀. 這也會影響到淋巴水腫的治療效果. （均衡飲食，安全適當運動也是維持治療效果的重要因素喔！）

📌(疾病受傷等產生淋巴水腫這一類型的個案, 雖然淋巴水腫後期可能造成脂肪細胞增生肥大,但還是需要說明清楚, 並不會一開始就發生，而且有適當治療是能控制的！ 所以不可因為害怕脂肪堆積看起來變胖,就隨意節食或減肥. 個案需要的是健康控制體重,治療師能幫助個案找出適合且不造成傷害的治療和運動模式,以及也可配合營養師的健康飲食建議,這樣才能維持淋巴水腫治療後的效果）

#合適的運動介入很重要
#飲食的均衡和控制很重要
#早期介入和預防很重要

【嘆！當健身撞牆期來敲門？9個肌肉零成長的原因】

健身房的刻苦訓練，到頭來卻沒能換得一身肌肉，這真是件打擊積極性的事情，不過既然如此，你也該勇於找到不長肌肉的原因。

▶ 肌肉零增長原因1 / 日復一日使用相同的重量
雖然力量的提高不一定保證肌肉體積的增長，但它們是緊密相關的，如果你沒有逐漸增加負荷量，不能保證足夠的次數，肌肉體積的增長就無從談起。

▶ 肌肉零增長原因2 / 使用超過自己能力的重量
雖然力量很重要，但如果不顧一切地追求大重量，其結果可能是因受傷而中斷訓練。不少健美練習者喜歡用大重量而忽視動作的正確性。完美的動作應該是沒有大幅度擺動身體，沒有喊叫，沒有猛拉與慣性，沒有突然撒手，這才是安全訓練的保證。

▶ 肌肉零增長原因3 / 訓練過於頻繁，休息不夠
有些初級者為了發達胸肌，幾乎每天都去健身房臥推，結果可想而知。同一部位兩次訓練之間保證充足休息是非常關鍵的。許多健美練習者雖然知道這一點，他們仍然儘量縮短兩次訓練的間隔，增加訓練頻率。這樣做只會使訓練效果大打折扣。肌肉的生长發生在休息時間。如果你練得太勤，肌肉就沒時間恢復生長了。

▶ 肌肉零增長原因4 / 迴避艱苦練習
我做不了下蹲，練腿舉行不行?”“硬拉聽著就太難，還是做下拉吧!”這些話在健身房裡是經常聽到的，這也是大多數人練不出明顯效果的原因。大肌肉的生長需要大肌肉群參與的多關節復合練習。硬拉、深蹲、臥推、肩上推杠鈴、雙杠臂屈伸，各種划船與引體向上構成了健美訓練的基礎。如果你想擁有出色的肌肉，就必須掌握它們而不是迴避。

▶ 肌肉零增長原因5 / 精力不集中
如果在健身房裡你總是晃來晃去，花大量時間與別人聊天，在鏡中欣賞自己的二頭肌，你就永遠不會有大的進步。雖然沒必要每天練到精疲力盡，但你必須做到認真、精力集中。這也是很多人反映自己在健身房鍛鍊了足夠時間不見效果，需要認真考慮的原因，你的鍛鍊時間是否有很大水分。

▶ 肌肉零增長原因6 / 忽視身體健康
一個總是生病的人無法做到系統訓練，而不繫統的間斷訓練就無法保證進步。同時身體狀況欠佳也對訓練後的恢復有不良影響。身體健康是健康訓練的基礎，因此你不能等到出現問題才對健康重視起來。

▶ 肌肉零增長原因7 / 對效果欠佳的訓練內容懶於改動
不少人照搬書本裡的訓練計劃，然後不管它是否適合自己就盲目地執行。如果訓練動作不正確，這種練習又讓你受傷或不見效果，那其中必有問題，需要修改。當然這個原則不能作為逃避難度較大練習的藉口。

▶ 肌肉零增長原因8 / 設定目標太低
給自己定的目標過低，無疑會走向失敗，雖然不能過高的空想但是首先要相信自己的能力。目標有挑戰性，你才會有動力。

▶ 肌肉零增長原因9 / 忽視營養的作用
在這個“錯誤表”中，營養問題被放在最後，但在你的訓練中它應該是第一位的，許多在健美訓練中未能取得成功者就是因為他們錯誤地認為，只有訓練才是唯一需要重視的事，在健美訓練中，你吃什麼與什麼時候吃是一個事關成敗的關鍵因素。肌肉不是憑空長出來的，它們來自充裕的、高質量的氣量，還有促進體力恢復的各種營養。