前幾天推播的時候，有提到對莫德納成分過敏的人不予接種，
很多人問怎麼知道對莫德納成分有沒有過敏呢?
我自己當時看到報導的時候也很疑惑，莫德納成分是什麼?
不知道成分怎麼知道會不會過敏呢?
今天在網路上，看到林醫師一份很詳細的說明，分享給大家 :)

#對下列成分過敏不能打莫德納
對核磁共振（MRI）顯影劑、PEG聚乙二醇（包含耐福力散、腸見淨、美血樂、倍血添、欣膝亞等藥物），以及對疫苗成分過敏的人都不能打莫德納。

➥【COVID疫苗和安全性】：
作者是一位醫藥科學記者，目前是《自然》雜誌的新聞實習生。本文是在COVID-19疫苗推出後，探討研究人員對安全性的看法。
　　
當全球各國開始陸續接種COVID-19疫苗後，頭痛和發燒等暫時性副作用的報導不斷湧現。由疫苗的臨床試驗數據顯示，這當中有很多是可以預料的。但是，與早期參與臨床研究的人數相比，現在已經有數百萬人接種了疫苗。因此，一些罕見的過敏反應的報導就會浮現，任何死亡與注射疫苗是否有關的問題也引起人們的注意。
　　
毫無疑問，目前的疫苗是有效和安全的。但是，研究人員說，民眾關注於疫苗發生嚴重反應的風險遠遠超過了它對致命冠狀病毒的保護作用。
　　
■有多少人在接種COVID‑19疫苗後發生常見的副作用？
兩種分別由Moderna公司以及輝瑞和BioNTech合作開發的上市的mRNA疫苗，攜帶可提供編碼冠狀病毒蛋白的RNA片段，人體會對此產生反應。許多人接種這些疫苗後出現了「非嚴重反應」，例如注射部位疼痛、頭痛和疲勞。
　　
根據美國疫苗不良事件報告系統（VAERS）的數據，每百萬劑量的mRNA疫苗中約有372份通報了非嚴重反應。該數字低於臨床試驗數據所預期至少80%的人會出現注射部位的疼痛。進行試驗的研究人員密切監視疫苗的接種者，並記錄接種後的反應。
　　
同時，VAERS依靠醫護人員和接種疫苗的人自我通報副作用。到目前為止，對二種mRNA疫苗的反應是相似的。這些疫苗採用兩劑的接種方案：第一劑注射會觸發免疫反應，第二劑「追加」劑，會增強人體抵抗冠狀病毒的能力。輝瑞-BioNTech疫苗上市使用時間比Moderna疫苗久，因此累積了更多的數據，同時也發現在注射第二劑疫苗後出現副作用的比例更高。
　　
在英國，已經釋出了超過三百萬劑由牛津大學和阿斯利康（AstraZeneca）製藥公司開發的另一種疫苗。該疫苗含有滅活的腺病毒，透過製造冠狀病毒蛋白以觸發免疫，同樣需要注射兩劑。
　　
根據英國安全監控系統的「黃卡計劃」，每百萬劑中約有4000劑會導致不良反應。而根據向歐洲藥品管理局（EMA）報告的臨床試驗數據則預估會出現更高、大約50%的參與者發生注射部位的疼痛、頭痛或疲勞。
　　
目前對於在歐洲和北美以外地區（例如在中國）推出的疫苗的安全性數據還難以掌握。來自俄羅斯所採用腺病毒載體的Sputnik V疫苗的臨床試驗初步數據顯示，其最常見的副作用包括流感樣症狀和注射部位反應。
　　
■與每年接種的流感疫苗的副作用相比？
西雅圖華盛頓大學醫學院感染病專家Helen Chu說，至少對於mRNA疫苗而言，與流感疫苗相比，醫生看到的副作用更多。例如，在輝瑞-BioNTech疫苗的臨床試驗中，有75%的參與者報告有「全身性反應」，例如頭痛、發燒或發冷。
　　
相對的，在Flublok四價流感疫苗的一項臨床試驗中，年齡在18～49歲之間的參與者約有34%發生全身性反應，50歲以上的參與者的副作用更低。
　　
Chu說，mRNA COVID-19疫苗產生特別強的免疫反應，增加發生副作用的風險，儘管這也意味著疫苗正在起作用。她指出，接種第二劑輝瑞-BioNTech疫苗後不太舒服。
　　
「我接種了疫苗，六個小時後，我感到發冷，發高燒，肌肉酸痛，我在床上躺了24小時。」，「然後36小時後，一切都結束恢復了正常。」 但是Chu說，她寧願因注射疫苗暫時生病，而不願感染COVID-19，因為「COVID-19是會致命的」。
　　
■是否有任何死亡與COVID-19疫苗有關？
儘管有人質疑疫苗是否導致死亡，但至今沒有死亡直接歸因於COVID-19疫苗。 挪威的養老院中有33名老年人在接受輝瑞-BioNTech疫苗後6天內死亡，挪威醫學署和世界衛生組織的調查得出結論，這些死亡與該年齡段的正常死亡率相符，而該疫苗對老年人仍然是安全的。印度衛生與家庭福利部報告該國有27例死亡，但這些都沒有直接與COVID-19疫苗相關。
　　
專長於驗證健康科學證據的作家兼科學家Hilda Bastian說，將死亡與疫苗本身直接聯繫起來「極其困難」。部分原因是，迄今為止報導的死亡事件是在注射後數天或數週內發生的，因此很難排除其他情況。另一個原因是臨床醫生會考慮具有潛在健康狀況的老年人群優先接種疫苗。根據英國和美國的報告，大多數在接種疫苗後死亡的人都屬於這一類族群。
　　
■研究人員對疫苗罕見但嚴重的過敏反應的認知是？
根據VAERS的數據，每使用一百萬劑劑量的Moderna疫苗會引起約3例過敏反應，而輝瑞-BioNTech疫苗會引起每百萬劑量的5例過敏反應。這比大多數其他疫苗更高。包括每年的流感疫苗在內，大約每百萬劑中有一劑會引起過敏反應。
　　
而牛津-阿斯利康疫苗到目前為止已經施打了300多萬例，並確認了30例過敏反應。疫苗專家預計，隨著注射更多疫苗，這些比率可能會發生變化。
　　
儘管有些人曾需要住院治療，但目前所有人都已經完全康復。公共衛生官員建議對任何疫苗成分有過敏史的人不要接種COVID-19疫苗。
　　
賓州費城兒童醫院的疫苗和傳染病專家Paul Offit說，與COVID-19不同，過敏反應如果很快發現，可以用腎上腺素（epinephrine）治療。Dr. Offit在美國FDA專家諮詢會議上支持批准通過兩家mRNA疫苗的使用。他說得很妙，「我希望SARS-CoV-2也可以用立即注射腎上腺素來治療！」。
　　
大多數嚴重過敏反應的人之前也對其他物質會產生過敏反應：根據美國疾病控制中心的數據，分別有80%及86%對輝瑞-BioNTech疫苗和Moderna疫苗出現過敏反應的人有過敏史。
　　
過敏反應的具體原因仍然未知，但是美國國家過敏和傳染病研究所(NIAID)在一封電子郵件中告訴《自然》雜誌，該機構已經設計了一項臨床試驗來確定潛在的機制，但沒有具體說明何時開始試驗。
　　
■什麼可能引起過敏反應？
研究人員注意到聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）可能是mRNA疫苗中引起過敏反應的物質。Moderna和Pfizer-BioNTech疫苗使用空心脂質奈米顆粒包裝mRNA並傳遞給細胞。
　　
一般PEG會鑲嵌在這些顆粒的脂質結構中，可幫助它們躲避免疫系統。除了疫苗外，在許多產品中都有PEG，例如瀉藥和痛風藥，也已知它們有引起過敏反應的風險。
　　
北卡羅來納大學教堂山分校的製藥工程師Samuel Lai說，對有過敏反應的人進行的後續研究可以幫助確定PEG是否是罪魁禍首。如果這些人的血液樣本中含有抗PEG抗體，這可能是一個指標，但目前尚不清楚在過敏反應後能在血液中保留多長時間。
　　
另外，對聚合物敏感的人注射不含PEG的疫苗（例如強生公司尚未批准的注射疫苗，該疫苗也是使用腺病毒來觸發對冠狀病毒的免疫力）可能是一種選擇。
　　
德國的聚合物科學家Ulrich Schubert認為，現在應該投資開發不會引起過敏反應的聚合物。在由Schubert工作的德國研究基金會資助的合作研究中心PolyTarget裡，這些研究正在進行中。
　　
■譯者註：
1.強生集團（Johnson & Johnson）開發的疫苗已經於2月26日獲FDA緊急使用授權核准在美國上市。
　　
2.PEG 過去常應用在奈米藥物表面，具有增加其藥物血中輸送能力、增長半衰期、避免血清蛋白吸附力等優點。此次新冠疫苗使用PEG生醫材料也是疫苗開發史上...完整轉譯文章，詳連結：http://forum.nhri.org.tw/covid19/virus/j_translate/j2562/ ( 財團法人國家衛生研究院 齊嘉鈺醫師摘要整理)
　　
📋 Nature- 2021-02-16
COVID vaccines and safety: what the research says
■ Author：Ariana Remmel
■ Link：https://www.nature.com/articles/d41586-021-00290-x
　　
〈 國家衛生研究院-論壇 〉
➥ COVID-19學術資源-轉譯文章 - 2021/03/15
衛生福利部
疾病管制署 - 1922防疫達人
疾病管制署

【mRNA疫苗臨床試驗95％有效! mRNA疫苗會是COVID-19的救世主嗎？】：發表在新英格蘭醫學期刊（NEJM）上的兩篇論文提到【註1】，兩個mRNA疫苗臨床研究分別收案3萬多人與4萬多人，在打完疫苗之後的兩個月追蹤當中，施打疫苗讓COVID-19感染率減少了95%！【註3】
　　
在本文開始前，在此先簡述說明一下「分子生物學的中心法則」，建立對DNA、RNA、mRNA的基礎認識。
　　
■分子生物學的中心法則 (central dogma)(圖1)
用最簡單最直接的方式來描述的話，生物體的遺傳訊息是儲存在細胞核的DNA中，每次細胞分裂時，DNA可以複製自己 (replication)，因而確保每一代的細胞都帶有同樣數量的DNA。
　　
而當細胞需要表現某個基因時，會將DNA的訊息轉錄 (transcribe) 到RNA上頭，再由RNA轉譯 (translate) 到蛋白質，而由蛋白質執行身體所需要的功能。這也就是所謂的分子生物學的中心法則 (central dogma)。
　　
對於最終會製造成蛋白質的基因來說，RNA是扮演了中繼的角色，也就是說遺傳訊息本來儲存在 DNA 上頭，然後經過信使 RNA (messenger RNA, mRNA) 的接棒，最後在把這個訊息傳下去，製造出蛋白質。【註4】
　　
■冠狀病毒的基因組由RNA構成
RNA不如DNA穩定，複製過程容易出錯，因此一般RNA病毒的基因組都不大。但冠狀病毒鶴立雞群，基因組幾乎是其他RNA病毒的三倍長，是所有RNA病毒中最大、最複雜的種類。
　　
冠狀病毒還能以重組RNA的方式，相當頻繁地產生變異，但是基因組中位在最前端的RNA序列相對穩定，因為其中有掌控病毒蛋白酶與RNA聚合酶的基因，一旦發生變異，冠狀病毒很可能無法繼續繁衍。
　　
目前抗病毒藥物的研發策略之一，正是設法抑制病毒RNA複製酶（RdRp）。而最前端的RNA序列也是現階段以反轉錄聚合酶連鎖反應（RT-PCR）檢驗新冠病毒時鎖定的目標。中央研究院院士賴明詔表示，不同病毒的核酸序列當中還是有各自的獨特變異，正好用來區分是哪一種冠狀病毒。【註5】
　　
■SARS-CoV-2是具有3萬個鹼基的RNA病毒
中國科學院的《國家科學評論》（National Science Review）期刊【註2】，2020年3月發表《關於SARS-CoV-2的起源和持續進化》論文指出，現已發生149個突變點，並演化出L、S亞型。
　　
病毒會變異的原因可略分成兩種：
▶一是「自然演變」
冠狀病毒是RNA病毒，複製精準度不如DNA病毒精準度高，只要出現複製誤差，就是變異。
▶二是「演化壓力」
當病毒遇到抗體攻擊，就會想辦法朝有抗藥性的方向演變，找出生存之道。【註6】
　　
■mRNA 疫苗是一種新型預防傳染病的疫苗
近期，美國莫德納生物技術公司（Moderna）與輝瑞公司（Pfizer），皆相繼宣布其COVID-19 mRNA疫苗的研究成果。
　　
莫德納公司在2020年11月30日宣布他們的mRNA-1273疫苗在三期臨床試驗達到94.1％（p<0.0001）的超高保護力，受試者中約四成為高風險族群（患糖尿病或心臟病等），7000人為高齡族群（65歲以上），另也包含拉丁裔與非裔族群（報告中未提到亞洲裔）。
　　
傳統大藥廠輝瑞公司，亦在美國時間11月18日發佈令人振奮的新聞稿：他們的RNA疫苗（BNT162b2）三期臨床試驗已達設定終點，保護力高達95％（p<0.0001）。該試驗包含了4萬名受試者，其中約有四成受試者為中高齡族群（56～85歲），而亞洲裔受試者約占5％。
　　
■mRNA疫苗為什麼可以對抗病毒？
為什麼mRNA疫苗會有用？就讓我們先從疫苗的原理「讓白血球以為有外來入侵者談起」。
　　
在過往，疫苗策略大致上可分為兩種：
● 將病毒的屍體直接送入人體，如最早的天花疫苗（牛痘，cowpox）、小兒麻痺疫苗（沙克疫苗，polio vaccines）、肺結核疫苗（卡介苗，Bacillus Calmette-Guérin, BCG）以及流感疫苗等。
　
✎補正
卡介苗 BCG(Bacillus Calmette-Guerin vaccine) ：卡介苗是一種牛的分枝桿菌所製成的活性疫苗，經減毒後注入人體，可產生對結核病的抵抗力，一般對初期症候的預防效果約85％，主要可避免造成結核性腦膜炎等嚴重併發症。
　
▶以流感疫苗為例，科學家通常先讓病毒在雞胚胎大量繁殖後，再將其殺死，也有部分藥廠會再去除病毒屍體上的外套膜（envelope），進一步降低疫苗對人體可能產生的副作用後，再製成疫苗。
　　
● 將病毒的蛋白質面具，裝在另一隻無害的病毒上再送入人體，如伊波拉病毒（Ebola virus disease, EVD）疫苗等。
▶以伊波拉病毒疫苗為例，科學家會剪下伊波拉病毒特定的醣蛋白（glycoproteins）基因，置換入砲彈病毒（Rhabdoviridae）的基因組中，使砲彈病毒長出伊波拉病毒的醣蛋白面具。
　　
上述例子都是將致命病毒的部分殘肢送入人體，當病毒被樹突細胞（dendritic cells）或巨噬細胞（macrophages）等抗原呈現細胞（antigen-presenting cell, APC）吃掉後，再由細胞將病毒殘肢吐出給其他白血球，進而活化整個免疫系統，然而，mRNA疫苗採取了更奇詭的路數 - 「讓人體細胞自己生產病毒殘肢！」
　　
■mRNA 疫苗設計原理(圖2)
將人工設計好可轉譯出病毒蛋白質片段的mRNA，包裹於奈米脂質顆粒中，送入淋巴結組織內，奈米脂質顆粒會在細胞中釋出RNA，使人體細胞能自行產出病毒蛋白質片段，呈現給其他白血球，活化整個免疫系統。
　　
■mRNA疫苗設計流程(圖3)
1「科學家獲得病毒的全基因序列」
因社群媒體的發達、公衛專家、病毒研究者以及期刊編輯的努力，這次的COVID-19病毒序列很快的被發表；中國北京疾病管制局的研究團隊，挑選了九位患者，其中有八位，都有前往華南海鮮市場的病史，並從這些患者採取了呼吸道分泌物的檢體，運用次世代定序 (NGS，Next Generation Sequencing) 的方式，拼湊出新型冠狀病毒全部與部分的基因序列。並陸續將這些序列資料，提供給全世界的病毒研究者交互確認，修正序列的錯誤。
　　
2「解析病毒基因群裡所有的功能，選定目標蛋白質(Covid-19病毒棘蛋白質)」
以冠狀病毒為例，通常會選病毒表面的棘狀蛋白（spike protein）。因為棘蛋白分布於病毒表面，可作為白血球的辨識目標，同時病毒需透過棘蛋白和人體細胞受體（receptor）結合，進而撬開人體細胞，因此以病毒繁殖的策略而言，此處的蛋白質結構較穩定。
　　
3「製造要送入人體的mRNA，挑選出會製造棘蛋白的mRNA進行修飾」
挑選會轉譯（translation）出目標蛋白質的mRNA，並進行各項修飾，以提高該人工mRNA在細胞裡被轉譯成蛋白質的效率。如：輝瑞的mRNA疫苗（BNT162b1）選用甲基化（methylation）後的偽尿嘧啶（1-methyl-pseudouridine）取代mRNA裡的原始尿嘧啶（uracil, U），有助於提升mRNA的穩定性，並提高mRNA被轉譯成病毒棘蛋白的效率。
　　
4「將人工mRNA裹入特殊載體，將mRNA包裹入特殊載體顆粒中」
因為mRNA相當脆弱且容易被分解，因此需要對載體進行包裹和保護。然而，有了載體後，接踵而來的問題是「該怎麼送到正確的位置（淋巴結）？」。而輝瑞和莫德納不約而同地都選用了奈米脂質顆粒（lipid nanoparticles）包裹mRNA載體，奈米脂質顆粒通常由帶電荷的脂質（lipid）、膽固醇（cholesterol）或聚乙二醇（polyethylene glycol, PEG）修飾過的脂質等組成，可以保護RNA，並將mRNA送到抗原呈現細胞豐富的淋巴結組織。
　　
5「包覆mRNA的奈米脂質顆粒，注射在肌肉組織」
使其能循環到淋巴結，被淋巴結中的細胞吃掉。奈米脂質顆粒釋放出mRNA，使細胞產出病毒蛋白質片段，進而呈現給其他白血球並活化整個免疫系統。【註7】
　　
mRNA可將特定蛋白質的製造指示送至細胞核糖體（ribosomes）進行生產。mRNA 疫苗會將能製造新冠病毒棘狀蛋白的 mRNA 送至人體內，並不斷製造棘狀蛋白，藉此驅動免疫系統攻擊與記憶此類病毒蛋白，增加人體對新冠病毒的免疫力，最終 mRNA 將被細胞捨棄。
　　
值得注意的是，由於 mRNA 疫苗並無攜帶所有能製造新冠病毒的核酸（nucleic acid），且不會進入人體細胞核，所以施打疫苗無法使人感染新冠病毒。
　　
Pfizer、BioNTech 研發的 BNT162b2 是美國第 1 個取得 EUA 的 mRNA 疫苗，施打對象除成年人，還包含 16 歲以上非成年人。且相比 Moderna 製造的 mRNA-1273 疫苗，患者施打第 2 劑 BNT162b2 的副作用較輕微。
　　
Moderna 也不遑多讓，mRNA-1273 於 2020 年 12 月中取得 EUA，且具備在 -20°C 儲存超過 30 天的優勢。在臨床試驗中，使用 mRNA-1273 的 196 位受試者皆無演變成重度 COVID-19，相較安慰劑組中卻有 30 人最終被標為重度 COVID-19 患者。【註8】
　　
為了觸發免疫反應，許多疫苗會將一種減弱或滅活的細菌注入我們體內。mRNA疫苗並非如此。相反，該疫苗教會我們的細胞如何製造出一種蛋白質，甚至一種蛋白質片段，從而觸發我們體內的免疫反應。如果真正的病毒進入我們的身體，這種產生抗體的免疫反應可以保護我們免受感染。【註9】
　　
【Reference】
▶DNA的英文全名是Deoxyribonucleic acid，中文翻譯為【去氧核糖核酸】
▶RNA 的英文全名是 Ribonucleic acid，中文翻譯為【核糖核酸】。
　　
1.來源
➤➤資料
∎【註1】
Baden LR, El Sahly HM, Essink B, et al. Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine. N Engl J Med. 2020 Dec 30:NEJMoa2035389. doi: 10.1056/NEJMoa2035389. Epub ahead of print. PMID: 33378609; PMCID: PMC7787219.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2035389
　　
Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N Engl J Med. 2020 Dec 31;383(27):2603-2615. doi: 10.1056/NEJMoa2034577. Epub 2020 Dec 10. PMID: 33301246; PMCID: PMC7745181.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2034577
　　
∎【註2】
Xiaoman Wei, Xiang Li, Jie Cui, Evolutionary perspectives on novel coronaviruses identified in pneumonia cases in China, National Science Review, Volume 7, Issue 2, February 2020, Pages 239–242, https://doi.org/10.1093/nsr/nwaa009
　　
∎【註3】
▶蘇一峰 醫師：https://www.facebook.com/bsbipoke
▶中時新聞網 「mRNA疫苗臨床試驗95％有效 醫：哪國搶到就能結束比賽」：
https://www.chinatimes.com/realtimenews/20210104004141-260405?chdtv
　　
∎【註4】
( 台大醫院 National Taiwan University Hospital-基因分子診斷實驗室)「DNA、RNA 以及蛋白質」：https://www.ntuh.gov.tw/gene-lab-mollab/Fpage.action?muid=4034&fid=3852
　　
∎【註5】
《科學人》粉絲團 - 「新冠病毒知多少？」：https://sa.ylib.com/MagArticle.aspx?id=4665
　　
∎【註6】
(報導者 The Reporter)【肺炎疫情關鍵問答】科學解惑 - 10個「為什麼」，看懂COVID-19病毒特性與防疫策略：https://www.twreporter.org/a/covid-19-ten-facts-ver-2
　　
∎【註7】
科學月刊 Science Monthly - 「讓免疫系統再次偉大！mRNA疫苗會是COVID-19的救世主嗎？」：https://www.scimonth.com.tw/tw/article/show.aspx?num=4823&page=1
　　
∎【註8】
GeneOnline 基因線上 「4 大 COVID-19 疫苗大解密！」 ：https://geneonline.news/index.php/2021/01/04/4-covid-vaccine/
　　
∎【註9】
(CDC)了解mRNA COVID-19疫苗
https://chinese.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/different-vaccines/mrna.html
　　
➤➤照片
∎【註4】：
圖1、分子生物學中心法則
　　
∎【註7】：
圖2：mRNA 疫苗設計原理
圖3：mRNA 疫苗設計流程圖
　　
　　
2. 【國衛院論壇出版品 免費閱覽】
▶國家衛生研究院論壇出版品-電子書(PDF)-線上閱覽:
https://forum.nhri.org.tw/publications/
　　
3. 【國衛院論壇學術活動】
▶https://forum.nhri.org.tw/events/
　　
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