【疾病知多D】如何KO幽門螺旋桿菌？

說到消化性潰瘍(Peptic Ulcer Disease, PUD)，要是同時對幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori, H. pylori)呈陽性，一般都可能會建議患者KO消化道裡的幽門螺旋桿菌。
　　
為什麼？
　　
因為幽門螺旋桿菌可能會損害胃壁，固然可能會惡化消化性潰瘍的症狀，甚至可能會誘發慢性胃炎(Chronic Gastritis)。
　　
實際上，幽門螺旋桿菌的生命力極強，如同「小強」一樣，怎麼打都打不死，在治療上，往往是一場硬仗。
　　
為什麼？
　　
一般主要有以下兩個原因：
　　
第一，幽門螺旋桿菌往往屯兵胃壁，牢牢依附在胃壁上。
　　
各位看倌可能會感到奇怪：
　　
「嗄？藥罐子，這到底有什麼關係？」
　　
唔……試想只要是口服，抗生素便可能會透過食道進入消化系統，然後在消化道裡進行吸收，這就是說……
　　
不論是敵是友，這些抗生素還是可能會途經胃部主動跟胃部裡面的幽門螺旋桿菌打招呼！
　　
這代表什麼？
　　
這代表幽門螺旋桿菌便可能會不停跟各種不同的抗生素過招，身經百戰，便可能會成為一員精兵悍將，然後可能會見招拆招，透過基因突變（俗稱「變種」）抗衡抗生素，誘發抗藥性(Drug Resistance)。
　　
簡單說，每服用一次抗生素，便可能會累積一次幽門螺旋桿菌的經驗值，從而可能會增加一次抗藥性的機會。
　　
第二，胃部呈酸性。
　　
藥罐子相信各位看倌可能會感到更加奇怪：
　　
「嗄？藥罐子，胃部是酸是鹼，又有什麼關係？」
　　
唔……一些抗生素，例如青霉素(Pencillin)，在酸性的環境下較容易會分解，便可能會削弱藥效，固然未必能夠KO幽門螺旋桿菌，更加可能會給予幽門螺旋桿菌一個喘息的機會誘發抗藥性。
　　
所以單是一種抗生素，一對一，往往未必能夠成功KO這種菌種，往往需要採用聯合治療(Combination Therapy)聯手合擊幽門螺旋桿菌。
　　
至於一般常見的抗生素組合主要有以下三個：

一、Amoxicillin + Clarithromycin

二、Clarithromycin + Metronidazole

三、Bismuth Subsalicylate + Metronidazole + Tetracycline
　　
補充一點，嚴格一點說，根據定義，Bismuth Subsalicylate、Metronidazole其實不是抗生素，只是抗菌劑。
　　
當然這不是說其他抗生素無效，只是上述這些抗生素擁有較多的證據支持，而且算是常勝將軍，僅此而已。
　　
除了抗生素外，一般還可能會同時搭配胃藥，主要是質子泵抑制劑(Proton Pump Inhibitor, PPI)，抑制胃酸，一來製造一個有利的地形提高抗生素的藥性，二來減少胃壁繼續受到胃酸的刺激，從而可能會紓緩消化性潰瘍的症狀，控制病情，延緩情況進一步惡化。

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口服抗凝藥vitamin K antagonist：Coumarin (Warfarin)

Coumarin(Warfarin) 類：是一種Vitamin K拮抗劑(VKA, Vitamin K Antagonist)

Coumadin®可邁丁錠（Warfarin）：為coumarin（香豆醇）衍生物，早期作為滅鼠藥。

Warfarin競爭性的作用於 vitamin K epoxide reductase complex 1 (VKORC1, 維生素 K 環氧化物還原酵素)，阻斷氧化型 (無活性)的vitamin K轉成還原型 (有活性)的 vitamin K，而活性型的 vitamin K參與了凝血因子 (coagulation factors) II (減少 prothrombin 凝血酶原產生), VII, IX, X的作用。可監測 PT (prothrombin time 凝血酶原時間)、INR (international normalized ratio 國際標準化比值)。

Warfarin 抑制了凝血因子 II, VII, IX, X，達到抗凝血作用。

Warfarin 經過肝臟的Cytochrome C-450 system代謝。

因此肝病及喝酒變會改變Warfarin的半衰期。

急性喝酒會減少Warfarin代謝，而慢性酗酒的人會延長Warfarin代謝。

本藥在體內才具有療效，又易與血中白蛋白結合，有蓄積在體內之現象。

Warfarin用藥監測

Warafrin半衰期約為36-42小時，藥效最高峰在36-72小時。停藥之後，藥效仍可持續2-5天。使用過量會產生出血，所以服藥期間須監測凝血酶(Prothrombin Time; PT)以調整劑量。

劑量及監測：以5mg/day開始。下來的5－7天需檢測INR值，位於2.0-3.0.之間來調整劑量。穩定1－2星期後，可以2－4星期檢測一次。

臨床用途：預防和治療各種血栓，肺栓塞、腦血管栓塞、下肢靜脈曲張及長期臥床之病人。

注意事項：

Warfarin會通過胎盤導致畸胎，可改用Heparin /LWVH。

Warfarin和其他藥物交互作用：

抑制代謝：INR上升：Acetaminophen, Allopurinol, Azole (imidazoles, triazoles), Macrolides, Fluroquinolones, SSRIs, Statins, Metronidazole, Amiodarone, Cimetidine
誘導代謝：INR下降：Carbamazepine, Griseofulvin, Phenytoin, Primidone, Rifampin
增加出血的危險：人蔘脂類"活血"的中藥也會增加Warfarin出血的危險。
Warfarin和其他食物交互作用：

避免攝取過多維生素K的食物：酪梨、木瓜、綠色奇異果。

勿食：納豆、大豆卵磷脂。人參、西洋參、花旗參、高麗參、東洋參、吉林參、紅棗、貫葉連翹

(金絲桃草)。靈芝、丹參、大蒜丸、當歸、含有當歸的補品(如八珍湯、十全大補湯、芎歸膠艾湯、薑母鴨、當歸鴨、羊肉爐、藥燉排骨)、川芎、地黃、白芍、牛膝、白芷、銀杏(白果)、銀菊、枸杞、南非釣麻、葫蘆巴、黃耆、甘菊、四物湯(其中含當歸、川芎、地黃)。

Warfarin中毒之治療

凝固固障(Coagulopathy)的INR >1.4；

Warfarin中毒的INR >3.0-3.5

急性中毒：每12－24小時測INR；如果36小時後，INR正常且無出血現象，代表無Warfarin中毒，不必再繼續測INR。

INR升高，沒有出血現象，不需要vitamin K。

INR > 10，或有出血現象，給予vitamin K。

沒有必要給予預防性的vitamin K。(Warfarin的作用時間比vitamin K長)

*無出血現象，不要給予FFP(Fresh Frozen Plasma,新鮮冷凍血漿)或 PCC（Prothrombin Complex Concentrate，凝血酶原複合濃縮液）

Warfarin中毒合併嚴重出血之處置

給予PCC；無PCC時，給予FFP。
Vitamin K10mg IV
給予止血劑Tranexamic acid
當 INR 過高，或出現大出血，給予vitamin K 通常6-12小時內 INR 會下降。如果6-8小時後再次 follow INR 沒有改善，可以再次給予vitamin K, 每次劑量可以給10 mg. 如果是某些需維持INR 高的疾病，可以給予低劑量vitamin K 1～2.5mg。非緊急狀況可以口服給予 vitamin K, vitamin K 如果情況允許，盡量口服或皮下注射，靜脈注射即使已經充分稀釋、緩慢注射，仍可能引起過敏性休克。(*http://www.merckmanuals.com/professional/nutritional_disorders/vitamin_deficiency_dependency_and_toxicity/vitamin_k.html)

PCC（Prothrombin Complex Concentrate)

*PCC有0.9%引起血栓栓塞。

*顱內出血時可給予FFP，15-30 ml/kg可以回復30-50%的基本凝血功能。

* Vit K需要4~8小時才能逆轉warfarin作用，FFP比較快，要20~25分鐘. 而PCC 比FFP快四五倍的速度.

*PCC主要成份是vitamin K依賴之凝血因子。

*4-factor PCC：是含有四種凝血因子I, VII, IX, and X及蛋白質S, and C的PCC

*3-factor PCC: 是含有四種凝血因子I, IX, and X及蛋白質S, and C，及很少量的factor VII的PCC,

* PCC 適應症：主要用於藥物引起INR過高造成大出血(生命危急)。多數是腸胃道和顱內出血。因濃度較高，用量比FFP少很多，可避免體液過量。另外，FFP內含有抗體，可能引起急性肺損傷。PCC在製造過程已經移除抗體，PCC製造過程有做病毒去活化處理，而FFP沒有(僅做篩檢).

*PCC使用量：1–2 ml/kg。可以回復50-100%的基本凝血功能。

*PCC在台灣有醫院進德國的Behring GmbH Beriplex®

Beriplex適應症：

１、治療及手術前後期間預防因後天性缺乏凝血酶原複合凝血因子，如因接受維生素K 拮抗劑治療造成之缺乏或維生素K拮抗劑過量，且須快速校正缺乏量時之出血。

２、治療及手術前後期間預防因先天性缺乏任一種維生素K 依賴型凝血因子的情況下，且無法供應純化之特定凝血因子濃縮製劑時之出血。

Ref:

Chap. 3: Vitamin K antagonists
https://oxfordmedicine.com/view/10.1093/med/9780198784906.001.0001/med-9780198784906ㄝApril 23, 2020ㄝESC CardioMed (3 edn)

DVT treatment Guideline: European Heart Journal (2020) 41, 543-603
http://www.merckmanuals.com/professional/nutritional_disorders/vitamin_deficiency_dependency_and_toxicity/vitamin_k.html

#INR #Warfarin #Coumadin #PCC
#FFP
#vit_K
#抗凝劑

多重抗藥性細菌（MDRO）
#teaching #infection
MRSA（methicillin 無效，用 vancomycin, daptomycin, linezolid 治療）、VRE（vancomycin 無效，用 daptomycin, linezolid, tigecycline 治療）、ESBL（用 carbapenem, flomoxef 治療）、CRE（carbapenem 無效，用 fosfomycin, tigecycline 治療），CRAB（carbapenem 無效，用 cefoperazone/sulbactam，colistin 治療）。

困難梭狀桿菌是一種厭氧性細菌，因為很難培養而得名。此菌引起的偽膜性腸炎佔了抗生素造成腹瀉原因的 20%。其危險因素是廣效性抗生素（盤尼西林類、頭孢菌素、quinolone、carbapenem）、年老、近期住院或住安養院、免疫抑制、癌症化療、大腸疾病或手術、曾有困難梭菌感染（復發率五分之一）、PPI 等。

症狀是在使用抗生素二天至數週內（甚至停藥後數週內）出現（水性）腹瀉、腹痛、發燒、血液白血球增加、糞便有黏液或膿等，可能有毒性巨結腸、低血量、急性腎傷害、腸阻塞、腸穿孔、死亡（> 65 歲的病人有 9% 在一個月內死亡）等併發症。

困難梭菌的診斷是用 EIA 測定糞便毒素 A+B。其敏感性 65%，特異性 95%，陽性似然率 13，陰性似然率 0.37。其他也能用核酸増幅檢査、PCR、糞便培養（極少使用）、糞便穀氨酸脫氫酶（GDH）、大腸鏡（僅用於無法診斷或是治療失敗的病人）等診斷。metronidazole 或 vancomycin 治療 10 天，如果沒有改善，最新的治療是糞便移植（將正常人的糞便稀釋從口服膠囊、灌腸或是大腸鏡放入）。

「人類微生物體計畫」的教訓是與外界溝通的正常皮膚、口腔、胃腸道、生殖泌尿道、尿液本來就有許多株細菌，只有當這個微生物族群失去平衡時才會生病。

醫學是困難的，也是容易的：困難的是抗生素治療可能會造成困難梭菌感染，容易的是有時候最好的治療是不要治療。

「花甲男孩轉大人」的教訓
https://medium.com/…/%E8%8A%B1%E7%94%B2%E7%94%B7%E5%AD%A9%E…

抗生素與細菌
https://medium.com/…/%E6%8A%97%E7%94%9F%E7%B4%A0%E8%88%87%E…