【上市為時已晚 法大藥廠暫停mRNA疫苗研發】

在生產新一代COVID-19疫苗一直落後競爭對手的法國🇫🇷製藥巨擘 ＃賽諾菲(＃Sanofi)28日宣布決定停止開發以 ＃mRNA 技術研發的COVID-19候選疫苗，賽諾菲認為，年底前全球市場將有120億劑COVID-19疫苗，繼續研發上市為時已晚，因此決定轉而專注研發另一種對抗冠狀病毒的疫苗。💉💉💉

＃新冠疫苗
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＃世界大戰般的瘟疫
2019年的秋冬，中國武漢出現多人發燒、咳嗽的感冒症狀，可沒隔幾天，當地醫生就發現這場病症和以往相當不同，病患在很短的時間內肺部浸潤，如淹水之人失去性命，更絕望的是，當地的醫生、護理師也發現自己有了相同的症狀。

此時，其他國家仍好夢方酣，幾個月後，世人才驚覺這是一場徹底影響世界生活的瘟疫，除了生離死別之外，還有各種謠言訊息，傷害得更深的是人與人之間的信任關係。

這是一場戰爭，對疾病的戰爭、對國家資源的戰爭、更是挑戰人性的戰爭，像是世界大戰來襲。若把貿易戰視為「寧靜的」第三次世界大戰（將全球接近三分之一的人口及超過七成的GDP都捲入），這次疫情可以說是第四次世界大戰。

各類防疫物資，口罩、隔離設備，就是戰略物資，其中最被世人抱以厚望的就是疫苗。目前疫苗在世界各國都是稀缺物資，像是歐盟下訂AZ疫苗，也遭遇遲交狀況，COVAX的疫苗計劃，也因為全球疫苗生產短缺而延宕。

＃那為什麼美國能夠這麼快速呢？
那就要提到「曲速行動OWS：Operation Warp Speed 」，疫苗被美國視為『國民健康戰略物資』，所以他們無所不用其極地狠擲大錢。

包含疾病控制與預防中心（CDC）、食品藥品管理局（FDA）、美國國立衛生研究院和生物醫學高級研究與開發中心管理局（BARDA）、國防部、農業部、能源部和退伍軍人事務部等政府部門，以及私人企業都加入這個計劃。

＃在台灣應該會被罵翻的花錢法
美國是「不惜成本國產」的代表，付出上百億美元注資Operation Warp Speed，直接投資AZ、JJ、Moderna、Novavax、Merck-IAVI、Sanofi-GSK六家疫苗廠，另外提前採購Pfizer-BNT，再這些疫苗尚在初期臨床試驗，就都簽訂了大量採購合約，迄今還有投資一些疫苗廠是做不出疫苗的，投資可觀經費在潛力疫苗廠，但有可能研發不成功，最後無法讓國人施打，是美國認為合理的支出。

其中，光玻璃瓶，美國就砸了 2.04億美元到康寧以加強產能，設立新廠、擴大舊廠、聘用員工並提升製造設備等！其中5,700萬美元運用於提高疫苗用的玻璃瓶產量。光是做瓶子的廠商就給這麼多錢，在台灣應該會被炮到翻，可能會被安個圖利的罪名，像是宇昌案一樣的慘烈。

附註：為何玻璃瓶很重要？
或許有人會對玻璃是重要戰略資源感到意外，但用於瓶裝疫苗的是硼矽酸鹽玻璃，需要特別的技術。可高度耐受溫度變化、化學穩定性高，盡可能減少藥瓶的潛在污染壓力。

這個曲速計畫，美國引用了《國防生產法》，這個法賦予美國總統權力，可基於國安或其他理由，對美國企業施壓關鍵材料或產品的產量，或者是限制某些產品或材料、技術的出口，可要求美國企業必須先履行與政府的合約。所以印度也抱怨過這個限制，讓他們的的疫苗產量少了很多，因為很多疫苗周邊材料，能出口到印度的量根本不夠。

＃也很敢砸錢不用怕被抹黑攻擊的英國
同時間，相對來講買價比較便宜的是初期重壓在AZ的英國，此外英國也跟Sanofi-GSK下單大量疫苗，迄今正進行臨床試驗，而英國今年也買了1.9億劑的法國Valneva疫苗，該疫苗現在才要開始做三期，而且是用免疫橋接的方式而非傳統保護力方式設計三期。不論是堅持打AZ或投資試驗中疫苗，恐怕在台灣都會被某些人罵死。

＃相較之下法國就慢很多
有一說是，法國沒有跟上先前新創、小企業的製藥生態變化。
像是專攻mRNA平台的莫德納、Oxford-AZ都是小而美的模式，源頭是大學實驗室，可能再與小型公司合作，最後量產時跟大藥廠合作。這可以追溯到1970年代美國學院資本主義的興起，以及《拜杜法案》對美國的影響，讓智慧財產權給原始發明的大學研究機構，促進其管理智財權與商業化，但成品必須在境內製造生產。不過這說來就話長了，下次再聊這一塊。

也因此，武漢肺炎疫苗最早上市是輝瑞，雖然莫德納最早開始做，但也因為其小而美的型態，吃虧在他必須找人合作代工，所以比輝瑞問世的速度略慢一點點。

那法國除了缺乏這類新創小企業的靈活性，法國經濟分析委員會也分析過自己國內生技，主要缺乏公共資金，也沒有美國的風險文化，在沒問世成功之前，很難有天使來投資你。莫德納在成功把產品問世前，就囊括募集到可觀的投資額，這在法國是難以想像的。

看到這裡，有沒有覺得有點既視感呢？
但不曉得法國會不會也有台灣宇昌案一樣的痛苦歷史。

再回到前面因為疫苗周邊被各國看得緊緊的，因此產能都非常辛苦，基本上就要拿到好疫苗又要撿便宜，就得排隊慢慢等疫苗廠做好，或等疫苗產量增加/新一代疫苗做出來，轉變為買方市場就會降價了。

而台灣本來想走美國策略，但通常會被要求「一定要便宜」、「公開談判秘密」、「為什麼不進口中國貨」，同時又不斷抹黑AZ疫苗的狀況下，再加上中國千方阻攔台灣採購疫苗，現在雖然暫時不會進口便宜但效果較不好的中國疫苗，卻只好妥協於等待。

疫苗廠商生不出貨來，不只是台灣很辛苦。在泰國生活的網友Sammy Yang指出：『泰國在去年10月下訂大批AZ疫苗，結果到今年6月初，到貨卻不到12萬劑。』並說：『疫苗短缺問題已經長達半年多，開口要買的疫苗支票周周喊月月開。再說一次，目前在泰國的疫苗只有科興和難產AZ，其他都如同浮雲一樣，更不用提當初BNT要進泰國被千方百計地阻擋。台灣有日本美國陸續相送，泰國只有中國好棒棒送一堆科興。』（附註：美日目前都有捐泰國，除了AZ、科興，還有國藥和美國捐的輝瑞，但泰國人仍對於泰國政府政府不斷添購科興，以及疫苗的到貨率多有抱怨）

疫苗是戰略物資，世界各國都緊握產能，有能力的拼命要做國產開發，只有少數親密友邦會願意提供，例如英國起初不惜得罪歐盟各國也要獨佔AZ產能，敵國當然會利用這個民眾焦慮的時刻，「攻擊你有的，吹捧你沒有的疫苗」操弄民心、撕裂社會。

＃五月疫情的啟示
五月疫情的啟示：沒人願意投資醫療，cost down 精神遇到反噬。讓我想到，去年疫情緩和的時候，辦公室處理的是「自費醫材天花板」的問題，或「防疫補助」發太慢的問題。疫情來的時候醫界是抗疫英雄，沒疫情的時候就是總額管理的小螺絲釘，應該要共體時艱不要讓大家負擔太重。

有人說，疫苗多貴都要買，我們早該買多一點。台灣確實從去年底到今年初訂了一定數量的進口疫苗，但疫苗廠出貨給台灣的速度很慢。想要他們早出貨可以，在研發中先定，而且要加錢。像以色列在極早期就同意以2倍以上價格取得輝瑞疫苗（未公佈價格，據各方報導猜測應為兩倍以上）。但那時疫情平穩時，台灣很難以這樣的價格通過採購。麻煩的事更在後面，若到了疫苗準備成熟期後，此時下命令說一個月內要採買怎樣的大數量，要保證何時要到貨，這些保證通常就只是漂亮欺哄的話語。

今天還有報導指稱：
『日前，輝瑞藥廠首席病毒疫苗科學家多米澤（Phil Dormitzer）脫口說出，以色列是輝瑞疫苗的「某種實驗室」，引發軒然大波。』讓以色列衛生部趕緊出面發言滅火。
當然更不能想像，如果在台灣這樣採購，會引起多大的反對聲浪與風波。

＃閒置設備的壓力
有人說，檢驗能量不足，這點我也深深有感，特別是沒利用這一年買齊高通量PCR。
但在醫院工作的同仁告訴我，如果疫情結束這些高通量儀器閒著，保管單位就會被懲處，除非撥給研究單位，但這時又會爭執是誰買的為什麼給別人用的問題。

有人說，專責病房準備不夠，但疫情來得又快又急，如果我們平常就有備用床，並降低醫療人力負擔，醫院根本不堪營運負荷，而健保也當然不會付錢給你。

在這波疫情中，我們看到PCR的量能確實擴張了3~5倍以上，專責病房的床數也起來了，血氧機、HFNC、單株抗體，突然都變成大家朗朗上口一定要買到的東西。一個月做到這樣，我知道背後有多少人不眠不休的努力。

但疫情控制下來後，希望明年不要忘記救命要錢，培養人才要錢，厚植醫療實力要錢，開發台灣生技也要錢。但我預期，到時多花一毛還是會有人喊著送監察院、投資未來的科學家會先送檢調，這就是過去這十年台灣的血淚史。

我在國防外交委員會一年多了，除了國防以外，最常關心的話題之一其實就是健康，這兩者都是對於未知未來的投資，當你用不到的時候，好處毫無感覺；但當你要用的時候，就太慢了，然後才來後悔。

台灣是一個特殊的國家，在旁邊有飛彈、有病毒，有各種你想像不到的東西隨時蠢蠢欲動。要保島保命，我們都要知道，承平時刻就得多做一步，且要團結同心。

【高端正式開打 常見疑問一次看清楚！】

高端疫苗今天正式開打，近期有許多一再出現的問題，我們特別整理較常出現的十則，從臨床證據和世界狀況，來回答大家更多有關高端疫苗的疑惑。

■1.#高端疫苗只有第二期臨床試驗資料不該發EUA？

在武漢肺炎流行期間，為加快疫苗研發速度，各國、各藥廠對於研發時程做了許多調整，例如過去各期依序進行的試驗，不計成本的透過合併或重疊進行等方式加快。例如一般二期臨床試驗通常僅有數十人，用來探索療效與安全性，並預估三期人數。但在武漢肺炎疫情期間，往往有所謂一二期合併，或二三期合併的臨床試驗加快疫苗研發。

第一波疫苗問世，且大量施打後，一來有些國家感染獲控制難以驗出疫苗效力，再者以安慰劑作為對照組的試驗已經不可能，因此政府與藥廠均嘗試尋找能有效反應療效的「替代性指標」，其中最多人研究的就是以「中和抗體」進行免疫橋接，這也是流感、肺炎鏈球菌等諸多疫苗行之有年的模式。雖然過去採用免疫橋接的，大多是「改良版」疫苗而非全新疫苗，但在各種平台的疫苗都已經研發出的狀況之下，就有越來越多的資料，可以支持免疫橋接。因此，台灣在本土疫情不嚴重，根本做不出疫苗有效性研究的狀況下，就採用擴大二期，免疫橋接的模式，作為EUA標準。


■2.#怎麼不整本照抄美國FDA的EUA標準？

什麼叫做EUA？就是「緊急使用授權」，和一般的藥物使用授權不一樣，有很多條件的限制，正式的說，是在疾病管制署已認定我國疫情及疫苗確有緊急公共衛生情事需求，在疫苗之整體利益明顯大於風險下，在核准的期間內獲准使用。

而當緊急事態解除，或是發現疫苗風險太大，利益不足等狀況下，EUA隨時可以被終止。換句話說就是一種臨時性的「戰時政策」（和病毒作戰）。

因此各國的EUA其實也有點不同，各家藥廠在不同國家進行的三期資料，也多少有差異。各個有研發疫苗能力的國家EUA，都是自己說了算，例如英國優先核准，世界使用量最多的AZ美國就沒准；俄羅斯提早啟用史普尼克疫苗，這都是各國自己的判斷。

在這個情境下，國內狀況「是否緊急」就要自己決定，什麼是國人的「整體利益」是由台灣評估，疫苗有任何不良反應也是由台灣政府負責，都國難當頭了，你還要問美國人什麼叫國難，怎麼評估國難嗎？

科學證據必須結合社會狀況，必須符合公共利益，必須承受國民監督，台灣的EUA標準，重點在於台灣內部的利益是否大於風險，這點當然可以討論，但沒有全球一致的標準。


■3.#免疫橋接是全球首創沒人這麼做？

自從前幾隻疫苗上市後，免疫生成性和疫苗有效性的關係就越累積越多，WHO幾乎每個月都開會討論免疫橋接，到了5月的時候，歐洲、韓國方面都已表達高度意願，果然不等WHO談出一致結果，各國都已經開始制定自己標準。目前國際上除了高端、聯亞以外，已經至少有三個國家為了發展疫苗，主管機關核可以免疫橋接設計進行臨床試驗，如果達到預期的結果，則將核發緊急使用許可。這三國分別是：英國核可法國Valneva VLA2001（滅活疫苗，對比AZ）臨床試驗， 日本核可日本第一三共Ds5670（mRNA疫苗，對比mRNA疫苗）臨床試驗，韓國核可韓國SK生技GBP510（重組蛋白疫苗，對比AZ）臨床試驗。這三家進行的都是第三期臨床試驗，但收案人數均遠小於傳統三期，以SK為例，GBP510僅進行樣本很小的一/二期混合試驗，三期則是實驗組3000人，對照組990人，收案人數和高端二期相近。


■4.#中和抗體無法反映保護力？

在各個保護力相關性（COP, corelation of protection）的指標中，累積最多證據的就是中和抗體效價，認為中和抗體完全沒意義的，可能沒有仔細關心近期的研究。除了極少數病原體（如肺結核桿菌外），中和抗體效價均與保護力有正相關性，在武漢肺炎病毒上目前看起來也是如此。目前中和抗體的COP研究方向大致來自兩個，一是透過康復者血清作為標準品，來校正各家實驗室算出的中和抗體濃度，最常被引述的研究就是今年Khoury在自然醫學期刊（Nature medicine），以及Earle在疫苗期刊（Vaccine）的論文。二是透過各家藥廠三期試驗的大規模資料，去了解中和抗體效價與保護力的關係，這部分藥廠釋出的速度較慢，不久前才有AZ和Moderna的資料。前者顯示，中和抗體效價與康復者血清比值，最高的是Moderna、Novavax、BNT，中等的是Spunik-5、AZ、J&J，最差的是科興，此比值和保護力相關，但非線性關係。後者顯示，同樣是施打AZ或Moderna的受試者，測到中和抗體與結合抗體濃度越高，疫苗保護力越好，突破性感染率也較低。 當然不同模型之間估算起來會有誤差，但由於高端的中和抗體可達康復者血清之1.7~2.3倍，在世界各家疫苗裡面，算是前段的（僅明顯遜於可達4倍的Moderna、Novavax），估算起來保護力均應超過8成，根據現有的資料，當然有很強的信心可表示疫苗有效。


以台灣的染疫人數而言，再做一個3萬人的傳統三期試驗，甚至收到10萬人，因為兩組都不會有太多人感染，因此根本分不出高下。唯一的方式，就是在國外進行臨床保護力（Efficacy）或EUA施打後真實世界保護力（Effectiveness）試驗，我們希望的是，高端目前能詳盡說明在中南美州，如巴拉圭試驗與施打計畫的計畫，因爲這是高端要最快驗證保護力的方式。


■5.#高端沒有做三期臨床試驗所以不安全？

高端可謂我們手頭上最安全的疫苗，在符合FDA針對EUA的安全性試驗人數（3000人以上）標準下，其各項常見副作用，大多比市面上各種mRNA、腺病毒疫苗為低，例如發燒發生率約0.7%，更是AZ（7.9%）的1/10，Moderna(15.5%)的1/20，頭痛、倦怠、肌痛也都比其他疫苗來得低，唯一較高的副作用是注射部位疼痛（71.2%），而臨床試驗中無明顯超過背景值的重大不良反應。

加以蛋白次單位疫苗使用經驗多，且高端的佐劑也已經在實際核可上市的B肝疫苗運用過，安全性相對已被掌握。說高端不安全，可以說是對疫苗特性，以及各疫苗臨床試驗資料的極度無知。

然而，高端畢竟含有一種新的蛋白質抗原，開始施打後，仍須密切監測大規模施打下有無罕見副作用。例如AZ的TTS，或mRNA疫苗的心肌炎副作用，發生率都在百萬分之5~10左右，也就是取得EUA大規模施打後才發現。這種類型的副作用，做三期也都不會發現。這代表臨床使用安全性監測（相當於第四期臨床試驗），以及隨時調整EUA的重要性。


■6.#國家在高端還沒通過EUA就先簽約採購？#高端提前量產有問題？

美國在曲速計畫（Operation Warp Speed）期間，和Moderna、Novavax、JJ、AZ、Sanofi/GSK、Merck等藥廠都是先期投入每家10億美元以上經費並預先採購，Pfizer儘管沒有直接從曲速計劃取得資金（他們希望保持策略彈性），也得到了預先採購訂單。而各藥廠在獲准EUA以前，也都開始進行量產，否則等到核准才量產，根本來不及提供疫苗。

而其餘未上市的疫苗也是一樣，英國今年向Valneva訂購6千萬劑還在免疫橋接試驗中的疫苗後，在2月1日又多訂了另外4千萬劑。據《路透社》報導，英國已又再追加額外了9千萬劑。若疫苗獲得批准，今年到明年間，英國將獲得1億劑疫苗，2023年至2025年將再獲得追加的9千萬劑，總計共1.9億劑。


■7.#高端良率不到兩成？

蛋白質疫苗雖然技術成熟，但關鍵在於製程須控制條件多，產能相對受限。使用昆蟲細胞平台分泌蛋白質的Novavax，因產能及品管問題，也影響其申請EUA使用的速度。

高端供應臨床試驗小量生產的反應槽僅2L，當要大量生產時，轉換到50L製程，最早做出的兩批糖蛋白修飾化程度有明顯上升，因此不符合標準，在調整各種條件後，後續50L製程生產的產品已證明與2L製程特性分析具一致性。這是疫苗進行批量放大過程中可能發生的調整過程。有不明有心人士，拿新產線上線後試製的首幾批貨狀況，就說「82%產品被退貨」、良率僅2成，這是擷取疫苗產能轉換過程中一環來故意操作。

事實上，食藥署對高端疫苗的檢驗封緘比其他疫苗更嚴格，耗時更久，均需經過食藥署檢驗外觀、pH值、鑑別、無菌試驗、細菌內毒素、總蛋白含量、異常毒性試驗、抗原含量，甚至還有其他疫苗沒有進行的抗體效價測定等項目，確保品質及安全無虞，始可放行，耗時會將近一個月。因此民眾打到的疫苗，每一批都是完成檢驗的疫苗，自然沒有良率低的問題。


■8.#高端沒有WHO認證就不好？

疫苗之核准使用並非透過「國際認證標準」，而是由各國自行認證，屬於主權國家之權限。然而部分媒體或政治人物所稱把國際認證，和WHO認證疫苗，也就是WHO EUL（緊急使用清單）內的疫苗等同起來，實際是一種混淆。WHO EUL內的疫苗包含AZ、JJ、BNT-Pfizer、Moderna、國藥、科興，由於WHO列入清單內並無法影響個別國家核準與否，此清單最大意義其實是作為COVAX疫苗的採購選項，國藥、科興中選的原因之一是便宜並能供貨給COVAX。然而，歐美國家並不承認中國的科興、國藥疫苗，而不論三期臨床試驗，或實際施打的效果也顯示，中國疫苗的有效性明顯低於前幾隻歐美疫苗，科興疫苗的抗體生成，更只有高端的1/10。令人納悶，是否有人意圖透過WHO EUL「夾帶中國疫苗」。

疫苗要得到「國際認證」，正確的意義其實只有兩個：1.認證可施打：通過個別國家FDA核可取得EUA或藥證。 2. 認證可通行：通過個別國家承認為有效接種的疫苗。這都要和個別國家一一去談，前者如高端在巴拉圭進行臨床試驗並爭取EUA。後者如高端送交資料給歐盟EMA，或是台美洽談疫苗認證，都需要個別的談判。


■9.#為什麼國際上已經有疫苗了不大量採購就好？

由於武漢肺炎疫情看不見終止的一天，且無法估計未來變種病毒造成的突破性感染（打疫苗仍然感染），甚至免疫逃脫（疫苗對變種病毒無效），因此生技產業較發達的國家，都仍積極準備研發新疫苗，作為未來次世代疫苗、加強針（booster）、甚至應付週期性施打所需。例如，韓國雖然希望以BNT與Moderna為主力，完成大部分民眾接種，但韓國政府還是把疫苗和半導體與電池並列為「國家三大戰略技術領域」，將投入2.2兆韓元（約533億台幣）注資疫苗研發，並提供降稅優惠，希望達到技術與生產自主，將韓國打造為「全球疫苗中心」。前述SK生物的蛋白質疫苗之所以要透過免疫橋接力拼快速上市，根據韓聯社報導，就是「考量韓國國內尚無許可重組疫苗潛力」，希望手頭上能至少取得一種蛋白質疫苗，讓防疫選擇更多元。同樣的，日本目前也有鹽野義與第一三共準備進入三期臨床試驗，還有KM Biologics與AnGes投入開發，日本政府也預定投資15億美元（約419億台幣）加速臨床試驗。 由於海外三期臨床試驗成本相當高，例如高端在巴拉圭三期試驗經費就要超過千萬美元，要在疫苗競賽中勝出，更需要國家一定的支持。


■10.#打高端疫苗無法出國？

實際上，目前唯一認證「疫苗完整接種」才能入境免隔離的國家，僅有沙烏地阿拉伯。其餘有開放入境的國家多在「疫苗」、「檢驗」、「感染康復」等不同證明中，提供其一就可。例如歐盟的「武漢肺炎數位證明」（EU Digital COVID Certificate）包含「曾經接種疫苗」或「檢驗陰性」或「感染後康復」三種驗證，可以用不同同方式出具證明，不一定是透過疫苗接種。 至於許可疫苗的種類包含哪些，也都是各國自行決定，或與其他國家談判，並無世界一致標準。 因此，除非近期一定要前往沙烏地阿拉伯，否則不用擔心打了高端就無法取得疫苗認證的問題。

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