如果病人知道胰島素的歷史，還有人會怕打胰島素嗎？
　
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【胰島素 100 年回顧歷史】- 林瑞祥教授
　
1920 年 28 歲的骨科醫師 Frederic Grant Banting 在加拿大 Ontario 州 London 市開業。剛開業的 Banting 醫師病人少，開始在當地的 University of Western Ontario 醫學院的解剖學科和生理學科擔任兼職的助教。
　
十月為了準備有關胰臟的上課材料到圖書館，偶然注意到剛到的期刊 Surgery Gynecology and Obstetrics 內一篇由病理學家 Moses Barron 寫的研究報告：「特別參照胰臟結石症討論郎氏小島與糖尿病的關係」。Barron注意到胰管結石後，各種消化酵素滯留在胰臟內活化，破壞製造消化酵素的細胞，但是郎氏小島因與胰管沒有連結，沒有受影響。
　
Banting 讀完 Barron 的論文後推想過去三十年大家失敗的原因可能是抽取糖尿病有效物質時，被消化酵素破壞殆盡。當天半夜Banting醒來在小本子上疾書：「結紮狗的胰管，讓狗活到腺胞退化變性，只剩胰小島。然後嘗試抽取內分泌物質」。
　
接受同事的建議，Banting 回母校 Toronto 大學醫學院找生理學教授 John R.R. MacLeod。由於 Banting 沒有研究經驗，MacLeod 起初不看好 Banting 的研究計畫，但拗不過再三的請求，同意 1922 年暑假回故鄉蘇格蘭期間，讓 Banting 利用生理學研究室做實驗。
　
MacLeod 特別安排攻讀生化和生理學四年級的學生 Charles Best 協助 Banting 做實驗。1921 年 5 月中旬 Best 考完畢業考試後第二天立即開始做實驗。第一次結紮狗的胰管失敗，第二次成功。取出萎縮的胰臟，剪成碎片，在乳鉢內利用生理鹽水和海砂研磨。萃取液用紗布過濾後，靜脈注射事先切除胰臟的狗。血糖從 360 降到 320 mg/dl。再注射抽取液，血糖更降。成功了！
　
起先 Banting 及 Best 稱胰島素為 Isletin。後來 MacLeod 教授建議採用 1910 年 Jean de Meyer 起的名子 Insulin (拉丁文 Insula，島)。
1921 年 12 月底，Banting 和 Best 到 Connecticut 州 New Heaven 市參加美國生理學會年會，正式向外宣佈發現胰島素。
　
1922年一月，利用當時在 Toronto 大學生化學科擔任客座教授的 J. B. Collip 協助純化的胰島素，給即將陷入酮酸中毒的 14 歲男童 Leonard Thompson 注射，成功的救回一命。
　
Banting 和 Best 取得胰島素的專利，並把專利以一元賣給 Toronto 大學。後者組織胰島素委員會，統籌胰島素的品質管理，提供專利使用權給任何合法的藥廠。
　
1923 年醫學或生理學的 Novel 獎頒給 Banting 和 MacLeod。Banting 領獎後宣布，他領受的獎金的一半送給 Charles H. Best。不服輸的 MacLeod 馬上宣布將他領受的獎金的一半送給 J. B. Collip。
　
1922 年初夏禮來公司開始小規模生產胰島素。到了秋天禮來公司的化學工程師 George Walden 發現，在抽取純化過程裡利用蛋白質在等電點容易沉澱的原理，將抽取液的酸鹼值調整為胰島素的等電點(pH 5.4)，可讓胰島素的抽取量最大化。於是 1923 年開始大量生產胰島素，以 Iletin為名銷售。
　
Toronto 大學附設的藥廠 Connaught Laboratories 也在 Charles H. Best 的協助下生產胰島素，稱為 Insulin Toronto。這種原始的不加修飾的短效胰島素在美國通常稱為 regular insulin (正規的胰島素)，在英國稱為 soluble insulin (可溶性胰島素)。
　
1923 年 Richard Murlin 注意到，給高血糖的病人注射胰島素時，血糖先稍許上升，然後逐漸下降。當時的胰島素不夠純，他從胰島素抽取液中分離出使血糖上升的物質，並命名為升糖素。
　
1925 年胰島素委員會首次對胰島素的生物活性下定義：1 mg 胰島素具有 8 單位的生物活性。每一單位的生物活性則依據注射胰島素後血糖下降的幅度 (兔) 或血糖下降引發痙攣的程度 (鼷鼠, mouse) 決定。
　
1926 年 JJ Abel 成功地讓胰島素形成結晶，有助於往後提升胰島素的純化工作。近年胰島素的純度提升到 26-30 單位/mg。1967 年
Donald Steiner 發現先胰島素 (proinsulin) 時使用 Sephadex G50 分子篩色層分析法分開分子量大約 9000 的先胰島素和分子量大約 6000 的胰島素。1973 年 Novo 公司利用這個原理應用在胰島素的純化工作上，成功地推出「最純的單成分胰島素」。
　
若干年後 Nordisk Insulin Laboratorium 也生產單成分胰島素。在台大醫院試用 Nordisk 的單成分胰島素期間，我利用 polyacrylamide gel electrophoresis (PAGE，聚丙烯醯胺膠體電泳) 證實 Nordisk 的胰島素確實是單成分，但同時當作對照樣品的 Novo Monocomponent Insulin (取自台大醫院藥房) 則出現少量的第二個成分。Novo 公司解釋單成分胰島素溶液放置幾個月後會自然形成胰島素胱胺 (insulin amide)。Novo 公司寄來剛生產的 Monocomponent 胰島素，果然在 PAGE 中只看到一條線。
　
初期生產的胰島素濃度只有每西西 5 單位，到了 1926 年世界各地可以買到每西西 10、20、40 單位的胰島素。1960 年筆者在 Boston 開始照顧病人時只有 U40 和 U80 胰島素兩種濃度。偶而有些病人誤用 U40 注射器注射 U80 胰島素，導致注射雙倍劑量的胰島素，發生低血糖反應。因此美國在 1972 年開始花兩年時間停用 U40 和 U80 胰島素，改用 U100 胰島素。使用植入性胰島素泵 (Implantable pump) 的病人和極端肥胖的病人需要用到 U500 胰島素。
　
早期只有正規胰島素 (RI)，濃度低 (U5)、純度不夠、針頭粗，注射部位又痛、又癢，加上作用時間頂多 8 小時，每天需要注射 3 到 4 次。記得 20 年前我還在台大醫院服務時，遇見一位德國籍的中年病人，每 8 小時皮下注射正規胰島素：早上六點鐘，下午兩點鐘，晚上十點鐘。
　
1920 年丹麥哥本哈根大學動物生理學的教授 August Krogh 獲得諾貝爾醫學或生理學獎。1922 年前往北美洲演講時，因為夫人 Marie Krogh 醫師患糖尿病，而且也照顧數位有糖尿病的病人，特別前往加拿大多倫多大學醫學院探訪 MacLeod 教授。Krogh 教授免費獲得在丹麥製造胰島素的專利和技術，回國後 Krogh 教授與 Hans Christian Hagedorn 醫師合作，1923年成立 Nordisk Insulinlaboratorium，開始製造胰島素。
　
Hagedorn 醫師在 1921 年獲得哥本哈根大學醫學博士學位。論文的標題是：人類血糖的控制。論文內描述他自己改良的簡易血糖測定方法。1923 年 Hagedorn 醫師雇用兩位兄弟，Thorvald Pedersen 藥師和 Harald Pedersen 工程師(金屬工匠)。由於 Thorvald Pedersen 與 Hagedorn 醫師意見不合，1924 年兩位兄弟離開，1925 年正式成立 Novo Terapeutisk Laboratorium製 作Insulin Novo。Harald Pedersen 製作皮下注射器 Novo Syringe，供注射I nsulin Novo。
　
1936 年 Hagedorn 發現讓鹼性胜肽 Protamine (魚精胜肽) 和酸性胰島素結合後，形成 Protamine Insulin (Insulin Leo Retard) 可延長胰島素的作用兩倍，但經過 Toronto 大學附設 Connaught Laboratory 的 Scott 和 Fisher 的建議，添加鋅，做成 Protamine Zinc Insulin (PZI) 後，作用時間延長到 36 小時。
　
病人在早餐前注射 PZI 後，血糖在中午後才開始下降。為了控制早上的血糖，需要在早餐前另外注射短效胰島素 (RI)。可是 RI 不能和 PZI 混合後注射，因為 PZI 中有多量魚精胜肽，會結合 RI，使之成為 PZI。Nordisk Insulinlaboratorium 繼續改良 PZI，減少魚精胜肽，用胰島素飽和 (中和) 魚精胜肽上與胰島素結合部位，1946 年產生 Neutral Protamine Hagedorn (NPH) 胰島素。
　
以豬或牛胰島素製成的 NPH 胰島素作用時間約有 24 小時，但後來用人胰島素做成的 NPH 胰島素的作用時間大約縮短三分之一。
　
NPH 胰島素的好處是可與 RI 混合使用。NPH 胰島素長期很受歡迎， 但畢竟含有人體內沒有的魚精胜肽，有極少數病人產生嚴重的過敏現象。所幸 Novo 公司的 Knud Hallas-Møller 利用 pH 4 的醋酸鹽緩衝液，讓胰島素和大量的鋅產生大結晶，皮下注射後慢慢釋放胰島素，使作用時間延長到 36 小時，稱為 Ultralente insulin (超緩胰島素)。
　
製作鋅胰島素結晶時，上澄液中有和鋅沒有形成結晶的胰島素的溶液，可做成作用時間比正規胰島素稍長的 Semilente insulin (半緩胰島素)。70% Ultralente Insulin 和 30% Semilente insulin 混合，形成 Lente Insulin (緩胰島素)，其作用時間與 NPH Insulin 相當。Lente 系列胰島素在1954年上市。
　
桑格 (Frederick Sanger) 在 1955 年將胰島素的胺基酸序列完整地定序出來，同時證明蛋白質具有明確構造。這項研究使他單獨獲得了 1958 年的諾貝爾化學獎。1950 年代後期到 1965 年左右，多人嘗試利用有機化學的方法試圖合成胰島素。1975 年時，桑格發展出一種稱為鏈終止法（chain termination method）的技術來測定 DNA 序列，這種方法也稱做「雙去氧終止法」（Dideoxy termination method）或是「桑格法」。這項研究後來成為人類基因組計畫等研究得以展開的關鍵之一，並使桑格於 1980 年再度獲得諾貝爾化學獎。
　
1978 年 Goeddel 等利用 plasmid 製造人胰島素基因片段，插入大腸桿菌基因，製造人胰島素。1982 年禮來公司開始出售 Humulin。單體 (monomeric) 胰島素溶液裝在甁中容易形成小纖維，只好加鋅及苯酚 (phenol)，讓胰島素圍繞鋅形成穩定的六合體 (hexamer)。
　
六合體胰島素注入皮下組職後，分解成雙合體及單體胰島素後進入微血管內。為了加速六合體的分解速度，出現 Lispro insulin, Insulin Aspart 及 Glulisine 等速效胰島素。為了改善 NPH 胰島素的高峰和作用時間過短的問題，出現 NovoSol Basal，Glargine，與 Insulin degludec (Tresiba®) 等長效胰島素。

#臺灣科學家 #臺灣女性 #臺灣醫療 🇹🇼

請記得是臺灣人。

新藥幕後推手楊台瑩來自台灣
政府可望引進藥物

報導指出，楊台瑩畢業於台北北一女中、台灣大學化學系畢業，擁有台大化學博士學位及南加州大學有機化學博士學位，1993年加入吉利德，並於2015年1月被任命為現任藥品開發和製造執行副總裁，負責小分子和生物製劑的化學製造和控制操作，包括開發、生產、供應鏈管理、分析操作以及研究和商業產品的品質監督。 並於2019年年底加入臨床階段的生物製藥公司─Kodiak Sciences Inc.的董事會，該公司致力於開發治療慢性、高盛行率視網膜疾病的新型療法。 2017年的行政院生技產業策略諮議委員會中，楊台瑩更曾受邀來台提供建言。

報導指出，傳染病防治醫療網臺北區指揮官張上淳也表示，我國政府已與吉利德接洽，將有機會取得該藥物，供國內需要的患者使用。

從藥師專業論中藥師及中藥技術士

藥師公會全聯會中藥發展委員會副主委 陳進男

摘要

我國衛福部中醫藥司從2015年提出中藥師及中藥管理技術士的構想，本文嘗試從藥師專業的角度、藥學訓練的養成、國際趨勢觀點、法規制度面，來討論這兩個構想從理、法角度的適當性。

如同醫師是醫療的專業，藥師自然是用藥的專業。藥學系的訓練養成過程其實與中藥的掌握運用息息相關。如同身體不會分中、西藥，從國際趨勢而言，用藥不分中西，由藥師管理，理所當然。國民健康是憲法保障的基本人權，從法規角度而言，藥師更應負起民眾在中藥用藥的照護責任。

關鍵字： 中藥師、中藥技術士

壹、前言：

制度設置簡單，但若考量不周設置不當，後續將有可能衍生許多管理問題(註1)。從2015年開始，衛福部中醫藥司就開始陸續規劃中藥師及中藥管理技術士的構想(註2,註3)，然而這些構想，對於我國民眾用藥照護是否是正向的發展，值得深思。從長遠的角度來看，如果這樣的作法的確對民眾健康用藥照護有所助益，當然值得推動。相反的，若這是不利國民健康並危害民眾用藥照護，衛生福利部職司國民健康，這些構想實在不宜推動。制度設計本不應為特定團體要求而量身訂做，應當有長遠眼光，以國民健康為優先考量，才無負國民所託。

貳、論用藥捨藥師其誰

如果一個國家負責診斷的專業醫療人員是醫師，那麼無疑地，藥師是為民眾用藥把關的專業人員(註4)。如同先前冠脂妥偽藥事件，若非由基層藥師發現舉報，這些偽藥恐怕也還在所有通路繼續流竄。中藥、西藥都是藥，對於中藥的用藥把關責任，全國所有藥師應責無旁貸(註5)。

目前實際現況是，不論是醫院中藥局的調劑工作、中藥諮詢，或是在中藥廠的藥品鑑定、品質管制，均是藥師在負責。藥師的養成訓練是在醫療領域中著重從科學的角度來理解藥物，例如傳統炮製對於水飛法僅知其然而不知其所以然，藥學的專業訓練讓藥師知其然更知其所以然。再如中藥古籍所記載十八反十九畏，也必需要現代藥理研究來理解(註10)。因此對於中藥，藥師不光要學習理解傳統藥物相關記載，更要能從科學出發來理解所有藥物（包含中藥及西藥），如果藥師不能了解中藥，還有誰能更了解中藥(註6)？

參、十六學分綽綽有餘

許多倡議中藥師及中藥管理技術士設立者，往往以「藥師僅修習16個中藥相關學分」來論斷藥師無法勝任中藥調劑、鑑定、品質管制等相關工作，這樣的說法根本對於藥學系的教育訓練缺乏認知，也欠缺對藥師專業養成的尊重。例如，藥學系只修藥物分析三學分，為何卻沒人質疑藥師是否有能力進行藥物分析？因為學會藥物分析之前需要有普通化學、分析化學、有機化學、藥物化學等相關的基礎知識才有可能學習藥物分析。藥學系修習藥理學含實驗也才6學分，誰敢說藥師不懂藥理？中藥16學分的學習也不僅只於古文的理解，更要有現代的科學相關知識做基礎，才能徹底理解並了解中藥的各方面特性(註6)。

其實，16學分已經相當一學期的課程，從基本的中藥概論、生藥學、中藥學、炮製學、方劑學，包含相關實驗，以藥學系學生本身受訓練的藥學基礎，再加上這些訓練作為基本功，以這樣的基礎投入中藥領域其實已綽綽有餘。藥師的訓練是從科學的角度來理解藥物，傳承古書記載再結合現代研究，自然能更透徹理解中藥。如同德國及日本也沒有另立中藥師或相關技術士，因為藥師的養成訓練本來就可以有這樣的能力(註7)。

再者，如同台大藥學院長沈麗娟所說，中藥也是藥物，藥學系老師進行教學時，中藥及西藥相關知識均會提及，因為中藥及西藥，都是有其藥理、藥化、藥動、藥劑，乃至調劑與治療，藥師所學中藥不僅只十六學分。許多藥物的基本知識都是共通的，在藥師國考中，考題與中藥相關者遠超過三十％，也絕非如中藥商所提藥師國考中藥題目不到五％(註8)。

肆、藥無中西國際趨勢

目前，在世界醫藥先進國家，如日本也未另立漢藥師制度，一律由藥師管理藥品相關事宜；在草藥使用發達的德國，也未另立草藥師。目前有中藥師的中國大陸及韓藥師的韓國，中國大陸藥政管理問題很多，實施中藥師制度幾十年，現在已經考慮調整學制及體制，效法台灣用藥照護模式，可見中國大陸的中藥師制度並不是一個值得效法的模式(註9)。在韓國的韓藥師制度也出現許多爭議，韓藥師管理的韓藥局也出現偷賣指示用藥的情況，顯現藥分中西管理並不是一個良好模式(註6)。

中國大陸去年12月25日最新通過的《中醫藥法》中也主張以促進中西醫結合為目標，可見藥事照護融會中西用藥是未來正確而先進的方向(註12)。因此，若未來不幸中醫藥司硬推中藥師制度，後續一定會衍生一堆問題。

其次，我國藥事人力已經相當充裕，相較WTO建議及OECD先進國家平均的藥師人口比，均已過高11。再者，依國家發展委員會出版的《中華民國人口推估》報告中，以其推估的模式，三十五年後我國人口將跌破二千萬人(註13)，相對國際趨勢，屆時我國藥事人口比例將更加提高，因此如何充分運用既有藥事人力，都是值得重視的課題。

伍、合法照護國民健康

憲法第十五條陳述人民的生存權應予以保障，以及基本國策中第一百五十七條也提及「國家為增進民族健康，應普遍推行衛生保健事業」等內容可推知，人民的健康保護為一具體而重大的公共利益。藥品是達成醫療行為所必須之工具之一，民眾藥品使用之適當與否與「增進我國國民健康」實有直接之關連性。

早期中醫師、藥師數目或許較為不足，政府為因應國民健康所需以落日條款模式列冊中藥從業人員，待相關專業人才足夠之後，則應漸而取代，中藥商二代應以成為中醫師或藥師為目標，才能使國民健康獲得最大保障(註14)。如果中藥技術士是可行的，當初就可以設置，又何須以列冊方式處理？

我國《行政程序法》第六條：「行政行為，非有正當理由，不得為差別待遇。」衛福部長期以來對中藥行的管理向來執法不嚴，如今在中藥商壓力下，竟然公然提出中藥管理技術士的謬論，提出依『消費者自用』需求的『調配權』，此舉除了中醫師公會及藥師公會反對之外，甚至連消基會也提出質疑(註15)，憲法第八十六條第二款規定，專門職業人員之執業資格，應經考試院依法考選之。釋字第四五三號解釋即曾嘗試予以定義，謂：「憲法第八十六條第二款所稱之專門職業及技術人員，係指具備經由現代教育或訓練之培養過程獲得特殊學識或技能，而其所從事之業務，與公共利益或人民之生命、身體、財產等權利有密切關係者而言。」因此，透過勞訓機制養成醫藥專業人員，恐將違反憲法及相關釋文保障民眾健康的意旨(註1)。同時也扞格醫療權、調劑權及製藥權，違反《行政程序法》的主張，若這樣的修法可以通過，將形成一個自相矛盾的法規怪相，我國的醫療、藥事、製藥等相關規範形同破功。

陸、結語：

藥，不分中藥、西藥，我國不少民眾往往誤以為所有中藥都藥性溫和，可以常服久服，殊不知藥物在低劑量使用的情況下就會影響人體的生理機能，而且中藥在使用上，往往需要數種藥物配伍成方，並依症狀體質作調整，服用才能獲益而不受害。如果藥師不懂中藥，還有誰懂中藥？中藥的用藥照護，全國藥師實在責無旁貸。

綜上所述，中藥的用藥照護，從藥師的專業而論，無論從藥師的專業屬性、藥師充實的專業能力、中藥藥事照護在國際的潮流趨勢、法律相關規範的邏輯思考，藥師均是中藥用藥把關的最佳及不二人選。衛福部中醫藥司所提出的中藥師及中藥管理技術士的想法，對於民眾在中藥的藥事照護而言均不適當，也無益於我國國民健康。

Discussion of the Traditional Chinese MedicinePharmacist and the Technician for Traditional Chinese Medicine from the Specialty of Pharmacists

Jin-Nan Chen

Vice chairman of Traditional Chinese MedicineDevelopment Committee of Taiwan Pharmacist Association

Abstract

In this paper, we try to discuss the two systems of the traditionalChinese medicine pharmacist and the technician for traditional Chinese medicine from the point of view of the perspective of the pharmacist’s professional, the development of pharmacy training, the international trend and the system of laws and regulations.

As physicians are medical professional, pharmacists are naturally medicine professional. In fact, the training process in Department of pharmacy is closely related to the use of traditional Chinese medicine. From the international trend, as the body does not distinguish between traditional Chinese medicine and western medicine, both of those managed by the pharmacist undoubtedly. Since the health of the People is the constitutional protection of the basic human rights, from the regulatory point of view, pharmacists should take the responsibility about the traditional Chinese medicine medication.

附註：

1. 陳進男：設置中藥材管理技術士 這樣做對嗎？蘋果即時論壇。2017.03.02。http://www.appledaily.com.tw/realtimenews/article/forum/20170302/1067660/

2. 衛生福利部中醫藥司：規劃建立中藥師制度 促進中醫藥整體發展。2015.06.15。http://www.mohw.gov.tw/news/531349761

3. 衛生福利部中醫藥司：建立中藥材販賣業者管理制度，健全中藥藥事服務。2016.11.17。http://www.mohw.gov.tw/news/572558697

4. 陳進男：反對中藥技術士連署三天過門檻邁向萬人連署。藥師週刊第2007期(106/3.20 ~ 3.26)。http://www.taiwan-pharma.org.tw/weekly/2007/2007-2-1.htm

5. 陳進男：藥師：冠脂妥偽藥誰該負責？蘋果即時論壇。2017.03.07。http://www.appledaily.com.tw/realtimenews/article/forum/20170307/1070610

6. 陳進男：現職藥師看中藥師制度。自由開講。2015.06.22。http://talk.ltn.com.tw/article/breakingnews/1355867

7. 陳進男：一名藥師心聲：中藥調劑 中藥商有什麼資格質疑藥師。蘋果即時論壇。2016.11.18。http://www.appledaily.com.tw/realtimenews/article/forum/20161118/991855

8. 沈麗娟：反對中藥技術士修法。自由廣場。2017.04.11。http://talk.ltn.com.tw/article/paper/1093340

9. 蔡惠婷：台灣需要的是先覺的中藥發展制度。蘋果即時論壇。2015.06.22。
http://www.appledaily.com.tw/realtimenews/article/forum/20150622/633413/

10. 吳柏鋒、鄭國宏、林恭儀：中藥配伍的禁忌：十八反與十九畏應用探討。北市中醫會刊；22卷1期(2016/03/31)，P83 - 93.。

11. 蕭卜秧：健保署應支付社區藥局調劑中藥處方箋，實施「中醫醫藥分業」。自由開講。2017.03.01。http://talk.ltn.com.tw/article/breakingnews/1989337

12. 陳進男：一名藥師：中藥技術士設立 恐短多長空。蘋果即時論壇。2017.01.21。http://www.appledaily.com.tw/realtimenews/article/new/20170121/1040675/

13. 國家發展委員會：中華民國人口推估。國家發展委員會。105.08。頁28。

14. 陳進男：衛福部這樣做對嗎？談中醫藥人員養成考選機制。蘋果即時論壇。2016.12.04。http://www.appledaily.com.tw/realtimenews/article/new/20161204/1004300/

15. 財團法人中華民國消費者文教基金會。聲明稿。2017.4.12。http://www.consumers.org.tw/contents/events_ct?c=2&page=1&id=324

(藥學雜誌132冊p145-148)