【避免未來的疫苗不公平(Averting Future Vaccine Injustice)】
Suerie Moon教授及來自日內瓦國際與發展研究所全球健康中心（SM、AAR、MV）；哈佛大學公共衛生學院的學者，最近在「新英格蘭醫學期刊」（NEJM） 上發表〈避免未來的疫苗不公平〉（Averting Future Vaccine Injustice） [1]表示，從研發疫苗先前的基礎研究，一直到疫苗尚未獲准上市之前的預購，公共資金都一路支持藥廠及藥商。在疫苗上市之後，必須以「可承受的價格」為最終產品定價，並公開分享數據、技術和專有技術。
　
■AZ疫苗使用最普遍，價格也是全球最便宜的疫苗
截至6月底，就全世界來說，AZ疫苗使用最普遍，平均10個國家有8個使用，其次是輝瑞/BNT疫苗，有102國使用。
　
新冠肺炎（COVID-19）疫情肆虐逾一年，就連英國歷史最長、最具聲望的溫布頓網球錦標賽去年也不敵疫情停辦。今年重新開賽第一天，除了網球名將受到觀眾歡迎之外，主持人介紹到AZ疫苗主要研發者、牛津大學教授吉爾伯特（Sarah Gilbert）以及波拉德（Andrew Pollard）時，全場7500名觀眾更起立為他們鼓掌歡呼、掌聲不斷，觀眾們陸陸續續起立致敬。面對觀眾的熱情，吉爾伯特先是有些嚇到，接著露出靦腆、不好意思的表情。
　
牛津大學教授吉爾伯特他們開發「高效」、「便宜」、「好上手」的疫苗，當時就立定目標，讓最窮的國家也能輕易取得並為國民施打。
　
吉爾伯特教授他們顯然沒有辜負自己當初訂定的目標，如今AZ不僅是全球最多國家接種的疫苗，也是國際廣泛承認的幾款疫苗中，價格上最平易近人的選擇。
　
吉爾伯特教授是牛津大學的研究流感疫苗以及新興病毒的專家，因為疫苗研發以及其他醫學貢獻，吉爾伯特在2021年時獲頒大英帝國勳章（DBE）並受封女爵（Dame）。吉爾伯特也曾入選《BBC》的「百大女力」，以及《泰唔士報》的「科學名人堂」。
　
當新冠肺炎（COVID-19）疫情席捲全球，世界各國期盼疫苗問世之時，她與安德魯（Andrew Pollard）、特雷莎（Teresa Lambe）、凱薩琳（Catherine Green）組成團隊，並與英國藥廠阿斯特捷利康（AstraZeneca）共同研發新冠疫苗。
　
自新冠疫情爆發之初，吉爾伯特就開始參與候選疫苗的工作，她們選定腺病毒載體，刺激冠狀病毒棘蛋白產生免疫反應，並在 2020 年 3 月開始動物試驗，隨後進入一期、二期人體臨床，最終在 11 月底宣布三期臨床試驗期中分析結果，顯示平均有效率達 70%，交由阿斯特捷利康量產上市。
　
吉爾伯特表示，通常開發新的疫苗要花 10 年的時間，但她們只花 10 個月就研發出來，這是很艱難的任務，並盛讚阿斯特捷利康藥廠承諾以相當低的成本價，供應疫苗給收入較低的國家，促成牛津/AZ 疫苗的問世，拯救全世界數百萬人的性命。
　
■為什麼 AZ 疫苗這麼便宜？
目前全球正在施打的幾大疫苗品牌價位，截至今年 6 月 7 日為止，以美國購買價格為例，莫德納每劑要價 15 美元、BNT 每劑要價 19.5 美元、嬌生每劑要價 10 美元，而 AZ 每劑僅要價 4 美元，價差如此之大，更讓不少人好奇為什麼 AZ 疫苗可以這麼便宜？
　
事實上，由吉爾伯特領導的疫苗研發團隊，持有 AZ 疫苗的專利所有權，但她們願意以無償的方式，技術轉移給阿斯特捷利康藥廠使用，並在世界各大洲部署代工生產線，大幅降低 AZ 疫苗的生產成本，為的就是加速疫苗的普及率。
　
當時，阿斯特捷利康藥廠也表示，AZ 疫苗的儲存溫度為 2~8°C，因此不需要超低溫冷儲運送，大幅降低運輸與儲存成本，並強調在疫情大流行期間，絕不會從疫苗中獲利，更承諾以成本價供應疫苗給收入較低的國家，此舉有利於發展中國家購買疫苗，而這些才是 AZ 疫苗這麼便宜的真正原因[2] [3] [4]。
　
■病毒載體疫苗(腺病毒疫苗) ─ 阿斯特捷利康（AZ）
病毒載體疫苗也是最新技術，原理和核糖核酸疫苗相似，差別在於核糖核酸疫苗是把DNA或RNA直接注入人體細胞，病毒載體疫苗則是用另外一個病毒，裡面帶著要對抗的目標病毒DNA，去注射感染人體，進而產生抗體，有點「借屍還魂」味道。
　
為什麼要多這一道工？國家衛生研究院感染症與疫苗研究所研究員暨生物製劑廠執行長劉士任解釋，這是因為病毒喜歡、也比較容易感染細胞，光只有DNA本身，沒什麼動機、也不喜歡靠近細胞，所以需要借助一個管道，讓真正要對付的病毒DNA可以快速通關，進入細胞，造成感染而誘發免疫反應。這次各國研發毒載體新冠疫苗，幾乎都以腺病毒為載體。
　
►簡述AZ疫苗原理：將一段製造病毒表面棘狀蛋白的DNA 放入無毒性的腺病毒中，最後將之遞送至人體細胞，誘發免疫反應[5]。
　
■腺病毒疫苗是怎麼達成免疫功效的？
腺病毒載體疫苗是目前全球施打比例最高的新冠疫苗，AZ 疫苗、嬌生（J&J）疫苗、以及俄羅斯的史普尼克 V（Spuntnik V）都屬於此類。
　
腺病毒載體疫苗的原理是把新冠病毒的 RNA 轉成 DNA 後，再放進腺病毒基因體內，腺病毒打入人體後會產生新冠病毒的蛋白，刺激人體產生對應抗體。
　
英國牛津大學（University of Oxford）團隊更發現腺病毒疫苗誘導人體產生強健免疫力的機制。這項 7 月 15 日發佈於《Nature Immunology》研究指出[6]，在人體內的腺病毒會進入壽命很長的基質細胞（stromal cell）中，在基質細胞的保護下，腺病毒表現出的病毒抗原便能長久訓練人體的免疫系統。
　
■增強免疫雙途徑：常駐基質細胞與誘導 IL-33 訊息傳遞
該研究在小鼠模型注射腺病毒疫苗，發現腺病毒會標靶進入纖維網狀細胞（fibroblastic reticular cell），例如肺部的基質細胞。這類細胞的特性是壽命長，且質地柔軟有保護組織的作用。
　
如此一來，腺病毒進入人體後不僅能誘導細胞毒性 T 細胞，也因為持續表現抗原，能促使細胞毒性 T 細胞再分化成更持久的記憶 T 細胞。
　
被入侵的基質細胞會再分泌 IL-33 細胞因子，IL-33 訊息傳導會提高 T 細胞代謝效率，藉此增強免疫系統的活化程度。
　
■腺病毒疫苗優勢與應用趨勢
這項研究指出腺病毒誘導的免疫反應中，基質細胞及其訊息傳遞途徑扮演的重要角色。
　
而除了疫情間廣泛施打的新冠疫苗，腺病毒疫苗因為保存、運送方便，在疾病防治上也還有很多可應用的領域，包含結核病、愛滋病、C 型肝炎與癌症，都能從腺病毒誘導持久的免疫反應獲益[7]。
　
■COVAX是什麼？
面對新冠肺炎疫情來勢洶洶，疫苗成了關鍵解方。為解決富國與窮國之間，疫苗分配嚴重不均的情形，2020年4月世界衛生組織（WHO）、全球疫苗免疫聯盟（GAVI）與流行病預防創新聯盟（CEPI）共同主導了「COVID-19疫苗全球取得機制（COVAX）」，簡而言之就是一種「疫苗共享方案」。
　
COVAX創立的宗旨，主要是加速疫苗開發；待疫苗問世後，再公平分配給約190個簽約參與國，台灣也是其中之一(於2020年9月25日簽約)。
　
■COVAX如何運作？最初設立目標為何？
COVAX最初的構想，是富國從COVAX購買足夠供應國內至少10%人口施打的疫苗劑量且要捐款，藉此幫助92個參與計畫的低收入國家免費取得疫苗。
　
原先預計2021年底要向全球配送至少20億劑的疫苗，其中13億運往92個窮國，使其20%的人口順利接種。為此，COVAX還設定「在計畫捐助國接種率未達人口20%前，任何國家獲配送的疫苗數量，不得超過20%人口接種所需劑數」的限制[8]。
　
■疫苗猶豫是什麼？
疫苗猶豫分成三個類別，前提是即便已有疫苗可以打，卻出現下列現象：雖然接受要打，但心中仍有不安，稱為被動接受；能拖就拖，或是只接受某種疫苗，稱為延遲接受；另外就是死都不打的類型，則稱完全拒絕。
　
決定是否會出現疫苗猶豫有三大關鍵，「中國醫藥大學新竹附設醫院」身心科姜學斌醫師解釋：
1.信心
相信疫苗安全、信任打疫苗的體制，對於可能的不良事件處理也有信心。
2.滿意
倘若目前感染疾病風險仍低，且疫苗並非必要手段時，可能就不會想要打疫苗。甚至想藉由群體免疫，自己就可以不用打疫苗。
3.方便
是否可以簡單取得，距離近、便宜、不需等待。[9]
　
■新冠疫苗的安全性如何？
打完疫苗之後，人體會產生免疫反應，因此會有一些局部注射部位或者全身的發炎反應。根據第 3 期臨床試驗結果，不管阿斯特捷利康（AZ）、輝瑞 / BNT、莫德納（Moderna）3 種疫苗都
會有相關副作用。最多是注射部位疼痛從 5 成到 9 成，疲倦約 5 成至 7 成，頭痛 5 成到 6 成、肌肉痠痛 4 成到 6 成。
　
這些副作用的比例，明顯的要比流感疫苗（10∼20%）要來的高，但多數是輕微的症狀，僅需適當的休息即可自行復原。而嚴重的疫苗過敏性休克發生率，在美國的統計大約是每一百萬個中有 11 個，這些民眾多數都有過敏史。
　
因此，中央流行疫情指揮中心的專家諮詢小組建議，過去對疫苗或者藥物有嚴重過敏反應者暫緩接種新冠疫苗。民眾接受疫苗注射後，應在現場觀察至少 30 分鐘，待無不適再離開。
　
世界衛生組織及許多專家均警示，新冠病毒可能永遠不會消失，會變成一個長期的季節性或者地區性的流行病。我們不可能一直依靠邊境管制、社交距離、口罩洗手等防疫措施來阻絕傳染。藉由疫苗來達成群體免疫是生活回到正軌的一個必要條件[10]。
　　
　　
【Reference】
1.來源
➤➤資料
[1]
Moon S, Alonso Ruiz A, Vieira M. Averting Future Vaccine Injustice. N Engl J Med. 2021 Jul 15;385(3):193-196. doi: 10.1056/NEJMp2107528. Epub 2021 Jul 10. PMID: 34265190.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp2107528
　
[2]
(Yahoo新聞)「AZ疫苗研發人出書 談研發艱辛過程」：https://tw.news.yahoo.com/az%E7%96%AB%E8%8B%97%E7%A0%94%E7%99%BC%E4%BA%BA%E5%87%BA%E6%9B%B8-%E8%AB%87%E7%A0%94%E7%99%BC%E8%89%B1%E8%BE%9B%E9%81%8E%E7%A8%8B-051833154.html
　
[3]
(Yahoo新聞)「【專欄】AZ疫苗值得尊敬的另一面」：https://tw.news.yahoo.com/%E5%B0%88%E6%AC%84-az%E7%96%AB%E8%8B%97%E5%80%BC%E5%BE%97%E5%B0%8A%E6%95%AC%E7%9A%84%E5%8F%A6-%E9%9D%A2-084500393.html
　
[4]
(TechNews科技新報)「AZ 疫苗為什麼這麼便宜？背後這群人功不可沒」：https://technews.tw/2021/07/13/sarah-gilbert/
　
[5]
(康健)「台灣新冠疫苗最快3月到貨，5張圖看懂疫苗怎麼做」：https://www.commonhealth.com.tw/article/83548
　
[6]
Cupovic, J., Ring, S.S., Onder, L. et al. Adenovirus vector vaccination reprograms pulmonary fibroblastic niches to support protective inflating memory CD8+ T cells. Nat Immunol (2021). https://doi.org/10.1038/s41590-021-00969-3
https://www.nature.com/articles/s41590-021-00969-3
　
[7]
(基因線上)「全球最普遍施打的新冠疫苗，腺病毒疫苗是怎麼達成免疫功效的？」：https://geneonline.news/adenovirus-vaccine-t-cell/
　
[8]
(Yahoo新聞)「COVAX是什麼？為何取得疫苗要透過它？」：https://tw.news.yahoo.com/covax-%E6%96%B0%E5%86%A0%E7%96%AB%E8%8B%97-%E7%96%AB%E8%8B%97%E5%85%A8%E7%90%83%E5%8F%96%E5%BE%97%E6%A9%9F%E5%88%B6-who-gavi-cepi-073510425.html
　
[9]
(健康醫療網)「想打又不敢打　你認識「疫苗猶豫」嗎？」：https://www.healthnews.com.tw/news/article/50551
　
[10]
「新冠疫苗效果如何？安全嗎？」(◎林口長庚感染醫學科主治醫師　鄭鈞文)：https://www.cgmh.org.tw/cgmn/cgmn_file/2103011.pdf
　　
➤➤照片
∎ [5]病毒載體疫苗製作原理
∎7月8日東區復興國中大型接種站結束後剩下的疫苗空瓶們(圖片來源：劉澄真)
https://www.ithome.com.tw/guest-post/145846
　　
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Technews 科技新報 / 康健雜誌
GeneOnline 基因線上 / 健康醫療網

✅ T細胞 and B 細胞

⭕️ 為什麼AZ疫苗產生的抗體量似乎不高，卻在真實世界的保護力跟莫德納輝瑞BNT不相上下？

因為對疾病的保護力不能只看抗體效價。抗體效價反應的是B細胞對抗疾病的能力（體液免疫），但你體內的殺手T細胞 一樣是對抗病毒的重要細胞免疫。

⭕️ 接種新冠疫苗免疫力能維持多久，抗體量不是唯一的決定因素。疫苗接種後，會激活兩種重要的白血球：

1⃣️ B漿細胞：體液免疫。
主要功能是產生抗體，但它們壽命不長，初次接種疫苗幾週後開始在體內產生大量抗體，如果不注射第二劑疫苗的話，抗體數量會銳減。這就是體液免疫。

2⃣️ T細胞：細胞免疫。
T細胞成熟後分化成不同的效應亞型(CD4+/CD8+ T cells)，能識別和殺死不同的病原，有助於清除被病毒感染的細胞，其中一種叫記憶T細胞(memory T cells)，在體內可以存活幾十年，誘導長期免疫保護力，這意味著有些疫苗可能會產生終身免疫。也就是所謂的細胞免疫。

✅ 牛津大學最近在「自然免疫學」(Nature Immunology)期刊發表的研究指出，接種AZ疫苗即使抗體消失，疫苗中的腺病毒（adenovirus）會驅使 fibroblastic stromal cells，強化體內細胞毒性T細胞(cytotoxic CD8+ T cells)的「記憶膨脹」(memory inflation)作用，產生長期免疫反應，甚至對抗新的變種病毒。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41590-021-00969-3

圖片：https://immunology.sciencemag.org/content/5/49/eabd6160

［📣新年防疫新希望—-從腸道菌開始的病毒防疫觀念］

今年的除夕在 #流感 跟 #冠狀病毒 夾攻中不太安寧，臉書一直被惶惶不安的文章洗版。（成大的感染科病房聽說完全爆滿、不能探視病人、也無法轉院，辛苦的小夜醫護人員也都忙到凌晨兩三點才下班😢）除了戴口罩跟避免接觸人群的被動防護，有什麼是我們可以主動積極採取的措施呢？

之前在「疫苗有沒有效⁉️腸道菌跟代謝產物是關鍵❗️］（https://www.facebook.com/175089479960691/posts/586387235497578/?d=n）的文章有提到病毒的傳播，#細胞性免疫反應 扮演最重要的角色，特別是CD8+T細胞，當遇到病毒直接刺激時，可以直接殺死被病毒感染的細胞；過去免疫學跟腸道微菌的關係一直被研究跟關注，2019年分數超高的免疫學期刊《Immunity》的研究發現 #缺乏腸道微菌的小鼠無法正常發揮免疫功能！而其中一群產生短鏈脂肪酸（short chain fatty acid)尤其是丁酸（butyrate)的腸道菌參與其中分化的機轉。

2019同年的國際期刊《Cell Reports》上一個用糞便移植改變小鼠腸道菌的研究，發現擁有 #健康腸道菌的老鼠，在感染流感病毒後有80%可以存活，但是經 #抗生素破壞腸道菌的老鼠在感染後只有1/3可以存活。

由於干擾素是免疫的第一線，健康的腸道菌群可以啟動干擾素來活化肺部基質細胞的 #抗病毒MxA蛋白質，對抗流感病毒跟冠狀病毒這類易突變的 #RNA病毒，但如果腸道菌有被破壞⚠️肺部就容易受到感染😨。

我常在門診提到不當使用抗生素不但會產生抗藥性，也會破壞正常的好菌菌叢，全球的家畜家禽飼養方式若有抗生素當預防疾病的手段，也會讓動物更容易感染疾病而死亡。

今年一個針對冠狀病毒在貓身上的研究，發現容易被感染冠狀病毒的貓身上的腸道菌有Firmicutes太多跟Bacteroidetes過少的狀況（這跟肥胖者身上的表現類似），這不禁令人想起，2009年H1N1流感肆虐的時候，世界各國都驚訝地發現， #肥胖者比較容易併發重症或死亡。台灣對H1N1流感大流行的前一百位住院病例的統計，也發現兒童病例中有16％肥胖， #成人的比率則高達43％。

⚠️可見肥胖者跟所有易感染的高風險者，都有 #腸道菌異常 （dysbiosis)導致的免疫低下的情形存在。

都說提升免疫要正常作息、健康飲食跟適量運動，那具體來說究竟要怎麼吃才能增加腸道菌抵抗病毒的能力呢❓🤔

研究給我們一些線索，包括攝入高纖維食物🥦後腸道菌產生的短鏈脂肪酸，可以影響T細胞 #粒線體 的 #能量代謝方式，從利用葡萄糖的糖解作用大量轉移為使用脂肪酸跟丁酸本身氧化後的產物，來進入形成電子傳遞鏈的檸檬酸♻️循環（TCA cycle)，#飲食➡️ #腸道菌➡️ #短鏈脂肪酸 這條生產鏈是否有順利運作，都影響了記憶性CD8+T細胞的反應跟保護性。當然環境壓力、藥物等等會破壞腸道菌的因子，也會影響一個人的腸道菌跟免疫力。

除了 #高纖維 #高蛋白質的攝取增加抗體跟免疫途徑的有效傳遞， 避免❌高糖高脂肪這類增加發炎反應跟破壞腸道菌的飲食攝取，多喝水早睡覺，不要濫用抗生素，才能從自己本身開始，建立完整的免疫系統。

新的一年，祝大家🐭年身體健康外，也要好好建立「鼠於你的腸道好菌」喔！🤗

Reference:
1. Microbiota-Driven Tonic Interferon Signals in Lung Stromal Cells Protect from Influenza Virus Infection Bradley et al., 2019, Cell Reports 28, 245–256 July 2, 2019.
2. Feline gut microbiota composition in association with feline coronavirus infection: A pilot study. Res Vet Sci. 2019 Aug;125:272-278. doi: 10.1016/j.rvsc.2019.07.003. Epub 2019 Jul 9.

#提升免疫力跟抗癌從養好菌做起
#養好菌從杜絕壞食物跟增加好食物做起
#先修身才能齊家治國平天下
#被感染有人痊癒有人重症關鍵在本身免疫力