有關新冠肺炎（COVID-19）病例報告中，有時提及有一種臨床特徵類似敗血症（sepsis-like)的不明症候群。

研究顯示，過度的發炎反應、細胞激素風暴和繼發性噬血性淋巴組球增生症 (sHLH) 都是可能加重新冠肺炎的因素。

#在所有”非” COVID-19 患者和重症COVID-19 患者，若出現繼發性噬血球性淋巴組織球增生症 (sHLH) ，則兩者的死亡率都很高（約40％vs 65%）。

而”病毒感染”則被認為是 sHLH 的主要誘發因素。免疫抑制劑已被建議作為治療的選項而且具有療效。這篇案例研究報告指出，有關COVID-19 併發sHLH 的臨床處置，更迫切期待有進一步的研究數據。

#精彩專業的血液醫學文章，需要專心閱讀！

【細胞激素風暴(失控的免疫反應) - 這名個案年紀輕、無慢性病史，為何撐不過去？】中央流行疫情指揮中心(5/11)宣布新增國內第七例新冠肺炎死亡個案。這名男性年僅40多歲，與40多歲妻子一起去美國探親，返台隔天同時發病，妻子已於4月11日出院，但先生於5月10日不幸病逝。


指揮中心專家諮詢小組召集人張上淳分析「這名個案年紀輕、無慢性病史，為何撐不過去？」，有兩大原因，包括：
1. 失控的免疫反應「細胞激素風暴」
2. 長時間使用葉克膜的併發症增加
這些都導致高死亡率。(資料來源：【註1】)


■ 細胞激素風暴：失控的免疫反應
細胞激素風暴（cytokine storm）又稱「免疫風暴」，是人體的免疫系統出現「防禦過當」行為，發出錯誤訊息，導致身體的B細胞分泌過量的抗體，抗體與過敏原結合後，進而誘發肥大細胞分泌組織胺和前列腺素。


此外，當T細胞與巨噬細胞以為遇到外來敵人，產生各類激素，這也會自毀正常細胞。一連串的殺敵反應，造成體內發炎反應，微血管擴張、血管通透性增加，大量血液滲透到組織中，產生紅腫、熱痛，甚至引發過敏性休克。(資料來源：【註2】)


身體受到病原菌感染後會產生發炎反應。發炎反應會活化自然殺手細胞、單核球細胞、巨噬細胞、嗜中性白血球以及血小板上的先天免疫受體。


➜適度的發炎反應有利身體去除病原菌，但過度的發炎反應會引發大量細胞激素的產生（細胞激素風暴，cytokine storm），卻對身體有害。


這種失控的免疫反應往往造成器官的損傷及衰竭，進而導致休克而死亡。 (資料來源：【註3】)


■ 當冠狀病毒入侵，為什麼COVID-19比流感危險？
冠狀病毒屬於冠狀病毒科（Coronaviridae），為帶有外套膜（envelope）的單股正鏈RNA病毒（positive-sense single-stranded RNA virus），分為α、β、γ及δ四個屬，主要造成禽鳥的上呼吸道病變，於家畜則是造成腸胃道腹瀉等症狀。


而人類如果感染冠狀病毒的症狀則與感冒相似，主要為上呼吸道感染症狀，例如流鼻水、發燒、咳嗽和鼻塞等。但目前所發現冠狀病毒β屬的中東呼吸症候群冠狀病毒（MERS-CoV）、嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒（SARS-CoV）及最近造成嚴重疫情的SARS-CoV-2


➜ 則會造成人類下呼吸道感染，引起嚴重肺炎及呼吸衰竭而導致死亡。


要判斷一個傳染疾病是否容易控制，是依據基本傳染數（basic reproduction number），又稱R0（R naught）的高低。R0指的是當沒有外力介入之下，一個感染者能夠把疾病傳染給多少人的平均數，流行病學通常以R0作為評估傳染疾病是否容易控制的依據數值(【註4】)。


以同屬於冠狀病毒的SARS-CoV為例，SARS-CoV的R0值介於2~5之間，表示一個已感染SARS-CoV的人能夠再將病毒傳染給2~5個人。常見的流感病毒R0值介於1.2~1.6之間，然而COVID-19目前的R0值介於2.0~3.8之間。


➜由此可見，COVID-19在疾病傳播控制比流感病毒不易。

➜除此之外，COVID-19與SARS-CoV不但傳染力相似造成防疫困難度增加外，二者的結構也相似，皆以棘蛋白（spike glycoprotein,S）與血管收縮素轉換酶II（angiotensinconverting enzyme II,ACE2）受體結合以感染細胞。


■ 病毒來襲時，身體如何免疫機制？
當病毒侵入人體，免疫反應馬上會被啟動，體內自然殺手細胞（natural killer cell）會殺死被病毒感染的細胞，以遏制病毒傳播並產生干擾素（interferon, IFN）抑制病毒複製；隨後巨噬細胞（macrophage）會將病毒的抗原呈現給T細胞（T cell）及B細胞（B cell），以活化毒殺性T細胞（cytotoxic T cell,TC）去攻擊並殺死被病毒感染的細胞，並使B細胞產生抗體與病毒結合，中和病毒感染細胞的能力。


➜這些被病毒活化的T及B細胞，有些會成為記憶性的細胞，若人體再次遇上同樣病毒的侵入，人體免疫系統藉由記憶性的T及B細胞，快速產生高量的抗體中和病毒的感染能力，高量的毒殺性T細胞也同時殺死被病毒感染的細胞，因此病毒很快就被清除。一般的鼻病毒（rhinovirus）及毒性不強的冠狀病毒，人體皆可利用此機轉來清除病毒並使人體恢復健康。


■為什麼SARS-CoV-2 會造成嚴重的發炎反應並造成感染者死亡呢？
➜原因在於它是一種全新的病毒，人體並沒有可辨識及中和病毒感染能力的抗體，也無記憶性的毒殺性T 細胞去攻擊並殺死被病毒感染的細胞。


➜病毒在體內不斷複製，使細胞產生許多促發炎激素和發炎因子，並藉由細胞外微囊體的活化刺激巨噬細胞表面的C 型凝集素5A 大量增加促發炎激素，嗜中性白血球也會產生嗜中性球胞外網狀結構，造成血管內皮損傷使疾病更加惡化。


➜COVID-19複製能力極強，人體產生的干擾素也無法有效的抑制病毒複製，造成病毒持續複製並藉由飛沫傳染給其他人。但最致命的一點，就是此病毒會產生細胞激素風暴，使身體產生過度的免疫反應，像是H5N1 病毒（influenza A virus subtype H5N1）及SARS-CoV 等皆會產生此風暴，造成高致死率。


■ 細胞激素風暴
身體受到病原菌感染後會產生發炎反應。發炎反應會活化自然殺手細胞、單核球細胞、巨噬細胞、嗜中性白血球以及血小板上的先天免疫受體。適度的發炎反應有利身體去除病原菌，但過度的發炎反應會引發大量細胞激素的產生（細胞激素風暴，cytokine storm），卻對身體有害。這種失控的免疫反應往往造成器官的損傷及衰竭，進而導致休克而死亡。【註5】


➜如附圖：病毒在體內不斷複製，使細胞產生許多促發炎激素和發炎因子，並藉由細胞外微囊體的活化刺激巨噬細胞表面的C 型凝集素5A 大量增加促發炎激素，嗜中性白血球也會產生嗜中性球胞外網狀結構，造成血管內皮損傷使疾病更加惡化。）(資料來源：【註6】)


【Reference】
1. 來源
➤➤資料
∎【註1】： 經濟日報「無慢性病40多歲男染疫亡 張上淳歸納兩大致死原因」: https://bit.ly/2X1h78l
∎【註2】： NOW健康( 健康傳媒 )「免疫力失控殺紅了眼 細胞激素風暴多發生在年輕人」: https://bit.ly/3dNu8ZG
∎【註3】： 科技大觀園「細胞激素風暴：失控的免疫反應」：
https://bit.ly/3bypAVx
∎【註4】：
03/27-【從流行病學理論，了解為何推口罩實名制2.0】：
https://www.facebook.com/forum.nhri/posts/2481386348858088
04/01-【(解析)看懂群體免疫是甚麼，換你講給周遭朋友了解】：
https://www.facebook.com/forum.nhri/posts/2485020768494646
∎【註5】：詳細機制，詳：科技大觀園「細胞激素風暴：失控的免疫反應」：
https://bit.ly/3bypAVx
∎【註6】： 科學月刊 Science Monthly「當冠狀病毒入侵—人體內的免疫風暴與致病機轉」：https://bit.ly/361i5VX
作者謝世良／中研院基因體研究中心特聘研究員、教育部國家講座教授。宋佩珊／中研院基因體研究中心博士後研究員。


➤➤照片
∎【註2】、【註6】


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3. 【國衛院論壇學術活動】
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#免疫反應 #細胞激素風暴 #免疫風暴 #cytokine storm #基本傳染數 #R0 #免疫機制

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衛生福利部 / 國民健康署 / 疾病管制署 / 疾病管制署 - 1922防疫達人 / 財團法人國家衛生研究院 / 國家衛生研究院-論壇

【細胞激素風暴(失控的免疫反應) - 這名個案年紀輕、無慢性病史，為何撐不過去？】中央流行疫情指揮中心(5/11)宣布新增國內第七例新冠肺炎死亡個案。這名男性年僅40多歲，與40多歲妻子一起去美國探親，返台隔天同時發病，妻子已於4月11日出院，但先生於5月10日不幸病逝。


指揮中心專家諮詢小組召集人張上淳分析「這名個案年紀輕、無慢性病史，為何撐不過去？」，有兩大原因，包括：
1. 失控的免疫反應「細胞激素風暴」
2. 長時間使用葉克膜的併發症增加
這些都導致高死亡率。(資料來源：【註1】)


■ 細胞激素風暴：失控的免疫反應
細胞激素風暴（cytokine storm）又稱「免疫風暴」，是人體的免疫系統出現「防禦過當」行為，發出錯誤訊息，導致身體的B細胞分泌過量的抗體，抗體與過敏原結合後，進而誘發肥大細胞分泌組織胺和前列腺素。


此外，當T細胞與巨噬細胞以為遇到外來敵人，產生各類激素，這也會自毀正常細胞。一連串的殺敵反應，造成體內發炎反應，微血管擴張、血管通透性增加，大量血液滲透到組織中，產生紅腫、熱痛，甚至引發過敏性休克。(資料來源：【註2】)


身體受到病原菌感染後會產生發炎反應。發炎反應會活化自然殺手細胞、單核球細胞、巨噬細胞、嗜中性白血球以及血小板上的先天免疫受體。


➜適度的發炎反應有利身體去除病原菌，但過度的發炎反應會引發大量細胞激素的產生（細胞激素風暴，cytokine storm），卻對身體有害。


這種失控的免疫反應往往造成器官的損傷及衰竭，進而導致休克而死亡。 (資料來源：【註3】)


■ 當冠狀病毒入侵，為什麼COVID-19比流感危險？
冠狀病毒屬於冠狀病毒科（Coronaviridae），為帶有外套膜（envelope）的單股正鏈RNA病毒（positive-sense single-stranded RNA virus），分為α、β、γ及δ四個屬，主要造成禽鳥的上呼吸道病變，於家畜則是造成腸胃道腹瀉等症狀。


而人類如果感染冠狀病毒的症狀則與感冒相似，主要為上呼吸道感染症狀，例如流鼻水、發燒、咳嗽和鼻塞等。但目前所發現冠狀病毒β屬的中東呼吸症候群冠狀病毒（MERS-CoV）、嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒（SARS-CoV）及最近造成嚴重疫情的SARS-CoV-2


➜ 則會造成人類下呼吸道感染，引起嚴重肺炎及呼吸衰竭而導致死亡。


要判斷一個傳染疾病是否容易控制，是依據基本傳染數（basic reproduction number），又稱R0（R naught）的高低。R0指的是當沒有外力介入之下，一個感染者能夠把疾病傳染給多少人的平均數，流行病學通常以R0作為評估傳染疾病是否容易控制的依據數值(【註4】)。


以同屬於冠狀病毒的SARS-CoV為例，SARS-CoV的R0值介於2~5之間，表示一個已感染SARS-CoV的人能夠再將病毒傳染給2~5個人。常見的流感病毒R0值介於1.2~1.6之間，然而COVID-19目前的R0值介於2.0~3.8之間。


➜由此可見，COVID-19在疾病傳播控制比流感病毒不易。

➜除此之外，COVID-19與SARS-CoV不但傳染力相似造成防疫困難度增加外，二者的結構也相似，皆以棘蛋白（spike glycoprotein,S）與血管收縮素轉換酶II（angiotensinconverting enzyme II,ACE2）受體結合以感染細胞。


■ 病毒來襲時，身體如何免疫機制？
當病毒侵入人體，免疫反應馬上會被啟動，體內自然殺手細胞（natural killer cell）會殺死被病毒感染的細胞，以遏制病毒傳播並產生干擾素（interferon, IFN）抑制病毒複製；隨後巨噬細胞（macrophage）會將病毒的抗原呈現給T細胞（T cell）及B細胞（B cell），以活化毒殺性T細胞（cytotoxic T cell,TC）去攻擊並殺死被病毒感染的細胞，並使B細胞產生抗體與病毒結合，中和病毒感染細胞的能力。


➜這些被病毒活化的T及B細胞，有些會成為記憶性的細胞，若人體再次遇上同樣病毒的侵入，人體免疫系統藉由記憶性的T及B細胞，快速產生高量的抗體中和病毒的感染能力，高量的毒殺性T細胞也同時殺死被病毒感染的細胞，因此病毒很快就被清除。一般的鼻病毒（rhinovirus）及毒性不強的冠狀病毒，人體皆可利用此機轉來清除病毒並使人體恢復健康。


■為什麼SARS-CoV-2 會造成嚴重的發炎反應並造成感染者死亡呢？
➜原因在於它是一種全新的病毒，人體並沒有可辨識及中和病毒感染能力的抗體，也無記憶性的毒殺性T 細胞去攻擊並殺死被病毒感染的細胞。


➜病毒在體內不斷複製，使細胞產生許多促發炎激素和發炎因子，並藉由細胞外微囊體的活化刺激巨噬細胞表面的C 型凝集素5A 大量增加促發炎激素，嗜中性白血球也會產生嗜中性球胞外網狀結構，造成血管內皮損傷使疾病更加惡化。


➜COVID-19複製能力極強，人體產生的干擾素也無法有效的抑制病毒複製，造成病毒持續複製並藉由飛沫傳染給其他人。但最致命的一點，就是此病毒會產生細胞激素風暴，使身體產生過度的免疫反應，像是H5N1 病毒（influenza A virus subtype H5N1）及SARS-CoV 等皆會產生此風暴，造成高致死率。


■ 細胞激素風暴
身體受到病原菌感染後會產生發炎反應。發炎反應會活化自然殺手細胞、單核球細胞、巨噬細胞、嗜中性白血球以及血小板上的先天免疫受體。適度的發炎反應有利身體去除病原菌，但過度的發炎反應會引發大量細胞激素的產生（細胞激素風暴，cytokine storm），卻對身體有害。這種失控的免疫反應往往造成器官的損傷及衰竭，進而導致休克而死亡。【註5】


➜如附圖：病毒在體內不斷複製，使細胞產生許多促發炎激素和發炎因子，並藉由細胞外微囊體的活化刺激巨噬細胞表面的C 型凝集素5A 大量增加促發炎激素，嗜中性白血球也會產生嗜中性球胞外網狀結構，造成血管內皮損傷使疾病更加惡化。）(資料來源：【註6】)


【Reference】
1. 來源
➤➤資料
∎【註1】： 經濟日報「無慢性病40多歲男染疫亡 張上淳歸納兩大致死原因」: https://bit.ly/2X1h78l
∎【註2】： NOW健康( 健康傳媒 )「免疫力失控殺紅了眼 細胞激素風暴多發生在年輕人」: https://bit.ly/3dNu8ZG
∎【註3】： 科技大觀園「細胞激素風暴：失控的免疫反應」：
https://bit.ly/3bypAVx
∎【註4】：
03/27-【從流行病學理論，了解為何推口罩實名制2.0】：
https://www.facebook.com/forum.nhri/posts/2481386348858088
04/01-【(解析)看懂群體免疫是甚麼，換你講給周遭朋友了解】：
https://www.facebook.com/forum.nhri/posts/2485020768494646
∎【註5】：詳細機制，詳：科技大觀園「細胞激素風暴：失控的免疫反應」：
https://bit.ly/3bypAVx
∎【註6】： 科學月刊 Science Monthly「當冠狀病毒入侵—人體內的免疫風暴與致病機轉」：https://bit.ly/361i5VX
作者謝世良／中研院基因體研究中心特聘研究員、教育部國家講座教授。宋佩珊／中研院基因體研究中心博士後研究員。


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∎【註2】、【註6】


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