不少讀者在澳洲生活或者將會移民澳洲，或許會對以下內容有興趣。

最近上了幾個COVID management的課，臨床上遇到不少COVID個案，跟同大家分享下澳洲COVID現時的情況

***以下內容只作參考、分享和討論用途，實際臨床治療請根據個別醫院的指引）***

【澳洲現時狀況】
主要爆發在於NSW，其他States每日確診數目前仍然為個位或雙位數，但Victoria有急速增長的潛力。所以地區的爆發個案以Delta為主。

NSW經歷兩個月封城後，並未能成功把Delta壓下來，現時每日400+個案，累積個案已8000+，ICU使用量約60+。全個NSW有約500到600張ICU病床，政府宣佈如有需要可double ICU病床數量。不過目前已有約11-14%的ICU被COVID病人佔用。未來兩星期及往後的兩個月專家預計每月確診數會升至1000+的四位數字。

為什麼封城好像沒用？很多專家有不同解說，可能是疫苗覆蓋率太低、部分民眾繼續馬照跑舞照跳開BBQ Party、封城以唧牙膏方式逐個Suburb逐個封、一年半後都仍然有人不肯戴口罩或戴不好個口罩、一年半後仍然可以出現院內交叉感染等等。

【臨床上我們學會了什麼？】
最新的研究仍然顯示重症大多是未接種疫苗的民眾，值得注意的是Delta除了傳播率更高外，似乎造成重症的機會比起original/alpha更高，特別是針對年輕群體。不過目前數據很多confounding factors，到底是因為年輕群體大多未打疫苗/未排隊打到疫苗，所以比較容易出現重症定還是delta的殺傷力比較大，相信過多幾個月有更多數據便會更清晰。

感染後一般的disease course是怎樣？
大約80%會是輕症、10-15%會是moderate to severe（大多需要住院治療）、5%是重症（Critical，或需要ICU）。Incubation period大部分3-5日就開始病發，delta似乎更短，但可長至14-21日不等。

具更高風險的群體為男性、長者、本身有心臟病、肺病、免疫系統不良、糖尿病（1/2型）、長期腎病、吸煙等等。

病發後通常day 5-8開始惡化，9-12日就開始peak，常見併發症有肺部、心臟、血栓、炎症性反應等等。

肺部如大家都相當了解，常見的為非典型性肺炎的bilateral peripheral lower zone pattern，但這種pattern亦在老人/COPD群體上的atypical bacterial pneumonia較為常見，所以並不能只靠CXR去判斷，CT Chest的話有更多defining features。不過早期病發的話，imaging未必好conclusive。歐美甚至現時澳洲，基本上你發燒或有呼吸道徵症都會幫你驗COVID。

心臟的話如任何病毒性感染，都有myocarditis的風險，同時如果嚴重的cytokine storm和multi organ failures的話，T2MI亦相當常見。臨床可疑的話ECG和troponin都不會少做。

血栓風險其實不低，如任何嚴重炎症性疾病或感染，COVID的PE風險視乎人種和Studies，都有差不多1-3%。歐美加澳等白人為主的國家以往多數有hospital policy, for any hospital admission > 24 hours都會建議打40mg SC enoxaparin作DVT prophylaxis，但有趣的是亞洲人血栓的風險其實低好多，亞洲地區甚少打prophylactic enoxaparin，但somehow日常都會照幫亞洲病人打，到底是否合適，就值得商榷。不過因為COVID，現時不少臨床建議感染COVID住院的話都打prophylactic enoxaparin。不過therapeutic enoxaparin (1mg/kg BD）就發現似乎對outcome沒有重大影響，更可能增加出血風險。

亦有個別指引建議如有臨床懷疑的話定期驗一驗D-dimer，但不少不幸染上COVID的病人都有underlying disease本身都會增加d-dimer，如果你d-dimer positive你都基本上要CTPA，但CTPA你照完1個COVID病人又要deep clean間房，下個照CT的病人便要等一輪，到底驗還是不驗，仍然是臨床上不簡單的選擇。

【目前治療的選擇】

目前有較多證據支持的藥物有Dexamethasone，類固醇似乎永遠不會令人類失望。NEJM鼎鼎大名的RECOVERY Trial發現6mg PO/IV daily可以減低重症患者28 days mortality，特別對於需要氧氣支援和插喉患者最為有用，亦可減小ARDS的機會。但對沒有氧氣需求的患者來說並無重大分別。所以輕症並不建議使用Dexamethasone

Remdesivir早期被譽為神藥，NEJM研究發現對輕症並無重大作用，但對中等至嚴重患者來說則有縮短住院時間的好處，特別在需要氧氣支援的患者上。但似乎對已插喉的患者身上無重大幫助，可能由於插喉已是最後手段而插得喉時抗病毒或許已非最重要的因素，而是應對那可惡的ARDS

Tocilizumab (IL-6 inhibitor），以往用在自體免疫系統炎症性疾病，如類風濕關節炎等。近一兩年在COVID的臨床研究其實都相當controversial，有些研究顯示有用，有些顯示無重大分別，但最近似乎又有新數據對於重症病人來說在控制cytokine storm上有不錯的效果。不過仍然需要更多數據、在使用時機和跟其他藥物配合上。

另外亦開始有研究使用Baricitinib (JAK inhibitor），跟Tocilizumab一樣，原是用在自體免疫系統炎症性疾病，如類風濕關節炎等。目前研究亦是似乎有控制cytokines storm，在重症上有正面效果。不過仍然需要更多數據、在使用時機和跟其他藥物配合上。

在美國亦有時會用到Regeneron的monoclonal antibodies，不過美國外的地方基本上都未引入，相信一來天價、二來貨量亦不足供應全球。有興趣可以自己google一下。

最後就是回歸病毒感染大多都是依賴支援性療法，人類到目前為止都仍然未有方法可以有效地殺死病毒，大多只能靠免疫系統，用藥物抑制病毒生成速度，讓免疫系統和抗體清除病毒。

於COVID治療中最常見的便是氧氣，如mild to moderate的一般只要nasal cannula支，大部分病人aim saturation >90%。但嚴重或重症時便要考慮high flow或NIV或插喉。不過NIV或插喉大多需要ICU支援，而插喉後比較麻煩的是好多時都wean不甩條喉，所以一般除非到最後階段都避免插喉，而當病人惡化到必須插喉時，Tocilizumab和Baricitinib似乎未有非常好的效果，可能已經miss the boat？這需要更多數據和研究

另外就是有趣的是intermittent prone position似乎對血含氧量有改善。不過到底對預後有無幫助就仍然未明。

今日暫時講到呢到，最近澳洲大爆發，作為前線醫生都遇到不少COVID病人，如果大家有興趣，下篇跟大家分享一下前線醫護面對的困難和壓力。

市議員李順進 轉傳 [110/08/14 ~ 08/16] 高雄市政府 及 衛生福利部 要點公告
●環安、治安、交安、工安、婦幼安 代言人！

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[110/08/16] 高雄市政府 高市再放寬夾娃娃機營業規範不須專人管理
https://www.kcg.gov.tw/News_Content.aspx?n=F29A02A9D36C47F0&sms=19902EF36D6B551D&s=0A985CCD2EC13BBE

近期疫情穩定，高雄市經發局今（14）宣布自即日起夾娃娃機營業規範再放寬，依中央規定訂定營業時間，並取消營運場所設置專人管理制度，但需設置監視器及廣播系統，與放置管理人聯絡資訊，若有需要店家應立即派人前往處理防疫問題。

高雄市經發局長廖泰翔表示，中央7月27日降至二級警戒，經發局即持續與中央及專家學者共同討論相關措施。考量疫情變化快速，且相關管理消毒作業必須審慎處理，市府遵循中央疫情指揮中心防疫政策，放寬夾娃娃機營業場所管理規範，並依消費習慣延長夾娃娃機店營運時間至午夜12時，請業者務必配合相關防疫措施。

高雄市經發局說明，在兼顧防疫與業者生計下，夾娃娃機店營業時間為上午8時到晚上12時，也請業者配合落實實聯制，全程戴口罩，保持社交距離及以每人2.25平方公尺設容留人數上限，入口量體溫、噴酒精或乾洗手液，同時機台提供酒精或乾洗手設備供顧客操作前手部清潔，每小時也要派人定期巡邏及清消，並作成紀錄，場內也應設監視器及廣播系統及管理人資訊，若發現有違反防疫行為，立即前往現場處理。市府也將派員訪視稽查，如有違反防疫規定者，將依傳染病防治法處3,000到15,000元罰鍰。
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[110/08/16] 高雄市政府 高市有條件開放做臉、密室逃脫兒童遊戲場仍暫停開放
https://www.kcg.gov.tw/News_Content.aspx?n=F29A02A9D36C47F0&sms=19902EF36D6B551D&s=F3B7C9D3F3F3A108

高雄市經發局今(16)日宣佈有條件開放美容美體業做臉服務及互動式體驗。依據中央指引，臉部美容服務人員要全程戴口罩，並透過頭臉部防護箱進行操作；而密室逃脫互動式體驗設備也應該使用前後都要清潔消毒。另外，考量兒童遊戲場小朋友容易聚在一起，設施也不容易清消，市府內部討論後仍維持暫不開放。

高市經發局表示，持續與中央及專家學者用最謹慎的態度討論相關管理措施。依據指揮中心防疫政策，美容美體店家復業前工作人員都要快篩，未施打疫苗滿14天者也要每7天快篩一次，並張貼告示在店家前。

高市經發局強調，完善的防疫措施，對從業人員及消費者都有保障，兼顧防疫與經濟，請業者務必依規範營業。工作人員快篩、採預約制、透過阻隔飛沫之頭臉部防護箱進行操作，操作時除全程佩戴口罩、加強手部清潔與消毒、保持通風或不完全密閉空間、維持清潔消毒等措施。

高市經發局說明，密室逃脫互動式體驗除了遵守實聯制、全程戴口罩、保持社交距離及容留人數上限外，設備使用前後都要確實清潔消毒。兒童遊戲場部分則暫不開放，也會依疫情狀況滾動式檢討與調整。同時，市府將派員訪視稽查，如業者有違反防疫規定者，將依傳染病防治法處3,000到15,000元罰鍰。
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[110/08/16] 衛生福利部 買賣電子煙違法又傷身
https://www.mohw.gov.tw/cp-16-62769-1.html

電子煙在我國不是合法的產品，若查獲電子煙內含毒品成分，更是涉嫌違反毒品危害防制條例；若含尼古丁或宣稱療效則依藥事法辦理，皆有刑責，我國目前尚未核准任何電子煙產品之藥品許可證；若似菸品形狀，依菸害防制法第14條規定處辦。至今(110)年7月全國已有9個縣市制定施行規範電子煙之危害防制自治條例，販賣及使用皆會受罰，亦有縣市規定不得製造、輸入、販賣、供應、展示、廣告及使用電子煙，國民健康署呼籲民眾勿賣更勿買電子煙，切莫以身試法！

電子煙對健康就是有害

電子煙廠商常以「減害」、「可幫助戒菸」等資訊來誤導民眾，進而使民眾接觸電子煙等相關產品，但 衛生福利部 食品藥物管理署每年抽驗電子煙油，近八成含有尼古丁，讓想要戒菸而使用電子煙的人反而更依賴尼古丁！另世界衛生組織於2020年2月5日發布聲明表示[1]，有證據清楚地指出，大多數電子煙的氣溶膠中含有毒性的化學物質，包括尼古丁和可能引起癌症的物質，電子煙也會增加心血管疾病和肺部疾病的風險，並可能影響胎兒的發育。世界衛生組織呼籲電子煙是有害的，應嚴格管制，最重要的是，必須遠離兒童。尼古丁具有高度的成癮性，在大多數電子煙中都可以找到。不論菸草製品還是電子煙，都對健康構成威脅，最安全的方法就是不去使用它。

不要買！避免掉入違法的陷阱中

一名家長曾致電國民健康署，表示自己未滿18歲的孩子於網路上購買電子煙，被海關查出這電子煙含有尼古丁成分，年紀輕輕後續卻要面臨刑責，近來也有媒體報導民眾在網路向國外購買電子煙，被海關查驗後發現含尼古丁，被依違反藥事法送辦。另根據國民健康署電子煙網路監測發現，賣家利用便宜出清電子煙當賣點，誘騙民眾於網路購買電子煙，但民眾匯款後賣家就突然人間蒸發毫無音訊，是另類的詐騙手法。

不要賣！損人又不利己

曾有民眾來信國民健康署表示自己販售含尼古丁之電子煙違反藥事法，被收押禁見，並面臨上百萬的交保金、罰金及繳回非法所得，連自己的車子也被法拍，而後悔不已。目前政府在菸害防制法修正草案，對電子煙之類菸品予以禁止製造、輸入、販賣、供應、展示、廣告及使用，在修法完成之前，各地方政府以訂定電子煙管理自治條例來執行轄區內電子煙管理，國民健康署同時監測電子煙在網路購物平台販售情形，並定期送各地方政府衛生局後續查處。

正值暑假期間，國民健康署吳昭軍署長呼籲家長多關心孩子上網的情形，並多留心孩子零用錢花費的去向，並可利用國民健康署官網電子煙防制專區中了解有關電子煙危害相關資訊，增加親子間的對話，避免讓孩子透過網路或受同儕影響購買電子煙。
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[110/08/16] 衛生福利部 打通血路！破解癌細胞詭計!導正腫瘤微環境增強癌症免疫療法
https://www.mohw.gov.tw/cp-16-62711-1.html

癌症已連續39年蟬聯國人10大死因之首，持續對國人生命健康構成莫大威脅，但近年因免疫療法的出現，讓癌症治療出現一道曙光。然而，癌細胞誘發周邊環境產生慢性發炎反應、雜亂增生的血管與極化的巨噬細胞抑制了免疫反應，讓癌細胞逃避免疫細胞監控，使免疫檢查點抑制劑對實體腫瘤的有效反應率只有20~30％，因此調控腫瘤微環境就是成功治療的關鍵。
國衛院癌症研究所李岳倫研究員之研究團隊發現，粒線體內多功能蛋白Lon，可透過調控「活性氧」濃度，在癌細胞活化發炎反應訊息傳導，誘導癌組織與周邊的巨噬細胞分泌抑制型細胞激素，抑制T細胞免疫反應，以及促進腫瘤血管新生，從而使癌細胞逃脫免疫細胞的攻擊。本研究已於109年12月發表於美國癌症免疫治療學會(SocietyforImmunotherapyofCancer,SITC)官方期刊《JournalforImmunoTherapyofCancer》。而團隊繼續以「血管正常化」的思維研發VEGF121-VEGF165融合蛋白藥物，藉由抑制細胞內外的內皮細胞生長因子VEGF訊息傳導、抑制腫瘤血管增生，促使腫瘤內原本絮亂無章的血管變為較正常，同時增加腫瘤微環境中殺手T細胞與自然殺手(NK)細胞的進入。VEGF融合蛋白藥物與免疫檢查點抑制劑anti-PD-L1的合併治療可在動物實驗中更加有效抑制腫瘤生長，同時克服癌思停標靶藥物抗藥性。團隊以「新穎融合蛋白促血管正常化以克服抗藥性及增強癌症免疫療法」技術獲頒「2020第17屆國家新創獎─學研新創組」獎項。
研究團隊證實在腫瘤微環境中，癌細胞會演化出逃避免疫細胞監控的能力。癌細胞可活化發炎反應訊息傳導：p38-NF-κB，並促進腫瘤血管新生，且竟可以同時利用外泌體分泌系統與粒線體DNA釋放，將干擾素訊息傳導路徑據為己用，進而逃避免疫系統的監控！從而誘導巨噬細胞極化，抑制T細胞活性，成為適合癌細胞生長或轉移的免疫抑制環境。透過動物實驗，證實VEGF融合蛋白抑制腫瘤過度血管新生、抑制癌細胞缺氧代償作用(HIF-1α路徑)、減少巨噬細胞極化成促腫瘤生長的M2巨噬細胞、並減少分泌VEGF-A、IL-6、TGF-β，改善免疫抑制的腫瘤微環境，並增加腫瘤微環境中免疫細胞的進入、讓anti-PD-L1的合併免疫治療效果更加顯著。
本研究相關的重要創新概念與技術，已獲得美國(USpatentNo.10,851,142B2)、日本、及歐盟的專利保護。VEGF融合蛋白藥物目前已完成動物有效試驗，之後將繼續完成進入臨床試驗前之動物安全性測試，期待未來將開發為癌症新藥，提供癌症患者一個搭配免疫療法的治療選擇，成為新穎的癌症組合治療。
研究論文全文：https://jitc.bmj.com/content/8/2/e001372
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[110/08/14] 衛生福利部 【防疫進行式COVID-19疫苗大解惑】第八篇
https://www.facebook.com/TWCDC/posts/10159276316843407

●COVID-19疫苗的成分，會造成我過敏嗎?
●目前使用中的COVID-19疫苗中有兩種製造原理
○一種為腺病毒載體疫苗（如AZ疫苗）
○一種為mRNA疫苗(如莫德納疫苗)
●讓小編告訴你這些疫苗的成分
●施打前有疑慮可詳讀疫苗成分說明與諮詢醫師，注意是否有會引起自己過敏的成分喔！
#COVID19疫苗 #施打前詳讀疫苗仿單 #對雞蛋過敏者可以施打
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#高雄 #議員 #李順進 #環安 #治安 #交安 #工安 #婦幼安 #代言人 #轉傳 #高雄市政府 #衛生福利部 #公告

［疫苗副作用、抗體產生與腸道菌］

最近很流行一句話叫做「疫苗認證的老人/年輕人」，是來自於目前疫苗的各大廠牌研究結果顯示，年齡愈大，副作用也就愈少，強烈的副作用反應通常發生在年輕接種者身上，尤其是女性。

男女差異的原因推測是賀爾蒙的關係，睪固酮會降低發炎反應。而年齡的因素，推測是老年人免疫反應較弱，也就是「免疫老化」（immunosenescence)。

#但真的是這樣嗎？

首先，《Science Advances》去年的研究發現 #老年人的免疫系統沒有比較弱，而是 #受到積極抑制，而且這種抑制 #是可逆的。身體裡面有兩個互相拮抗的激素，一個是介白素-6（IL-6），它會讓身體持續在 #發炎狀態（也就是低度的免疫激活狀態），所以老人家因為各種慢性病及衰弱，呈現一個長期IL-6很高的狀態，這叫做「老化發炎」（inflammaging），所以身體另一個 #抗發炎相關激素—-介白素-10（IL-10），就會越來越高，來對抗IL-6，避免身體因為過度發炎造成對組織的破壞。

這兩種激素在年齡增長中，因為疾病跟感染的過程，反覆的你來我往，使老年人體內 #同時存在著過量的IL-6和IL-10。

而研究發現，老人家體內過多產生IL-10的輔助T細胞「Tfh10」，導致疫苗造成的 #免疫反應被抑制了，所以動物實驗在年老小鼠接種疫苗時「短暫」阻斷IL-10，可以讓抗體反應幾乎恢復到年輕小鼠體內的水平。

#所以如果你是年輕人卻沒什麼不舒服
#不一定代表你是老人
#可能只是身體的IL-10偏高
#抗發炎激素偏高似乎並非壞事

再者，韓國今年五月發表在《Korean Journal of Internal Medicine》的研究，發現 #副作用有無跟抗體產生無關，在135人當中（42人打AZ，93人打Pfizer），最後副作用的 #嚴重程度跟抗體的濃度並無相關性。
#既然像被卡車輾過也不代表抗體比較高
#那打完後的不適感當然越輕微越好

那麼，有沒有其他方式可以幫助抗體產生，又能降低副作用呢？➡️從腸道菌相（gut microbiome)可以看出一些線索。

去年《Cell Host & Microbe》期刊有一篇探討腸道菌相對於人類施打疫苗的綜論，發現 #某些菌會抑制抗體的產生，而 #某些菌會有助於抗體的產生，尤其是在 #病毒感染相關的免疫。（這也就是為何常用抗生素的人對流感疫苗反應很差），而《Cell》也發現1000種藥物裡，有250種非抗生素藥物都會抑制腸道菌生長，影響了藥物的效力跟副作用。

也就是說同一種藥物（疫苗），面對千百種人不同的腸道菌相就可能有千百種不同反應。

今年3月香港中文大學為了知道「腸道微生態可影響疫苗的安全及成效」，正進行一個隨機雙盲研究，招募500名糖尿病患者及65歲或以上人士，服用「微生態免疫力配方」或安慰劑，3個月後接種疫苗，並追蹤1年，研究微生態與疫苗關係，預計1年內完成招募。

在這個研究之前先做了一個小型的前導研究（pilot study，是在正式大型研究計劃開始前，為了評估可行性、時間、成本、負面影響，因此事先進行的小型實驗或研究，其結果也可以改善正式的研究計劃）。

十位新冠疫苗接種者其中四名在接種疫苗前兩個月先服用了改善腸道菌的配方，初步結果顯示，相對沒有服用配方的六位接種者，該四名服用了配方的接種者血液樣本中的 #四種發炎相關指數最多可下降達八成，而 #製造抗體的細胞（又稱B細胞）水平則增加近五成。

雖然這個小型研究數量太少，還要等待明年或後年大型研究的結果，但給我們一個暗示， #疫苗的不良反應包括發燒、關節酸痛其實跟許多發炎反應的上升有關，若腸道菌及其相關代謝產物可以在其中扮演協調者，降低發炎，或許可以減少疫苗引起的異常活躍免疫反應，又能幫助抗體的產生。

我在之前的文章［疫苗有沒有效⁉️腸道菌跟代謝產物是關鍵］有分享過，抗體的產生與否跟有沒有一群特殊的「好菌」有關。
https://www.facebook.com/175089479960691/posts/586387235497578/?d=n

免疫相關的好菌，除了常作為益生菌的「產乳酸菌」，乳酸桿菌跟雙歧桿菌以外，還有要靠健康飲食才能養出的丁酸製造者們（詳見：https://www.facebook.com/175089479960691/posts/944962129640085/?d=n）），其中的機轉，是腸道菌代謝產物改變了 #檸檬酸循環裡的供給能量來源，從以糖跟氨基酸為原料轉為用脂肪多一點，因為 #丁酸結構跟脂肪的代謝產物酮體類似，可以直接成為加速抗體形成的能量來源。

而過去研究發現 #腸道菌群比較豐富的人，對 #疫苗形成的免疫效果有加成的效果，而且許多腸道菌紊亂的人，會有抗體產生困難的狀況。

目前研究皆顯示腸道微生物生態系，對疫苗的安全性及成效有影響，不容忽視，一個健康的飲食（益生源）或精準的益生菌、代謝產物（後生元）的介入，除了幫助 #改善腸道菌相增進免疫力，或許也可有助於降低施打疫苗副作用的不適，以及提高抗體產生的有效性。
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💉後記（王醫師 #自己施打疫苗後的反應）：
我原本就有每天服用各種益生源、益生菌跟後生元複方的習慣，在5/30早上注射AZ疫苗，大概睡前總計喝了6000cc的水，在注射後12小時有點眼眶周圍酸痛的感覺，半夜2點多精神亢奮的睡不著，除了眼眶周圍仍微酸沒有其他不適，於是凌晨4點多起來補充一些水後覺得舒服多了便一路睡到早上8點多起床，起床覺得精神大好（是打了大力丸？XD)。目前已經24小時，整個過程 #沒有發燒，老實說， #非常非常像吃R1的前幾天感覺（頭重微酸痛、精神亢奮、微發熱），也就是說，是我熟悉的類似 #身體開始用酮體當能量的情況。有趣的是，我並沒有在吃低碳飲食，反而最近天天都有精緻碳水。
如果疫苗相關不良反應包括噁心嘔吐頭暈精神亢奮這些，都跟keto-flu的複合症狀有很高度的重疊性，我認為除了用發炎解釋，或許的確是身體製造抗體過程中，正轉換著使用能量的方式，而轉換的順暢與否，就跟每個人的腸道菌有很大的相關性。

#留言不要問我吃什麼益生菌
#飲食為主益生菌為輔
#個人經驗提供給大家參考
Reference:
1. Science Advances，29 Jul 2020:Vol. 6, no. 31, eabb0806
2. Cell Host Microbe. 2020 Aug 12; 28(2): 169–179.
3. Cell 181 (7), 1661-1679. e22, 2020