🔎第一孕期發現頸部透明帶太厚，但是染色體檢查都正常怎麼辦？

第一孕期的超音波很重要，其中最主要的「頸部透明帶」如果太厚，有可能跟染色體異常有相關，常見如唐氏症、透納氏症等。

不過，如果當目前常用的兩種染色體檢查(#染色體核型分析，和 #基因晶片)都顯示正常，是不是就一定沒問題呢？

➡️這時候要想到一個相對常見的症候群：
Noonan syndrome，#努南氏症

這是一個甚麼樣的疾病呢？

網路上google就會告訴你一堆資料還有出生後的特徵，產前主要是 #脖子後面過厚(積水、囊性水瘤、全身水腫)，還有可能出現 #先天性心臟病。

是顯性遺傳，約30-75%遺傳來自父母其中一方，其他則是自發性突變。常見的基因是PTPN11，有50%左右的人是這種基因缺陷；其他基因還有SOS1, RAF1, RIT1, KRAS, NRAS, BRAF及MAP2K1等。

✏️一般的染色體核型分析(karyotyping，也就是最一般傳統抽羊水做的檢查，高齡有補助的那種)，或是基因晶片(microarray，檢測微缺失或微擴增這類疾病)都無法檢測Noonan syndrome，因為他的相關基因不但有很多種，而且所牽涉的片段太小了，必須用定序的方法來檢測。

✏️如果兩者都顯示為正常的胎兒，建議可以考慮加做Noonan基因的篩檢。

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🔎最典型的超音波特徵

✔️第一孕期頸部透明帶過厚
✔️第二孕期頸部囊性水瘤 (cystic hygroma)
✔️先天性心臟病
✏️常見的是 #肺動脈狹窄 Pulmonary stenosis，佔約50%
✏️第二常見的是hypertrophic cardiomyopathy，佔約20-30%

🔎當然還有其他可能出現的超音波發現

✔️淋巴回流異常 ➡️導致胎兒水腫，肺部積水
✔️羊水過多，大約三分之一會出現
✔️腎臟異常（腎水腫最常見）

✏️最近文獻指出，只要有一項超音波異常懷疑是Noonan，就可以考慮檢驗；如果想說要兩項以上超音波異常才去檢驗，有可能會降低發現Noonan的機率。

✏️根據荷蘭一篇文獻的統計：有10%頸部透明帶過厚的原因是Noonan syndrome。

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前幾天2/28連假參加FMF線上會議時，各國胎兒醫學大師們討論的結果整理如下，可供臨床醫療人員參考:

依照國情不同，有不同的篩檢習慣...

🇺🇸美國/🇩🇪德國體系

NT過厚就直接做絨毛膜穿刺檢查染色體 (同時karyotyping+array)
-> 兩者結果正常
-> 直接再做Noonan syndrome基因檢測

⭕️優點：省時⏰。
可提早確診，這樣的時程算起來二十周前應該可以知道結果。如果需要引產，可減少對產婦的傷害。

❌缺點：花比較多錢💸。

🇬🇧英國

NT過厚直接做絨毛膜穿刺檢查染色體 (這在各國之間作法都沒有太大差異)
-> 兩者結果正常
-> 等到第二孕期超音波，如果持續有頸部後積水/過厚的情形
-> 再考慮做Noonan基因檢測

⭕️優點：省錢💰(以公衛角度和個人角度都是)。
Noonan通常是持續性的頸部後面過厚，等到第二孕期如果還有症狀，此時再做基因檢測，可以減少不必要的花費。

❌缺點：可能到二十幾週才確診，若要引產，對產婦生理心理影響較大。

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🔎如果單純以頸部透明帶厚度來討論，是否有大於多少就建議一定要做?

✔️厚度>5mm，建議直接考慮檢驗Noonan

✔️厚度>3.5mm + 其他超音波異常，建議檢驗Noonan

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當然，頸部透明帶過厚，染色體又正常的原因，不完全就都是Noonan，還有可能是其他無數種數不清的syndrome，有可能需要定序(如exome sequencing)才找得出原因。

這又是另一個很大的學問了！

#noonansyndrome
#頸部水腫
#早期胎兒超音波
#產期基因檢測

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<當決定抽羊水之後：傳統染色體、初代羊水晶片、SNP羊水晶片>

各位好

小弟鍵盤婦產科 - 威廉氏後人

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針對產檢，

看來只剩這最後一塊拼圖 – 羊水晶片。

－

乙型鏈球菌有點懶得講了

反正不管將來要自然生還是要剖腹都要驗

就這樣，講完了

-

關於羊水晶片

我之前一直不願意寫這個題目

因為這個題目相當困難。

我一直在想

要怎麼讓一般民眾了解傳統羊水、第一代晶片、第二代SNP晶片要如何選擇。

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染色體遺傳疾病千百種。

要完整說明是不可能的。

-

我接下來會用一個我自己想的比喻方式來做說明

希望能夠讓妳更容易理解。

也許有些微的失真

又或許明天就會有第三代、第四代晶片問世

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針對每一塊晶片的細部差異

各家廠商各自的說法

我想就由各位再自行斟酌了。

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以下，我只做原理的說明。

到底要怎麼選擇，

還看妳跟妳先生的經濟狀況跟對疾病的恐懼程度而定。

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當高齡產婦這個名詞套用在妳身上的時候

當初唐結果被告知高風險的時候

當NIPT的不確定性讓妳動搖的時候

我們會選擇羊膜穿刺。

-

那是單純羊膜穿刺就好？

還是單做羊水晶片就好？

還是要兩個都做？

這是一個困難的抉擇。

-

說到人類的染色體齁

就像這禮拜我帶我女兒去上學

參加了小學開學的升旗典禮

－

一個一個小朋友排排站

一共46個小朋友。

其中

男生１號～２３號

女生１號～２３號

兩兩一個排排站，

一半是男生 (來自父親的染色體)

一半是女生 (來自母親的染色體)

每個同學都穿著

繡上自己座號的帽子、制服、褲子、和鞋子

準備前往操場升旗。

-

班導是男老師的班級，

因為男老師排座號時糊裡糊塗地亂排

所以排到最後一號的時候

發現一個超矮的男生配一個超高的女生。(46, XY)

-

班導是女老師的就不一樣了

做事情比較謹慎

學生一共２３排，

每一排都長得差不多高。

整整齊齊的，兩兩成對。(46, XX)

-

傳統染色體分析

就像班導師一個一個點名、服裝儀容檢查。

一號：有！

帽子有戴！衣服有穿！褲子有穿！鞋子有穿！

老師說：很好！

二號、三號、四號這樣一直下去。

-

如果多了一個同學，

或者少了一個同學

正常的老師都應該馬上會知道

-

如果第２１排的同學多了一個

就是唐氏症　(47, +21)

－

這也就是為什麼

針對唐氏症，

羊膜穿刺可以說幾乎是１００％診斷力。

因為多了一整條染色體

一字排開之後

再怎麼樣也看的見。

-

如果最後一排的同學少了一個

只剩一個高高的女生，

就是透納氏症 (45, X0)

-

如果哪個同學帽子沒戴或鞋子沒穿

就是染色體大片段缺失（Deletion）

-

如果哪個同學的帽子戴反了

就是染色體反轉（Inversion）

-

如果哪個同學帽子戴了兩頂

就是染色體重複（Duplication）

-

如果張姓小朋友的帽子

跟李姓小朋友的帽子兩個人互換了戴

這種情形叫做染色體轉位（Translocation）

-

眼睛再怎麼大的老師

都應該看出來的班級同學的人數或者明顯的服儀問題

這樣，我們叫做＂巨觀的＂染色體變異。

-

通常班上多一個人或少一個人

如此嚴重的出錯

往往也會形成嚴重的問題。

-

所以＂染色體數目＂出錯的情況

問題通常很嚴重。

也是ＮＩＰＴ就有能力判斷的主要疾病類型。

-

至於缺失、反轉、重複、轉位的情況

看妳受影響的片段大小跟位置

會決定不同的臨床症狀

-

比如說第２１排的小朋友

莫名其妙帶著一個超大的假人頭來上學

變成雖然第２１排還是只有兩個小朋友

卻看起來有三顆人頭

還是會被老師視為唐氏症。

（真實世界也確實是如此）

-

所以升旗典禮小朋友排排站的服儀檢查

就是傳統染色體檢查

對於染色體數目異常或者巨觀的變異

有著非常好的診斷力

-

開學典禮之後

第一天就要上體育課

－

今天是上游泳課。

所有同學把帽子、制服、短褲、跟鞋子都丟進了大籃子裡。

每一件帽子、衣服、褲子、跟鞋子上面都有繡上座號

但是籃子裡亂成一團

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神經病又戀童癖的校長 - 威廉氏後人

偷偷的把一件一件的衣服、褲子、帽子、鞋子

按照上面的名牌座號順序

一件一件的用放大鏡檢查。

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喔! 三號女同學的衣服上有早餐的污漬！

喔！五號男同學的帽子破了一個洞！

喔！10號男同學的褲子口袋怎麼多一個！

－

類似這樣

每一個同學的每一個部分

再很神經質的一點一點用放大鏡檢查

能夠比班導師用肉眼

能夠抓到一些更微小的異常

－

不管是微小的缺失、微小的重複、還是微小的變異

都能夠被診斷出來

這就是羊水晶片的分析方式。

-

傳統染色體只能看到5百萬個序列長度(5MB)以上的變異

羊水晶片只要2萬個序列長度(20KB)左右的變異就看的出來。

妳可以想像成：

解析度大到5MB的圖，

眼睛才能看清楚

檔案小到20KB的圖，

眼睛根本無法看清楚，

需要靠放大鏡才能略知一二。

－

當然越高解析度的晶片，

就像變態校長威廉氏後人

用倍率越大的放大鏡檢查一樣的原理

能夠看出更小的變異。

-

另外

就像小朋友的衣服領口最容易髒

所以變態校長會特別專注去檢查領口

-

既然我們知道了這個地點特別容易出錯

就會特別去針對容易形成疾病的點位作放大跟分析

所以羊水晶片就能比傳統染色體診斷出更多的罕見疾病。

-

現今已知許多微小染色體缺失的疾病

如：小胖威利症候群、天使症候群、迪喬治症候群、貓哭症候群....等等幾十種，

這些用傳統的染色體方法是檢查不出來的

但用基因晶片就可以很容易的被檢查出來。

-

說到這裡

很多人會問我說

那幹嘛不都單做羊水晶片就好了

為什麼還要做傳統染色體檢查。

-

恩，

儘管變態校長威廉氏後人用了放很大的放大鏡

也確實每一件衣服、每一條褲子、每一個帽子、每一雙鞋子仔仔細細的看過了

還是有兩種情況我還是會看不出來

但升旗典禮的班導師一眼就能看出來的

－

就是張姓小朋友的帽子

跟李姓小朋友的帽子偷偷互換的情形。

或者是5號小朋友帽子反過來戴這種情形

-

這兩種情況叫做”平衡性轉位”以及”平衡性反轉”

-

因為帽子總數一樣

小朋友總數也一樣

當每個小朋友脫下帽子

一個一個拿放大鏡檢查的時候

反而會漏掉了這些情況。

-

就因為晶片有這種見樹卻不見林的缺點

所以單做羊水晶片

還是沒辦法完全取代傳統染色體檢查的。

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最後

簡單講一下

第二代晶片 – SNP晶片

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SNP的原理是什麼一點都不重要

總而言之他就是能分辨妳的某一條染色體

是來自爸爸還是來自媽媽。

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就好像班上的同學排排站，

第一排：一個男生、一個女生

第二排：一個男生、一個女生。

以此類推。

－

這樣的情況是正常的。

如果哪一排忽然出現兩個都男同學

這樣就有問題了。

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這樣的情形我們叫做＂單親二倍體＂。

就是說這個一對染色體

都是來自爸爸，或都是來自媽媽。

－

舉例來說，

如果第十五對染色體兩條都來自媽媽

儘管染色體數目、型態、全部都對

還是會造成小胖威利症候群。

-

但是齁

分辨一條染色體是來自爸爸還是媽媽

這件事情非常困難

傳統染色體分析做不到

第一代羊水晶片也做不到

只有第二代SNP羊水晶片才做得到。

-

就好像男生的制服跟女生的制服其實長的一模一樣

班導師用肉眼分不出來。

變態校長用放大鏡也分不出來

-

除非用上特殊附有紅藍光顯影的放大鏡

來自男同學的上衣，會呈現藍光

來自女同學的上衣，會呈現紅光。

也因為如此，

才能夠按照號碼去確定

哪個號碼是不是出現了兩件都是女生的上衣。

也就是第十五排出現兩個女同學的情形

-

所以，

ＳＮＰ晶片的強項在於多識別出”單親二倍體”的存在。

－

當然還有一種極其罕見的情況，

叫做全三倍體，

ＳＮＰ晶片才看得出來，

傳統晶片看不出來，

就是每一排都站了三個人

一共６９個小朋友。

但這種情況太少見，而且胎兒也無法存活

而且傳統染色體檢查根本一目瞭然。

所以我想就忽略不討論了。

－

所以

如果你要問我

羊水晶片要不要做

如果要做，該怎麼選擇？

-

我會很直白地跟妳說

羊水晶片可以比傳統染色體看得更細

診斷出更多罕見疾病

但這些疾病都極其罕見

發生率都在萬分之一以下。

-

由於抽羊水的風險都已經承擔了

無論做不做晶片的風險都一樣

如果２萬多塊對妳來說不大的話

就晶片就毫不猶豫地做吧。

-

如果妳覺得

我只要確定不是唐氏症

我只要確定不是太嚴重的染色體異常

那些罕見的疾病就算了吧

應該也沒那麼大機會碰到

那傳統染色體分析就足夠了。

－

最後，

一定要提一下的是

當羊水晶片解析度越來越高的時候

常常會出現一些不知道會不會怎麼樣的結果。

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１６號小女生的衣服上有一點污漬會怎麼樣嗎？

９號男生的鞋子破了一個小洞會怎麼樣嗎？

２號女同學褲子有三個口袋會怎麼樣嗎？

－

除了已知會形成疾病的特定區段之外，

如果晶片發現了其他少見的變異到底會不會怎麼樣？

－

通常啦

這時候會去世界級的大資料庫裏面搜尋：

喔，小男孩的鞋子有破洞，

可能會得到：

這個小孩以後比較粗心大意、注意力不足、過動、學習較為遲緩、閱讀障礙之類的分析

－

但是齁

有問題的人才會被回報上去

沒問題的人就默默地繼續長大成人。

－

所以也有可能這段區域變異

根本不會怎樣

繼續活在妳我周邊。

-

但只要妳查了資料庫

幾乎都是負面的消息就是了。

－

所以

如果遇到這種不確定的區間變異

我們建議要檢查爸爸跟媽媽的染色體

－

如果爸爸或媽媽有一個人

也是有完全一樣的變異

表示這個是遺傳妳或妳先生

既然妳們能長大成人、結婚生子

已經算是很健康了

常常就會被視為沒什麼影響的變異

－

但如果小孩的爸媽都沒有這段變異的時候怎麼辦呢？

恩…

我也不知道

先問妳到底跟誰懷的吧？

－

如果真的是跟妳老公懷的

那就是新突變而形成的

會形成疾病的機會就會大增了。

－

羊水晶片的問題千百種

非常非常之複雜。

講也講不完

只能盡量讓各位了解目前的檢查方式

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另外

我也很害怕

－

害怕這篇寫完

全版的媽媽們都要做羊水＋羊晶

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這也是不對的。

那我也就太對不起那些因此流產的健康寶寶了。

－

參考資料：婦產科教科書、威廉氏後人的大腦、

Am J Obstet Gynecol. 2016 Oct;215(4):B2-9. The use of chromosomal microarray for prenatal diagnosis.　

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以上

一些淺見

提供參考

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”如果妳拿我的染色體去跑晶片，應該也會發現一些奇奇怪怪的片段吧。所以我才是我啊，不是嗎？”

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~鍵盤婦產科 威廉氏後人~

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