腸道菌攸關維生素d抗新冠病毒的活化
維生素 D 是我們保護我們免受 Covid-19 感染的關鍵盟友之一，但其有效性可能取決於我們腸道的健康狀況。這種維生素代謝缺失的環節可以解釋為什麼如此多的研究得出了相互矛盾的結果，包括有史以來規模最大的一項，該研究追踪了 25,000 多名參與者，並得出結論認為維生素對心臟病、癌症甚至骨骼健康沒有積極影響。但加州大學聖地亞哥分校的研究人員表示，這可能是因為參與者的腸道微生物群——生活在我們消化道中的細菌——不健康。研究人員分析了 567 名健康狀況良好且平均年齡為 84 歲的男性的糞便和血液樣本，他們說，需要健康的腸道來激活維生素。他們的分析揭示了活性維生素 D 水平與微生物組多樣性之間的聯繫。活性維生素 D 含量最高的參與者也有更多的 12 種特定類型的細菌產生丁酸，丁酸是一種有助於形成健康腸道內壁的脂肪酸。毫不奇怪，生活在美國陽光充足地區的男性（例如加利福尼亞州的聖地亞哥）的維生素 D 水平較高，但這並不一定表明他們的維生素儲備是活躍的。研究人員之一黛博拉·卡多 (Deborah Kado) 說：“似乎您通過陽光或補充劑獲得多少維生素 D，或者您的身體可以儲存多少維生素 D，這似乎並不重要。” “重要的是您的身體能夠將其代謝成活性維生素 D。”
Nat Commun, 2020;11;5997

【避免未來的疫苗不公平(Averting Future Vaccine Injustice)】
Suerie Moon教授及來自日內瓦國際與發展研究所全球健康中心（SM、AAR、MV）；哈佛大學公共衛生學院的學者，最近在「新英格蘭醫學期刊」（NEJM） 上發表〈避免未來的疫苗不公平〉（Averting Future Vaccine Injustice） [1]表示，從研發疫苗先前的基礎研究，一直到疫苗尚未獲准上市之前的預購，公共資金都一路支持藥廠及藥商。在疫苗上市之後，必須以「可承受的價格」為最終產品定價，並公開分享數據、技術和專有技術。
　
■AZ疫苗使用最普遍，價格也是全球最便宜的疫苗
截至6月底，就全世界來說，AZ疫苗使用最普遍，平均10個國家有8個使用，其次是輝瑞/BNT疫苗，有102國使用。
　
新冠肺炎（COVID-19）疫情肆虐逾一年，就連英國歷史最長、最具聲望的溫布頓網球錦標賽去年也不敵疫情停辦。今年重新開賽第一天，除了網球名將受到觀眾歡迎之外，主持人介紹到AZ疫苗主要研發者、牛津大學教授吉爾伯特（Sarah Gilbert）以及波拉德（Andrew Pollard）時，全場7500名觀眾更起立為他們鼓掌歡呼、掌聲不斷，觀眾們陸陸續續起立致敬。面對觀眾的熱情，吉爾伯特先是有些嚇到，接著露出靦腆、不好意思的表情。
　
牛津大學教授吉爾伯特他們開發「高效」、「便宜」、「好上手」的疫苗，當時就立定目標，讓最窮的國家也能輕易取得並為國民施打。
　
吉爾伯特教授他們顯然沒有辜負自己當初訂定的目標，如今AZ不僅是全球最多國家接種的疫苗，也是國際廣泛承認的幾款疫苗中，價格上最平易近人的選擇。
　
吉爾伯特教授是牛津大學的研究流感疫苗以及新興病毒的專家，因為疫苗研發以及其他醫學貢獻，吉爾伯特在2021年時獲頒大英帝國勳章（DBE）並受封女爵（Dame）。吉爾伯特也曾入選《BBC》的「百大女力」，以及《泰唔士報》的「科學名人堂」。
　
當新冠肺炎（COVID-19）疫情席捲全球，世界各國期盼疫苗問世之時，她與安德魯（Andrew Pollard）、特雷莎（Teresa Lambe）、凱薩琳（Catherine Green）組成團隊，並與英國藥廠阿斯特捷利康（AstraZeneca）共同研發新冠疫苗。
　
自新冠疫情爆發之初，吉爾伯特就開始參與候選疫苗的工作，她們選定腺病毒載體，刺激冠狀病毒棘蛋白產生免疫反應，並在 2020 年 3 月開始動物試驗，隨後進入一期、二期人體臨床，最終在 11 月底宣布三期臨床試驗期中分析結果，顯示平均有效率達 70%，交由阿斯特捷利康量產上市。
　
吉爾伯特表示，通常開發新的疫苗要花 10 年的時間，但她們只花 10 個月就研發出來，這是很艱難的任務，並盛讚阿斯特捷利康藥廠承諾以相當低的成本價，供應疫苗給收入較低的國家，促成牛津/AZ 疫苗的問世，拯救全世界數百萬人的性命。
　
■為什麼 AZ 疫苗這麼便宜？
目前全球正在施打的幾大疫苗品牌價位，截至今年 6 月 7 日為止，以美國購買價格為例，莫德納每劑要價 15 美元、BNT 每劑要價 19.5 美元、嬌生每劑要價 10 美元，而 AZ 每劑僅要價 4 美元，價差如此之大，更讓不少人好奇為什麼 AZ 疫苗可以這麼便宜？
　
事實上，由吉爾伯特領導的疫苗研發團隊，持有 AZ 疫苗的專利所有權，但她們願意以無償的方式，技術轉移給阿斯特捷利康藥廠使用，並在世界各大洲部署代工生產線，大幅降低 AZ 疫苗的生產成本，為的就是加速疫苗的普及率。
　
當時，阿斯特捷利康藥廠也表示，AZ 疫苗的儲存溫度為 2~8°C，因此不需要超低溫冷儲運送，大幅降低運輸與儲存成本，並強調在疫情大流行期間，絕不會從疫苗中獲利，更承諾以成本價供應疫苗給收入較低的國家，此舉有利於發展中國家購買疫苗，而這些才是 AZ 疫苗這麼便宜的真正原因[2] [3] [4]。
　
■病毒載體疫苗(腺病毒疫苗) ─ 阿斯特捷利康（AZ）
病毒載體疫苗也是最新技術，原理和核糖核酸疫苗相似，差別在於核糖核酸疫苗是把DNA或RNA直接注入人體細胞，病毒載體疫苗則是用另外一個病毒，裡面帶著要對抗的目標病毒DNA，去注射感染人體，進而產生抗體，有點「借屍還魂」味道。
　
為什麼要多這一道工？國家衛生研究院感染症與疫苗研究所研究員暨生物製劑廠執行長劉士任解釋，這是因為病毒喜歡、也比較容易感染細胞，光只有DNA本身，沒什麼動機、也不喜歡靠近細胞，所以需要借助一個管道，讓真正要對付的病毒DNA可以快速通關，進入細胞，造成感染而誘發免疫反應。這次各國研發毒載體新冠疫苗，幾乎都以腺病毒為載體。
　
►簡述AZ疫苗原理：將一段製造病毒表面棘狀蛋白的DNA 放入無毒性的腺病毒中，最後將之遞送至人體細胞，誘發免疫反應[5]。
　
■腺病毒疫苗是怎麼達成免疫功效的？
腺病毒載體疫苗是目前全球施打比例最高的新冠疫苗，AZ 疫苗、嬌生（J&J）疫苗、以及俄羅斯的史普尼克 V（Spuntnik V）都屬於此類。
　
腺病毒載體疫苗的原理是把新冠病毒的 RNA 轉成 DNA 後，再放進腺病毒基因體內，腺病毒打入人體後會產生新冠病毒的蛋白，刺激人體產生對應抗體。
　
英國牛津大學（University of Oxford）團隊更發現腺病毒疫苗誘導人體產生強健免疫力的機制。這項 7 月 15 日發佈於《Nature Immunology》研究指出[6]，在人體內的腺病毒會進入壽命很長的基質細胞（stromal cell）中，在基質細胞的保護下，腺病毒表現出的病毒抗原便能長久訓練人體的免疫系統。
　
■增強免疫雙途徑：常駐基質細胞與誘導 IL-33 訊息傳遞
該研究在小鼠模型注射腺病毒疫苗，發現腺病毒會標靶進入纖維網狀細胞（fibroblastic reticular cell），例如肺部的基質細胞。這類細胞的特性是壽命長，且質地柔軟有保護組織的作用。
　
如此一來，腺病毒進入人體後不僅能誘導細胞毒性 T 細胞，也因為持續表現抗原，能促使細胞毒性 T 細胞再分化成更持久的記憶 T 細胞。
　
被入侵的基質細胞會再分泌 IL-33 細胞因子，IL-33 訊息傳導會提高 T 細胞代謝效率，藉此增強免疫系統的活化程度。
　
■腺病毒疫苗優勢與應用趨勢
這項研究指出腺病毒誘導的免疫反應中，基質細胞及其訊息傳遞途徑扮演的重要角色。
　
而除了疫情間廣泛施打的新冠疫苗，腺病毒疫苗因為保存、運送方便，在疾病防治上也還有很多可應用的領域，包含結核病、愛滋病、C 型肝炎與癌症，都能從腺病毒誘導持久的免疫反應獲益[7]。
　
■COVAX是什麼？
面對新冠肺炎疫情來勢洶洶，疫苗成了關鍵解方。為解決富國與窮國之間，疫苗分配嚴重不均的情形，2020年4月世界衛生組織（WHO）、全球疫苗免疫聯盟（GAVI）與流行病預防創新聯盟（CEPI）共同主導了「COVID-19疫苗全球取得機制（COVAX）」，簡而言之就是一種「疫苗共享方案」。
　
COVAX創立的宗旨，主要是加速疫苗開發；待疫苗問世後，再公平分配給約190個簽約參與國，台灣也是其中之一(於2020年9月25日簽約)。
　
■COVAX如何運作？最初設立目標為何？
COVAX最初的構想，是富國從COVAX購買足夠供應國內至少10%人口施打的疫苗劑量且要捐款，藉此幫助92個參與計畫的低收入國家免費取得疫苗。
　
原先預計2021年底要向全球配送至少20億劑的疫苗，其中13億運往92個窮國，使其20%的人口順利接種。為此，COVAX還設定「在計畫捐助國接種率未達人口20%前，任何國家獲配送的疫苗數量，不得超過20%人口接種所需劑數」的限制[8]。
　
■疫苗猶豫是什麼？
疫苗猶豫分成三個類別，前提是即便已有疫苗可以打，卻出現下列現象：雖然接受要打，但心中仍有不安，稱為被動接受；能拖就拖，或是只接受某種疫苗，稱為延遲接受；另外就是死都不打的類型，則稱完全拒絕。
　
決定是否會出現疫苗猶豫有三大關鍵，「中國醫藥大學新竹附設醫院」身心科姜學斌醫師解釋：
1.信心
相信疫苗安全、信任打疫苗的體制，對於可能的不良事件處理也有信心。
2.滿意
倘若目前感染疾病風險仍低，且疫苗並非必要手段時，可能就不會想要打疫苗。甚至想藉由群體免疫，自己就可以不用打疫苗。
3.方便
是否可以簡單取得，距離近、便宜、不需等待。[9]
　
■新冠疫苗的安全性如何？
打完疫苗之後，人體會產生免疫反應，因此會有一些局部注射部位或者全身的發炎反應。根據第 3 期臨床試驗結果，不管阿斯特捷利康（AZ）、輝瑞 / BNT、莫德納（Moderna）3 種疫苗都
會有相關副作用。最多是注射部位疼痛從 5 成到 9 成，疲倦約 5 成至 7 成，頭痛 5 成到 6 成、肌肉痠痛 4 成到 6 成。
　
這些副作用的比例，明顯的要比流感疫苗（10∼20%）要來的高，但多數是輕微的症狀，僅需適當的休息即可自行復原。而嚴重的疫苗過敏性休克發生率，在美國的統計大約是每一百萬個中有 11 個，這些民眾多數都有過敏史。
　
因此，中央流行疫情指揮中心的專家諮詢小組建議，過去對疫苗或者藥物有嚴重過敏反應者暫緩接種新冠疫苗。民眾接受疫苗注射後，應在現場觀察至少 30 分鐘，待無不適再離開。
　
世界衛生組織及許多專家均警示，新冠病毒可能永遠不會消失，會變成一個長期的季節性或者地區性的流行病。我們不可能一直依靠邊境管制、社交距離、口罩洗手等防疫措施來阻絕傳染。藉由疫苗來達成群體免疫是生活回到正軌的一個必要條件[10]。
　　
　　
【Reference】
1.來源
➤➤資料
[1]
Moon S, Alonso Ruiz A, Vieira M. Averting Future Vaccine Injustice. N Engl J Med. 2021 Jul 15;385(3):193-196. doi: 10.1056/NEJMp2107528. Epub 2021 Jul 10. PMID: 34265190.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp2107528
　
[2]
(Yahoo新聞)「AZ疫苗研發人出書 談研發艱辛過程」：https://tw.news.yahoo.com/az%E7%96%AB%E8%8B%97%E7%A0%94%E7%99%BC%E4%BA%BA%E5%87%BA%E6%9B%B8-%E8%AB%87%E7%A0%94%E7%99%BC%E8%89%B1%E8%BE%9B%E9%81%8E%E7%A8%8B-051833154.html
　
[3]
(Yahoo新聞)「【專欄】AZ疫苗值得尊敬的另一面」：https://tw.news.yahoo.com/%E5%B0%88%E6%AC%84-az%E7%96%AB%E8%8B%97%E5%80%BC%E5%BE%97%E5%B0%8A%E6%95%AC%E7%9A%84%E5%8F%A6-%E9%9D%A2-084500393.html
　
[4]
(TechNews科技新報)「AZ 疫苗為什麼這麼便宜？背後這群人功不可沒」：https://technews.tw/2021/07/13/sarah-gilbert/
　
[5]
(康健)「台灣新冠疫苗最快3月到貨，5張圖看懂疫苗怎麼做」：https://www.commonhealth.com.tw/article/83548
　
[6]
Cupovic, J., Ring, S.S., Onder, L. et al. Adenovirus vector vaccination reprograms pulmonary fibroblastic niches to support protective inflating memory CD8+ T cells. Nat Immunol (2021). https://doi.org/10.1038/s41590-021-00969-3
https://www.nature.com/articles/s41590-021-00969-3
　
[7]
(基因線上)「全球最普遍施打的新冠疫苗，腺病毒疫苗是怎麼達成免疫功效的？」：https://geneonline.news/adenovirus-vaccine-t-cell/
　
[8]
(Yahoo新聞)「COVAX是什麼？為何取得疫苗要透過它？」：https://tw.news.yahoo.com/covax-%E6%96%B0%E5%86%A0%E7%96%AB%E8%8B%97-%E7%96%AB%E8%8B%97%E5%85%A8%E7%90%83%E5%8F%96%E5%BE%97%E6%A9%9F%E5%88%B6-who-gavi-cepi-073510425.html
　
[9]
(健康醫療網)「想打又不敢打　你認識「疫苗猶豫」嗎？」：https://www.healthnews.com.tw/news/article/50551
　
[10]
「新冠疫苗效果如何？安全嗎？」(◎林口長庚感染醫學科主治醫師　鄭鈞文)：https://www.cgmh.org.tw/cgmn/cgmn_file/2103011.pdf
　　
➤➤照片
∎ [5]病毒載體疫苗製作原理
∎7月8日東區復興國中大型接種站結束後剩下的疫苗空瓶們(圖片來源：劉澄真)
https://www.ithome.com.tw/guest-post/145846
　　
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本文延續前篇效能校正的經驗談，上篇文章探討了關於應用程式本身可以最佳化的部分，包含了應用程式以及框架兩個部分。本篇文章將繼續剩下最佳化步驟的探討。

Speculative Execution Mitigations
接下來探討這個最佳化步驟對於效能有顯著的提升，但是本身卻是一個非常具有爭議性的步驟，因為其涉及到整個系統的安全性問題。
如果大家對前幾年非常著名的安全性漏洞 Spectre/Meltdown 還有印象的話，本次這個最佳化要做的就是關閉這類型安全性漏洞的處理方法。
標題的名稱 Speculative Execution Migitations 主要跟這漏洞的執行概念與 Pipeline 有關，有興趣理解這兩種漏洞的可以自行研究。

作者提到，大部分情況下這類型的防護能力都應該打開，不應該關閉。不過作者認為開關與否應該是一個可以討論的空間，特別是如果已經確認某些特別情境下，關閉防護能力帶來的效能如果更好，其實也是一個可以考慮的方向。

舉例來說，假設今天你運行了基於 Linux 使用者權限控管與 namespaces 等機制來建立安全防護的多使用者系統，那這類型的防護能力就不能關閉，必須要打開來防護確保整體的 Security Boundary 是完整的。 但是如果今天透過 AWS EC2 運行一個單純的 API Server，假設整個機器不會運行任何不被信任的程式碼，同時使用 AWS Nitro Enclaves 來保護任何的機密資訊，那這種情況下是否有機會可以關閉這類型的檢查?

作者根據 AWS 對於安全性的一系列說明認為 AWS 本身針對記憶體的部分有很強烈的保護，包含使用者之間沒有辦法存取 Hyperviosr 或是彼此 instance 的 Memory。
總之針對這個議題，有很多的空間去討論是否要關閉，以下就單純針對關閉防護能力帶來的效能提升。

作者總共關閉針對四種攻擊相關的處理能力，分別是

Spectre V1 + SWAPGS
Spectre V2
Spectre V3/Meltdown
MDS/Zombieload, TSX Anynchronous Abort
與此同時也保留剩下四個，如 iTLB multihit, SRBDS 等
這種設定下，整體的運作效能再次提升了 28% 左右，從 347k req/s 提升到 446k req/s。

註: 任何安全性的問題都不要盲從亂遵循，都一定要評估判斷過

Syscall Auditing/Blocking
大部分的情況下，Linux/Docker 處理關於系統呼叫 Auditing/Blocking 兩方面所帶來的效能影響幾乎微乎其微，不過當系統每秒執行數百萬個系統呼叫時，這些額外的效能負擔則不能忽視，如果仔細觀看前述的火焰圖的話就會發線 audit/seccomp 等數量也不少。

Linux Kernel Audit 子系統提供了一個機制來收集與紀錄任何跟安全性有關的事件，譬如存取敏感的機密檔案或是呼叫系統呼叫。透過這些內容可以幫助使用者去除錯任何不被預期的行為。
Audit 子系統於 Amazon Linux2 的環境下預設是開啟，但是本身並沒有被設定會去紀錄系統呼叫的資訊。

即使 Audit 子系統沒有真的去紀錄系統呼叫的資訊，該子系統還是會對每次的系統呼叫產生一點點的額外處理，所以作者透過 auditctl -a never,task 這個方式來將整體關閉。

註: 根據 Redhat bugzilla issue #1117953, Fedora 預設是關閉這個行為的

Docker/Container 透過一連串 Linux Kernel 的機制來隔離與控管 Container 的執行權限，譬如 namespace, Linux capabilities., cgroups 以及 seccomp。
Seccomp 則是用來限制這些 Container 能夠執行的系統呼叫類型

大部分的容器化應用程式即使沒有開啟 Seccomp 都能夠順利的執行，執行 docker 的時候可以透過 --security-opt seccomp=unconfined 這些參數告訴系統運行 Container 的時候不要套用任何 seccomp 的 profile.

將這兩個機制關閉後，系統帶來的效能提升了 11%，從 446k req/s 提升到 495k req/s。

從火焰圖來看，關閉這兩個設定後，syscall_trace_enter 以及 syscall_slow_exit_work 這兩個系統呼叫也從火焰圖中消失，此外作者發現 Amazon Linux2 預設似乎沒有啟動 Apparmor 的防護，因為不論有沒有關閉效能都沒有特別影響。

Disabling iptables/netfilter
再來的最佳化則是跟網路有關，大名鼎鼎的 netfilter 子系統，其中非常著名的應用 iptables 可以提供如防火牆與 NAT 相關功能。根據前述的火焰圖可以觀察到，netfilter 的進入 function nf_hook_slow 佔據了大概 18% 的時間。

將 iptables 關閉相較於安全性來說比較沒有爭議，反而是功能面會不會有應用程式因為 iptables 關閉而不能使用。預設情況下 docker 會透過 iptables 來執行 SNAT與 DNAT(有-p的話)。
作者認為現在環境大部分都將 Firewall 的功能移到外部 Cloud 來處理，譬如 AWS Security Group 了，所以 Firewall 的需求已經減少，至於 SNAT/DNAT 這類型的處理可以讓容器與節點共享網路來處理，也就是運行的時候給予 “–network=host” 的模式來避免需要 SNAT/DNAT 的情境。

作者透過修改腳本讓開機不會去預設載入相關的 Kernel Module 來達到移除的效果，測試起來整體的效能提升了 22%，從 495k req/s 提升到 603k req/s

註: 這個議題需要想清楚是否真的不需要，否則可能很多應用都會壞掉

作者還特別測試了一下如果使用 iptables 的下一代框架 nftables 的效能，發現 nftables 的效能好非常多。載入 nftables 的kernel module 並且沒有規則的情況下，效能幾乎不被影響(iptables 則相反，沒有規則也是會影響速度)。作者認為採用 nftables 似乎是個更好的選擇，能夠有效能的提升同時也保有能力的處理。

不過 nftables 的支援相較於 iptables 來說還是比較差，不論是從 OS 本身的支援到相關第三方工具的支援都還沒有這麼完善。就作者目前的認知， Debian 10, Fedora 32 以及 RHEL 8 都已經轉換到使用 nftables 做為預設的處理機制，同時使用 iptables-nft 這一個中介層的轉換者，讓所有 user-space 的規則都會偷偷的轉換為底層的 nftables。
Ubuntu 似乎要到 20.04/20.10 的正式版本才有嘗試轉移到的動作，而 Amazon Linux 2 依然使用 iptables 來處理封包。

下篇文章會繼續從剩下的五個最佳化策略繼續介紹

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類型： 喜劇、愛情
片長： 1 時 37 分