➥【重點摘要】：
為什麼兒童與成人感染新冠病毒的疾病嚴重度迥異，作者針對兩種可能性做探討: 腎素-血管張力素系統(Renin angiotensin (RAS) system)的受體(receptors)差異及對病原體的發炎反應(inflammatory responses)改變。


新冠病毒(COVID-19)與嚴重急性呼吸道症候群的冠狀病毒(SARS-CoV)都是藉由血管張力素轉化酶2受體(angiotension-convereting enzyme (ACE)2 receptor)入侵宿主細胞並主要通過呼吸道傳播。


這些受體存在體內多種不同型態的細胞包含免疫細胞如單核球、嗜中性球和淋巴球等。RAS系統與發炎有關，藉由血管張力素II 和血管張力素轉化酶2改變RAS 活性，可使促炎症反應轉為消炎反應。


相關實證列舉如下: 在敗血症休克的動物模組可觀察血管張力素II第一型受體的抑制劑有部分緩解效果；在小鼠模組研究，血管張力素轉化酶2的濃度過高或過低都可能產生不正常的免疫反應和肺部發炎。


成人與兒童的發炎反應不同且隨著生命週期而變異。研究顯示年齡與急性呼吸窘迫症候群(acute respiratory distress syndrome，ARDS)的嚴重度有關，嗜中性球功能所涉及的促炎因子之增加也與年齡相關。


而在利用phytohemaggluttinin (PHA)刺激探討細胞激素生成(cytokine production)的個體發生學(Ontogeny)時，觀察到新生兒時期升高的IL-10在生命早期即轉變為IL-10 / Th1 / Th2 / Th17細胞激素的平衡。這有助於防止病原體的侵襲但改善細胞激素風暴(cytokine storm)。


嚴重新冠病毒感染的特徵在於大量的促炎反應或是細胞激素風暴導致ARDS和多器官功能障礙 (Multiorgan dysfunction)。因此建議對於重症病患進行是否過度發炎(hyperinflammation)的篩檢，藉由趨勢變化例如鐵蛋白(ferritin)增加、血小板減少或紅血球沉降率(erythrocyte sedimentation rate)下降，來辨識那些患者可能可使用抗炎治療以改善死亡率。


治療的選擇包括類固醇 (steroids)、靜脈注射免疫球蛋白(Intravenous immunoglobulin)、選擇性細胞激素的阻斷劑 (selective cytokine blockade) 如anakinra或tocilizumab、瑞德西韋(Remdesivir)、羥氯奎寧(hydroxychloroquine) 和JAK 抑制劑 (Janus kinase inhibition)。


Remdesivir (GS-5734)的結構為核苷酸類似物(nucleotide analog)，作用在阻斷RNA依賴性聚合酶(RNA dependent RNA polymerase)，是一種前驅藥物(prodrug，需於生物體內轉化才具有藥理作用)，目前使用於治療伊波拉病毒(Ebola virus)感染的臨床試驗，具有廣泛抗RNA病毒的活性包括SARS-CoV和中東呼吸症候群冠狀病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus [MERS-CoV]。


氯奎寧(Chloroquine)可阻止病毒進入胞內體(Endosome)。在一個開放性(Open-label)、非隨機(non-randomized clinical trial)的臨床試驗，合併使用羥氯奎寧加抗黴漿菌藥物日舒(Azithromycin)帶來治療新冠病毒感染的曙光。系統性回顧亦顯示氯奎寧能抑制SARS-CoV-2在體外的複製。


中國正在進行一項臨床試驗，對於感染新冠病毒且IL-6升高的重症患者投予tocilizumab，目前的成果是正向的(ChiCTR2000029765)。Tocilizumab是一種抗IL-6受體之單株抗體，被核准用於巨細胞動脈炎(giant cell arteritis)和類風濕關節炎(rheumatoid arthritis)，但對幼年型免疫性關節炎似乎無法單用阻斷IL-6去控制發炎反應。


類固醇可抑制發炎，但由於缺乏有效的證據及存在免疫抑制和次發性細菌或真菌感染的傷害風險，世界衛生組織目前的臨時指南並不建議使用。


敗血症可分為兩個階段，第一階段是強烈的初始促炎期和細胞激素風暴，接者是潛在的長期免疫抑制期，這個免疫抑制和調節異常是敗血症相關致死的主因。若在此階段進行抗炎治療可能是有害的。


個人化的免疫反應資訊將有助於啟動抗IL-6等治療，且全程監測促炎和抗炎反應是必要的。此外，敗血症的定義和反應在兒童及新生兒是不同的。兒童感染新冠病毒的預後較佳可能有多種原因，進一步了解在不同年齡層的免疫反應差異，對於標靶免疫治療 (targeted immunotherapies)是很有價值。


*關於羥氯奎寧、抗黴漿菌藥物日舒及瑞德西韋對新冠病毒感染的治療成效已陸續有新的成果發表，包含可能的副作用等。請參考更新的實證。(「財團法人國家衛生研究院」陳美惠醫師 摘要整理)


📋 CIVID-19 in Children and Altered Inflammatory Responses(2020/04/03)+中文摘要轉譯

➥Author：Eleanor J. Molloy and Cynthia F. Bearer
➥Link： Pediatric Research (Nature)
https://www.nature.com/articles/s41390-020-0881-y


#2019COVID19Academic
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疾病管制署
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📝 最新兒科論文舉證遊戲的五大益處

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#研究證據顯示遊戲的五種價值
#研究新知一起閱讀一起學習
#此篇2018年8月最新研究期刊之好文可大力張貼與家長分享

美國“小兒科”期刊（Pediatrics）上的一篇新論文”The Power of Play: A Pediatric Role in Enhancing Development in Young Children”（2018年8月），總結應讓嬰幼兒多多遊戲的研究證據。該論文堅持：“遊戲是大腦的建設。”作者 -Michael Yogman，Andrew Garner，Jeffrey Hutchinson，Kathy Hirsh-Pasek和Roberta Michnick Golinkoff - 要求小兒科醫生為0-2歲嬰幼兒書寫的“遊戲處方”。

根據定義，遊戲本質上是源自於內在動機，人和許多動物皆是如此，但顯然現在的父母和老師需要更多的倡議推動，以下是本文中引用的一些研究結果。

1.遊戲對健康的大腦發育至關重要。
為了發展和發展健康的關係，我們的大腦需要大量稱為腦源性神經營養因子或BDNF 的東西。本文引用的研究發現，當年輕的老鼠被允許每天進行半小時一起吵架和翻滾的遊戲，會改變牠們的基因表現，促進BDNF的產生。

2.遊戲減少肥胖和相關疾病。
有足夠機會跑步、跳躍和攀爬的兩歲兒，會成長為對身體有自信的孩子，且更有可能成為活躍和健康的成年人。本文引用的一項研究是參與美國啟蒙方案（Head Start）幼兒園的低社經社區的兒童。這些兒童每天至少花一小時進行戶外運動，他們的體重指數因此顯著改善，那些在戶外時間最長的孩子，在年底前過重的可能性降低了42％。

3.遊戲可以幫助孩子控制壓力甚至從創傷中恢復過來。
Hirsh-Pasek說：“這是一個新興領域，我們需要更多的研究。”該論文引用了動物研究，以及一項為期一年的幼兒園介入研究。具有破壞性行為的幼兒被指派定期與老師一對一玩耍，成人讓孩子帶頭玩遊戲，這是一種被稱為“banking time”的方法，就像儲存溫暖的關係建立一樣。與對照組相比，兒童的行為明顯改善，皮質醇減少（這是一種壓力激素）。

4.遊戲有助於家庭聯繫。
Hirsh-Pasek指出，遊戲對於建立孩子與父母/其他照顧者之間的關係也很重要。 “與孩子們在遊戲中的對話其實是大腦的建設。”且遊戲鼓勵情緒調節，可幫助孩子學會在崩潰時調節情緒。

5.遊戲有助於提高學術技能。
Hirsh-Pasek 表示，不是什麼事都跟考試成績有關，但遊戲對考試成績也有助益。本文認為，即興的假裝遊戲，而不是直接的教學，是真正促進語言發展、獲得一般知識，和引發孩子內在動機的方式。Hirsh-Pasek 建議父母要讓孩子從小開始大量遊戲，“即始是玩積木兩分鐘，也可以幫助孩子使用語詞，提高STEM的學習技能！”

參考文獻出處：
Pediatrics, August 2018
From the American Academy of Pediatrics
Clinical Report

The Power of Play: A Pediatric Role in Enhancing Development in Young Children

Michael Yogman, Andrew Garner, Jeffrey Hutchinson, Kathy Hirsh-Pasek, Roberta Michnick Golinkoff, COMMITTEE ON PSYCHOSOCIAL ASPECTS OF CHILD AND FAMILY HEALTH, COUNCIL ON COMMUNICATIONS AND MEDIA

<醫藥小專欄>什麼是資料專屬權（data exclusivity)?

#新藥 #學名藥 #資料專屬權 #專利權 #台灣 #美國

資料專屬權(Data Exclusivity )是指原廠(第一個新藥開發廠)提出新藥上市申請時，所檢具證明安全性及療效之各種相關申請資料，其他藥商非經原廠同意，於法定之保護期間內不得引用，

簡而言之，就是行政機關針對原廠新藥上市申請資料給予的行政保護權。

<資料專屬權行政保護的目的>

-資料專屬權設計的目的，主要在促進新藥創新與學名藥競爭之間的平衡。

在資料專屬保護期間，對於學名藥藥廠而言，除非能獲得原廠的授權，否則不能引用原廠之資料來證明自己產品之療效及安全性以取得衛生主管機關之核准上市。

若未取得授權，學名藥廠必須自行提出完整的藥品相關資料（即全套包括成分、 製造、管制、動物實驗、人體試驗等全套科學性技術資料），當作新藥來申請之依據。

另外，負責藥品審核的衛生主管機關也同樣受其拘束。

相反的，超過資料專屬保護期間，學名藥廠及主管機關則不受其限制。當然，原廠一般會以專利權來保護研發成果及延長產品壽命。

<資料專屬權行政保護期間>

*每個國家新藥的定義及給予的範圍不同，以台灣及美國為例:

#台灣：5年，範圍為新成分新藥。
依據我國藥事法第40-2條第2項及第3項已有資料專屬權制度，但目前僅對於新成分新藥給予5年的資料專屬保護期間。

#美國：依據新藥的類型而有不同。
-孤兒藥Orphan Drug (ODE) - 7 years
-新藥New Chemical (NCE)- 5 years
-其他"Other" Exclusivity - 3 years for a "change" if criteria are met
-兒科用藥Pediatric Exclusivity (PED) - 6 months added to existing Patents/Exclusivity
-專利挑戰Patent Challenge – (PC) – 180 days (this exclusivity is for ANDAs only)

<資料專屬權與專利權有何不同>

*資料專屬權與專利權於藥品領域相同的地方，主要在促進新藥創新(鼓勵創新發明)與學名藥(公眾利益)之間的平衡。

*專利權是向專利主管機關申請(例如美國USPTO,台灣智慧局)，而且可在研發期間的任一時間點提出申請，保護期間為一般為申請日起算20年。

*資料專屬權是由衛生主管機關申請(例如美國FDA,台灣TFDA)授予，因此時間點為取得新藥上市許可時起算。

*資料專屬權與專利權是呈現平行並存的現象，二者可能完全重疊、部份 重疊或前後接續。

<本專欄由台灣光鹽生物學苑編輯>

專欄文章全文連結: http://www.biotech-edu.com/hot_209801.html

4月份回覆留言內容：美國汙染嚴重自製副食品也不安全該怎麼辦、乳頭白點破掉餵奶後放灼燒疼痛正常嗎、早產寶寶吸吮力不夠親餵吃不飽怎麼辦/滿月後還能追奶嗎、男寶寶包皮需要翻開洗嗎、吃-玩-睡或吃-睡-玩哪個更正確、高風險族群寶寶不能喝奶粉嗎/如何判斷水溫70度、寶寶幾個月可以吃海鮮、乳頭尺寸小只能靠乳盾嗎、如何定義連續三天成功陪睡、奶睡會否讓寶寶的腸胃無法休息/奶睡吐奶會否影響健康、寶寶吸奶嘴三分鐘後入睡還需要睡眠訓練嗎、滿月的寶寶每次吃完奶護理後又餓了哄不睡怎麼辦、安撫寶寶的抱法會造成吐奶嗎、寶寶胃食道逆流後需要右側臥拍背和清理口腔嗎、8個月寶寶放入嬰兒床一起翻身扶站是否還未想睡、配方奶寶寶厭奶更換奶粉品牌有無幫助、3個月混合餵養寶寶開始抗拒奶瓶後使用控速瓶餵會否重新愛上奶瓶、50天混合餵養是否有機會實現全母乳、請問影片裡的奶嘴品牌、5個半月寶寶只會匍匐前進不會高跪爬有關係嗎、哺乳媽媽何時可以噴香水、乳頭有小水泡是小白點嗎、嬰兒期寶寶除了陪玩該怎麼開發智力、早產20天再加上乳頭扁平無法latch該怎麼辦、預防尿布疹藥膏可以一直用嗎/能否改用凡士林、防曬油會否影響維他命D吸收/每天上太陽15-20分鐘會否曬黑/一定要直曬太陽嗎、7個月寶寶一直吃書怎麼引導、寶寶自己吃東西食物卡在上顎怎麼辦、給寶寶坐Jumper有壞處嗎、國外流行的sensory play必要嗎、懷二胎奶量下降如何追奶或該退奶、孕期媽媽日夜顛倒會否影響寶寶出生後的作息、4個半月寶寶一到人多的環境就容易哭該怎麼鍛鍊、Sunny老師是否贊成杯餵、剖腹產建議幾周生產、寶寶衣物可以跟大人同用一台洗衣機嗎、salmon/cod重金屬含量高嗎、寶寶發展到什麼程度才需要穿鞋、寶寶喜歡抓大人眼鏡怎麼辦、喝水沒營養會把胃喝涼嗎、母乳寶寶的第一口奶粉需要選適度水解嗎、媽媽喝冰的母奶會變冷嗎、早產寶寶還不會吸吮適合控速瓶餵嗎、1個半月寶寶長牙母乳瓶餵需要刷牙嗎、玩具要一次給一種還是全部一起給、4個多月寶寶吃手又長牙該讓他吃手還是給磨牙玩具、二寶出生後是否需要戒斷大寶親餵以免寶寶造成依賴、寶寶容易溢奶且吃吐出來的奶渣平躺是否容易SIDS/為什麼CPR建議通暢呼吸要側躺跟寶寶嗆奶建議平躺互相矛盾、寶寶只會往後爬不會往前爬算達標嗎、11個月寶寶什麼東西都放嘴巴是否可以塗苦味避免他吃、親餵追奶餵完奶後是否要再排空、寶寶吃了奶粉後大便都是水便正常嗎、6個半月寶寶任何玩具放嘴裡咬一下就大哭大叫怎麼辦、母乳裡面的鐵質是否跟維他命D一樣的方式補充、混合餵養寶寶喝完配方奶後是否要給水、後躺餵會否壓到寶寶肚子導致不舒服或溢奶、可以用沖奶粉機器泡奶嗎、寶寶清醒時一直跟寶寶講話唱歌會否導致寶寶過度疲勞、7個月寶寶能否一餐BLW一餐湯匙餵、40歲二胎的母乳產量會否隨著年紀越少、混合餵養想轉全親餵是否要先power pumping追上奶量再親餵、1歲之後可否用全脂牛奶代替配方奶、可以用60度溫奶器溫奶嗎、可以親餵和奶瓶交替使用嗎、吃玩睡的順序和作息時間是否可以彈性調整、半夜擠出來的奶可以放3-5小時再喝嗎、7個月寶寶喝水會吐出來/該怎麼讓寶寶喜歡喝水、母奶超過6個月後是否營養就不夠了、聽說躺著餵奶會導致孩子地包天是真的嗎、親餵奶陣時不滴奶代表奶少嗎/二胎奶量上不來和剖腹產有關嗎、6個月寶寶有吃手習慣該怎麼幫寶寶洗手/要多頻繁清洗?📢 快來訂閱我的頻道：http://bit.ly/2kttyum

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