【mRNA疫苗臨床試驗95％有效! mRNA疫苗會是COVID-19的救世主嗎？】：發表在新英格蘭醫學期刊（NEJM）上的兩篇論文提到【註1】，兩個mRNA疫苗臨床研究分別收案3萬多人與4萬多人，在打完疫苗之後的兩個月追蹤當中，施打疫苗讓COVID-19感染率減少了95%！【註3】
　　
在本文開始前，在此先簡述說明一下「分子生物學的中心法則」，建立對DNA、RNA、mRNA的基礎認識。
　　
■分子生物學的中心法則 (central dogma)(圖1)
用最簡單最直接的方式來描述的話，生物體的遺傳訊息是儲存在細胞核的DNA中，每次細胞分裂時，DNA可以複製自己 (replication)，因而確保每一代的細胞都帶有同樣數量的DNA。
　　
而當細胞需要表現某個基因時，會將DNA的訊息轉錄 (transcribe) 到RNA上頭，再由RNA轉譯 (translate) 到蛋白質，而由蛋白質執行身體所需要的功能。這也就是所謂的分子生物學的中心法則 (central dogma)。
　　
對於最終會製造成蛋白質的基因來說，RNA是扮演了中繼的角色，也就是說遺傳訊息本來儲存在 DNA 上頭，然後經過信使 RNA (messenger RNA, mRNA) 的接棒，最後在把這個訊息傳下去，製造出蛋白質。【註4】
　　
■冠狀病毒的基因組由RNA構成
RNA不如DNA穩定，複製過程容易出錯，因此一般RNA病毒的基因組都不大。但冠狀病毒鶴立雞群，基因組幾乎是其他RNA病毒的三倍長，是所有RNA病毒中最大、最複雜的種類。
　　
冠狀病毒還能以重組RNA的方式，相當頻繁地產生變異，但是基因組中位在最前端的RNA序列相對穩定，因為其中有掌控病毒蛋白酶與RNA聚合酶的基因，一旦發生變異，冠狀病毒很可能無法繼續繁衍。
　　
目前抗病毒藥物的研發策略之一，正是設法抑制病毒RNA複製酶（RdRp）。而最前端的RNA序列也是現階段以反轉錄聚合酶連鎖反應（RT-PCR）檢驗新冠病毒時鎖定的目標。中央研究院院士賴明詔表示，不同病毒的核酸序列當中還是有各自的獨特變異，正好用來區分是哪一種冠狀病毒。【註5】
　　
■SARS-CoV-2是具有3萬個鹼基的RNA病毒
中國科學院的《國家科學評論》（National Science Review）期刊【註2】，2020年3月發表《關於SARS-CoV-2的起源和持續進化》論文指出，現已發生149個突變點，並演化出L、S亞型。
　　
病毒會變異的原因可略分成兩種：
▶一是「自然演變」
冠狀病毒是RNA病毒，複製精準度不如DNA病毒精準度高，只要出現複製誤差，就是變異。
▶二是「演化壓力」
當病毒遇到抗體攻擊，就會想辦法朝有抗藥性的方向演變，找出生存之道。【註6】
　　
■mRNA 疫苗是一種新型預防傳染病的疫苗
近期，美國莫德納生物技術公司（Moderna）與輝瑞公司（Pfizer），皆相繼宣布其COVID-19 mRNA疫苗的研究成果。
　　
莫德納公司在2020年11月30日宣布他們的mRNA-1273疫苗在三期臨床試驗達到94.1％（p<0.0001）的超高保護力，受試者中約四成為高風險族群（患糖尿病或心臟病等），7000人為高齡族群（65歲以上），另也包含拉丁裔與非裔族群（報告中未提到亞洲裔）。
　　
傳統大藥廠輝瑞公司，亦在美國時間11月18日發佈令人振奮的新聞稿：他們的RNA疫苗（BNT162b2）三期臨床試驗已達設定終點，保護力高達95％（p<0.0001）。該試驗包含了4萬名受試者，其中約有四成受試者為中高齡族群（56～85歲），而亞洲裔受試者約占5％。
　　
■mRNA疫苗為什麼可以對抗病毒？
為什麼mRNA疫苗會有用？就讓我們先從疫苗的原理「讓白血球以為有外來入侵者談起」。
　　
在過往，疫苗策略大致上可分為兩種：
● 將病毒的屍體直接送入人體，如最早的天花疫苗（牛痘，cowpox）、小兒麻痺疫苗（沙克疫苗，polio vaccines）、肺結核疫苗（卡介苗，Bacillus Calmette-Guérin, BCG）以及流感疫苗等。
　
✎補正
卡介苗 BCG(Bacillus Calmette-Guerin vaccine) ：卡介苗是一種牛的分枝桿菌所製成的活性疫苗，經減毒後注入人體，可產生對結核病的抵抗力，一般對初期症候的預防效果約85％，主要可避免造成結核性腦膜炎等嚴重併發症。
　
▶以流感疫苗為例，科學家通常先讓病毒在雞胚胎大量繁殖後，再將其殺死，也有部分藥廠會再去除病毒屍體上的外套膜（envelope），進一步降低疫苗對人體可能產生的副作用後，再製成疫苗。
　　
● 將病毒的蛋白質面具，裝在另一隻無害的病毒上再送入人體，如伊波拉病毒（Ebola virus disease, EVD）疫苗等。
▶以伊波拉病毒疫苗為例，科學家會剪下伊波拉病毒特定的醣蛋白（glycoproteins）基因，置換入砲彈病毒（Rhabdoviridae）的基因組中，使砲彈病毒長出伊波拉病毒的醣蛋白面具。
　　
上述例子都是將致命病毒的部分殘肢送入人體，當病毒被樹突細胞（dendritic cells）或巨噬細胞（macrophages）等抗原呈現細胞（antigen-presenting cell, APC）吃掉後，再由細胞將病毒殘肢吐出給其他白血球，進而活化整個免疫系統，然而，mRNA疫苗採取了更奇詭的路數 - 「讓人體細胞自己生產病毒殘肢！」
　　
■mRNA 疫苗設計原理(圖2)
將人工設計好可轉譯出病毒蛋白質片段的mRNA，包裹於奈米脂質顆粒中，送入淋巴結組織內，奈米脂質顆粒會在細胞中釋出RNA，使人體細胞能自行產出病毒蛋白質片段，呈現給其他白血球，活化整個免疫系統。
　　
■mRNA疫苗設計流程(圖3)
1「科學家獲得病毒的全基因序列」
因社群媒體的發達、公衛專家、病毒研究者以及期刊編輯的努力，這次的COVID-19病毒序列很快的被發表；中國北京疾病管制局的研究團隊，挑選了九位患者，其中有八位，都有前往華南海鮮市場的病史，並從這些患者採取了呼吸道分泌物的檢體，運用次世代定序 (NGS，Next Generation Sequencing) 的方式，拼湊出新型冠狀病毒全部與部分的基因序列。並陸續將這些序列資料，提供給全世界的病毒研究者交互確認，修正序列的錯誤。
　　
2「解析病毒基因群裡所有的功能，選定目標蛋白質(Covid-19病毒棘蛋白質)」
以冠狀病毒為例，通常會選病毒表面的棘狀蛋白（spike protein）。因為棘蛋白分布於病毒表面，可作為白血球的辨識目標，同時病毒需透過棘蛋白和人體細胞受體（receptor）結合，進而撬開人體細胞，因此以病毒繁殖的策略而言，此處的蛋白質結構較穩定。
　　
3「製造要送入人體的mRNA，挑選出會製造棘蛋白的mRNA進行修飾」
挑選會轉譯（translation）出目標蛋白質的mRNA，並進行各項修飾，以提高該人工mRNA在細胞裡被轉譯成蛋白質的效率。如：輝瑞的mRNA疫苗（BNT162b1）選用甲基化（methylation）後的偽尿嘧啶（1-methyl-pseudouridine）取代mRNA裡的原始尿嘧啶（uracil, U），有助於提升mRNA的穩定性，並提高mRNA被轉譯成病毒棘蛋白的效率。
　　
4「將人工mRNA裹入特殊載體，將mRNA包裹入特殊載體顆粒中」
因為mRNA相當脆弱且容易被分解，因此需要對載體進行包裹和保護。然而，有了載體後，接踵而來的問題是「該怎麼送到正確的位置（淋巴結）？」。而輝瑞和莫德納不約而同地都選用了奈米脂質顆粒（lipid nanoparticles）包裹mRNA載體，奈米脂質顆粒通常由帶電荷的脂質（lipid）、膽固醇（cholesterol）或聚乙二醇（polyethylene glycol, PEG）修飾過的脂質等組成，可以保護RNA，並將mRNA送到抗原呈現細胞豐富的淋巴結組織。
　　
5「包覆mRNA的奈米脂質顆粒，注射在肌肉組織」
使其能循環到淋巴結，被淋巴結中的細胞吃掉。奈米脂質顆粒釋放出mRNA，使細胞產出病毒蛋白質片段，進而呈現給其他白血球並活化整個免疫系統。【註7】
　　
mRNA可將特定蛋白質的製造指示送至細胞核糖體（ribosomes）進行生產。mRNA 疫苗會將能製造新冠病毒棘狀蛋白的 mRNA 送至人體內，並不斷製造棘狀蛋白，藉此驅動免疫系統攻擊與記憶此類病毒蛋白，增加人體對新冠病毒的免疫力，最終 mRNA 將被細胞捨棄。
　　
值得注意的是，由於 mRNA 疫苗並無攜帶所有能製造新冠病毒的核酸（nucleic acid），且不會進入人體細胞核，所以施打疫苗無法使人感染新冠病毒。
　　
Pfizer、BioNTech 研發的 BNT162b2 是美國第 1 個取得 EUA 的 mRNA 疫苗，施打對象除成年人，還包含 16 歲以上非成年人。且相比 Moderna 製造的 mRNA-1273 疫苗，患者施打第 2 劑 BNT162b2 的副作用較輕微。
　　
Moderna 也不遑多讓，mRNA-1273 於 2020 年 12 月中取得 EUA，且具備在 -20°C 儲存超過 30 天的優勢。在臨床試驗中，使用 mRNA-1273 的 196 位受試者皆無演變成重度 COVID-19，相較安慰劑組中卻有 30 人最終被標為重度 COVID-19 患者。【註8】
　　
為了觸發免疫反應，許多疫苗會將一種減弱或滅活的細菌注入我們體內。mRNA疫苗並非如此。相反，該疫苗教會我們的細胞如何製造出一種蛋白質，甚至一種蛋白質片段，從而觸發我們體內的免疫反應。如果真正的病毒進入我們的身體，這種產生抗體的免疫反應可以保護我們免受感染。【註9】
　　
【Reference】
▶DNA的英文全名是Deoxyribonucleic acid，中文翻譯為【去氧核糖核酸】
▶RNA 的英文全名是 Ribonucleic acid，中文翻譯為【核糖核酸】。
　　
1.來源
➤➤資料
∎【註1】
Baden LR, El Sahly HM, Essink B, et al. Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine. N Engl J Med. 2020 Dec 30:NEJMoa2035389. doi: 10.1056/NEJMoa2035389. Epub ahead of print. PMID: 33378609; PMCID: PMC7787219.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2035389
　　
Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N Engl J Med. 2020 Dec 31;383(27):2603-2615. doi: 10.1056/NEJMoa2034577. Epub 2020 Dec 10. PMID: 33301246; PMCID: PMC7745181.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2034577
　　
∎【註2】
Xiaoman Wei, Xiang Li, Jie Cui, Evolutionary perspectives on novel coronaviruses identified in pneumonia cases in China, National Science Review, Volume 7, Issue 2, February 2020, Pages 239–242, https://doi.org/10.1093/nsr/nwaa009
　　
∎【註3】
▶蘇一峰 醫師：https://www.facebook.com/bsbipoke
▶中時新聞網 「mRNA疫苗臨床試驗95％有效 醫：哪國搶到就能結束比賽」：
https://www.chinatimes.com/realtimenews/20210104004141-260405?chdtv
　　
∎【註4】
( 台大醫院 National Taiwan University Hospital-基因分子診斷實驗室)「DNA、RNA 以及蛋白質」：https://www.ntuh.gov.tw/gene-lab-mollab/Fpage.action?muid=4034&fid=3852
　　
∎【註5】
《科學人》粉絲團 - 「新冠病毒知多少？」：https://sa.ylib.com/MagArticle.aspx?id=4665
　　
∎【註6】
(報導者 The Reporter)【肺炎疫情關鍵問答】科學解惑 - 10個「為什麼」，看懂COVID-19病毒特性與防疫策略：https://www.twreporter.org/a/covid-19-ten-facts-ver-2
　　
∎【註7】
科學月刊 Science Monthly - 「讓免疫系統再次偉大！mRNA疫苗會是COVID-19的救世主嗎？」：https://www.scimonth.com.tw/tw/article/show.aspx?num=4823&page=1
　　
∎【註8】
GeneOnline 基因線上 「4 大 COVID-19 疫苗大解密！」 ：https://geneonline.news/index.php/2021/01/04/4-covid-vaccine/
　　
∎【註9】
(CDC)了解mRNA COVID-19疫苗
https://chinese.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/different-vaccines/mrna.html
　　
➤➤照片
∎【註4】：
圖1、分子生物學中心法則
　　
∎【註7】：
圖2：mRNA 疫苗設計原理
圖3：mRNA 疫苗設計流程圖
　　
　　
2. 【國衛院論壇出版品 免費閱覽】
▶國家衛生研究院論壇出版品-電子書(PDF)-線上閱覽:
https://forum.nhri.org.tw/publications/
　　
3. 【國衛院論壇學術活動】
▶https://forum.nhri.org.tw/events/
　　
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近日（10 月 22 日），由德洲大學奧斯汀分校（University of Texas at Austin）細胞和分子生物學研究所的Edward Marcotte 教授所率領的研究團隊開發出一種類似基因體次世代定序（next generation sequencing, NGS）的新技術來定序蛋白質，與現有的質譜儀技術相比，該技術有更高的靈敏度和通量，能獲得數百萬蛋白分子定序結果，更能直接辨識單一蛋白分子，該研究發表於《Nature Biotechnology》期刊上。

雪季即將來臨，常會有雪友PM我應該如何前來二世古，所以今天想吧重要資訊都寫下來讓大家作參考。(資料有誤請指正)
相信大多數的雪友都會住在Hirafu Village或者Niseko Village，如果是由新千歲機場或者札幌前來的話，最直接的方法是乘搭巴士、自駕或包車，或者JR。

JR篇
個人不建議乘搭JR，因爲很轉折。
另外值得注意的是：
Hirafu Village是沒有沒有沒有JR站的
Hirafu Village是沒有沒有沒有JR站的
Hirafu Village是沒有沒有沒有JR站的
（重要的事情講三篇）
也許你們可能會發現有比羅夫或者ニセコ站，但注意那是騙人的啊！比羅夫站是在一個鳥不生蛋的森林裏面，除了計程車或你的兩條腿，是沒有辦法離開那裏的！（可是那裏有一間民宿，可以請民宿替你打電話，但要收服務費）而ニセコ站距離Hirafu Village大概20-30分鐘車程，雖然有巴士，可是班次沒有很多。
如果如果如果真的對JR有情意結，無論如何一定要乘搭JR的話，請在倶知安站下車。你可以選擇請飯店來接你、或者自行乘搭計程車又或可以乘坐United Niseko（持有All Mountain Lift Pass全山票可免費乘搭）和Hilton酒店的接駁巴士。但注意倶知安車站是沒・有・電・梯的，請自行搬行李爬樓梯！
由札幌或者新千歳機場乘坐JR前往倶知安,一般需要在小樽換車（有少部分可以直達倶知安但班次不頻密）
札幌 – 倶知安JR：1,840 JPY/大人
倶知安 JR – Hirafu Village 計程車：約2,000 – 3,000 JPY/台
換乘案内：http://www.hyperdia.com/en/ （日文，英文和簡體中文都有）

巴士篇
冬天基本上每天都有巴士直接由機場前來二世古，大概每個小時都有兩三班巴士出發。需要提前最少九天預約，以確保有位！以下是常用的巴士公司以作參考：
Resort Liner: http://www.access-n.jp/resortliner_eng/winter/
Niseko Ground Service (NGS): http://nisekogroundservice.jp/
Whiteliner: http://www.goodsports.co.jp/white_eng/
Chuo Bus (中央巴士)：http://teikan.chuo-bus.co.jp/tw/
基本上各家公司的分別也不大，畢竟是日本的巴士嘛，大家都很整潔的。巴士公司通常會在9月中旬公佈冬天的巴士時間表，大家可以稍安勿躁。綜合以往的經驗Whiteliner和中央巴士公司一般是最便宜的，而且Whiteliner和Good Sports是同一家公司，可以安排雪具租借加車票套餐。中央巴士公司雖然便宜，但我暫時還沒有嘗試成功在網路上預約（可能是我家的網路太廢了，每次都連不上），最後每次都是打電話去預約。不過因爲中央巴士公司是Annupuri滑雪場的母公司，所以他們的巴士通常都會先停Annupuri然後再停Hirafu Village，所以車程可能會比其他公司長一點）
Resort Liner除了提供機場來往二世古的巴士外，也提供來往札幌的服務，乘客可以在札幌各主要酒店上下車。另外，Resort Liner最晚的一班由機場出發的巴士是晚上9點50（去年）大家也不用太擔心8點抵達新千歲機場會沒有巴士前來二世古。
巴士車資：約3000 – 4000 JPY / 大人，不同公司的收費不一樣

自駕篇
由機場駕車前來二世古大概兩個半小時左右，視乎天氣和路面情況而定。雖然是一個方便的方法，但不推薦沒有雪地駕車經驗的朋友駕車前來。就算途中有一段路是可以走快速公路，問題不大，可是由小樽駕車到二世古這段山路的灣位是蠻多的，冬天的視野真的非・常・差，而且山路的除雪不太好，真的不建議沒有經驗的朋友自駕過來。

包車篇
這是一家大小出遊最舒適快捷的方法，當然價錢也是最貴啊orz你衹需跟包車公司約定時間，他們就會派司機前往接你。值得留意的是，冬天時常有航班延誤的問題，如果被延誤的離開，有些公司是不會等你的（雖然殘忍，但人家也是做生意，縂不能要司機無了期的等吧）而且就算那天上不到車，也不能退款，所以請先留言預約條款及一定要買旅游保險啊！
這邊常用的包車公司如下:
Yohtei Hire: http://www.yohtei.jp/about.html
個人很喜歡這家公司，老闆橘さん人很好，如果航班不幸被延誤，盡量會安排下一個司機前來接你，不過也要視乎實際狀況而定，有時候旺季，也真的無能爲力。
9人車：39,000 JPY / 一程（來往機場・二世古）
4人車：29,000 JPY / 一程（來往機場・二世古）
Alphard車：39,000 JPY / 一程（來往機場・二世古）
Skybus: https://www.skyexpress.jp/
今年剛被Niseko Central收購了。以前的老闆比較刻板，每次打電話過去都有點害怕（嚇）不過這家公司好處是有很多不同種類的車子可以預約，就算是10人以上的大群組也沒問題！
Whiteliner: http://www.goodsports.co.jp/white_eng/
上面的巴士公司也有提供包車服務，費用由40000 JPY起。由中型的9人車到大型的45人巴士也能預約，非常方便。

以上提及的是常用前往二世古的方法，大家可以自己預約，又或者是請你的飯店幫你安排。如果你是通過Vacation Niseko, Nisade, SkiJapan或者Niseko Central預約飯店的話，他們都有專屬團隊幫你安排交通或者滑雪學校等服務，不用擔心啊！

---目次---
0:00 はじめに
0:57 1.1_全クラス防具の紹介
2:24 1.2_コスト抑えめの全クラス防具
3:06 1.3_ノートを使った2クラス向け防具
4:48 2.1_全クラス防具VS特化防具のダメージ計算
6:58 2.2_ダメージ計算結果と比較
7:53 最後に

アビリティが鬼門だけど、３種類防具作るよりは安上がりでいいと思います。よかったら作ってみてください。
#PSO2 #NGS #PSO2NGS #じゃんしぇる #特殊能力 #アビリティ