［疫苗副作用、抗體產生與腸道菌］

最近很流行一句話叫做「疫苗認證的老人/年輕人」，是來自於目前疫苗的各大廠牌研究結果顯示，年齡愈大，副作用也就愈少，強烈的副作用反應通常發生在年輕接種者身上，尤其是女性。

男女差異的原因推測是賀爾蒙的關係，睪固酮會降低發炎反應。而年齡的因素，推測是老年人免疫反應較弱，也就是「免疫老化」（immunosenescence)。

#但真的是這樣嗎？

首先，《Science Advances》去年的研究發現 #老年人的免疫系統沒有比較弱，而是 #受到積極抑制，而且這種抑制 #是可逆的。身體裡面有兩個互相拮抗的激素，一個是介白素-6（IL-6），它會讓身體持續在 #發炎狀態（也就是低度的免疫激活狀態），所以老人家因為各種慢性病及衰弱，呈現一個長期IL-6很高的狀態，這叫做「老化發炎」（inflammaging），所以身體另一個 #抗發炎相關激素—-介白素-10（IL-10），就會越來越高，來對抗IL-6，避免身體因為過度發炎造成對組織的破壞。

這兩種激素在年齡增長中，因為疾病跟感染的過程，反覆的你來我往，使老年人體內 #同時存在著過量的IL-6和IL-10。

而研究發現，老人家體內過多產生IL-10的輔助T細胞「Tfh10」，導致疫苗造成的 #免疫反應被抑制了，所以動物實驗在年老小鼠接種疫苗時「短暫」阻斷IL-10，可以讓抗體反應幾乎恢復到年輕小鼠體內的水平。

#所以如果你是年輕人卻沒什麼不舒服
#不一定代表你是老人
#可能只是身體的IL-10偏高
#抗發炎激素偏高似乎並非壞事

再者，韓國今年五月發表在《Korean Journal of Internal Medicine》的研究，發現 #副作用有無跟抗體產生無關，在135人當中（42人打AZ，93人打Pfizer），最後副作用的 #嚴重程度跟抗體的濃度並無相關性。
#既然像被卡車輾過也不代表抗體比較高
#那打完後的不適感當然越輕微越好

那麼，有沒有其他方式可以幫助抗體產生，又能降低副作用呢？➡️從腸道菌相（gut microbiome)可以看出一些線索。

去年《Cell Host & Microbe》期刊有一篇探討腸道菌相對於人類施打疫苗的綜論，發現 #某些菌會抑制抗體的產生，而 #某些菌會有助於抗體的產生，尤其是在 #病毒感染相關的免疫。（這也就是為何常用抗生素的人對流感疫苗反應很差），而《Cell》也發現1000種藥物裡，有250種非抗生素藥物都會抑制腸道菌生長，影響了藥物的效力跟副作用。

也就是說同一種藥物（疫苗），面對千百種人不同的腸道菌相就可能有千百種不同反應。

今年3月香港中文大學為了知道「腸道微生態可影響疫苗的安全及成效」，正進行一個隨機雙盲研究，招募500名糖尿病患者及65歲或以上人士，服用「微生態免疫力配方」或安慰劑，3個月後接種疫苗，並追蹤1年，研究微生態與疫苗關係，預計1年內完成招募。

在這個研究之前先做了一個小型的前導研究（pilot study，是在正式大型研究計劃開始前，為了評估可行性、時間、成本、負面影響，因此事先進行的小型實驗或研究，其結果也可以改善正式的研究計劃）。

十位新冠疫苗接種者其中四名在接種疫苗前兩個月先服用了改善腸道菌的配方，初步結果顯示，相對沒有服用配方的六位接種者，該四名服用了配方的接種者血液樣本中的 #四種發炎相關指數最多可下降達八成，而 #製造抗體的細胞（又稱B細胞）水平則增加近五成。

雖然這個小型研究數量太少，還要等待明年或後年大型研究的結果，但給我們一個暗示， #疫苗的不良反應包括發燒、關節酸痛其實跟許多發炎反應的上升有關，若腸道菌及其相關代謝產物可以在其中扮演協調者，降低發炎，或許可以減少疫苗引起的異常活躍免疫反應，又能幫助抗體的產生。

我在之前的文章［疫苗有沒有效⁉️腸道菌跟代謝產物是關鍵］有分享過，抗體的產生與否跟有沒有一群特殊的「好菌」有關。
https://www.facebook.com/175089479960691/posts/586387235497578/?d=n

免疫相關的好菌，除了常作為益生菌的「產乳酸菌」，乳酸桿菌跟雙歧桿菌以外，還有要靠健康飲食才能養出的丁酸製造者們（詳見：https://www.facebook.com/175089479960691/posts/944962129640085/?d=n）），其中的機轉，是腸道菌代謝產物改變了 #檸檬酸循環裡的供給能量來源，從以糖跟氨基酸為原料轉為用脂肪多一點，因為 #丁酸結構跟脂肪的代謝產物酮體類似，可以直接成為加速抗體形成的能量來源。

而過去研究發現 #腸道菌群比較豐富的人，對 #疫苗形成的免疫效果有加成的效果，而且許多腸道菌紊亂的人，會有抗體產生困難的狀況。

目前研究皆顯示腸道微生物生態系，對疫苗的安全性及成效有影響，不容忽視，一個健康的飲食（益生源）或精準的益生菌、代謝產物（後生元）的介入，除了幫助 #改善腸道菌相增進免疫力，或許也可有助於降低施打疫苗副作用的不適，以及提高抗體產生的有效性。
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💉後記（王醫師 #自己施打疫苗後的反應）：
我原本就有每天服用各種益生源、益生菌跟後生元複方的習慣，在5/30早上注射AZ疫苗，大概睡前總計喝了6000cc的水，在注射後12小時有點眼眶周圍酸痛的感覺，半夜2點多精神亢奮的睡不著，除了眼眶周圍仍微酸沒有其他不適，於是凌晨4點多起來補充一些水後覺得舒服多了便一路睡到早上8點多起床，起床覺得精神大好（是打了大力丸？XD)。目前已經24小時，整個過程 #沒有發燒，老實說， #非常非常像吃R1的前幾天感覺（頭重微酸痛、精神亢奮、微發熱），也就是說，是我熟悉的類似 #身體開始用酮體當能量的情況。有趣的是，我並沒有在吃低碳飲食，反而最近天天都有精緻碳水。
如果疫苗相關不良反應包括噁心嘔吐頭暈精神亢奮這些，都跟keto-flu的複合症狀有很高度的重疊性，我認為除了用發炎解釋，或許的確是身體製造抗體過程中，正轉換著使用能量的方式，而轉換的順暢與否，就跟每個人的腸道菌有很大的相關性。

#留言不要問我吃什麼益生菌
#飲食為主益生菌為輔
#個人經驗提供給大家參考
Reference:
1. Science Advances，29 Jul 2020:Vol. 6, no. 31, eabb0806
2. Cell Host Microbe. 2020 Aug 12; 28(2): 169–179.
3. Cell 181 (7), 1661-1679. e22, 2020

➥在COVID-19流行期，為了避免染病或傳播疫情，民眾盡量減少非必要的醫院就診。


在歐美國家，一些慢性疾病(如高血壓、糖尿病)的治療照護因此受到影響，如停止例行的門診診治、改為遠距電話追蹤等。此外，也觀察到一些危及性命疾病(如心肌梗塞)的患者到院時，都已經發病一段時間了。


高血壓、糖尿病是罹病COVID-19的危險因子，高血壓患者預後也通常較差。近日中國的報告發現，高血壓COVID-19患者中，有服用血管收縮素轉化酵素抑制劑(ACEI)或血管收縮素受體阻斷劑(ARB)者相較於未服用者，具有較低的死亡率，前者血液IL-6 (促發炎細胞激素之一)濃度也較低。


若停止ACEI或ARB則會導致血壓無法控制或心臟衰竭，使病程惡化。再者，近來發現一些COVID-19患者，可能因為發炎、低血氧、臥床、脫水及瀰漫性血管內凝血等機轉，出現血栓併發症，而高血壓本身也會造成高凝血狀態，加重血栓形成。


因此作者強調，所有的慢性疾病，特別是心血管疾病危險因子，都應持續積極控制。醫療照顧系統，應給予患者適當衛教，使其能在家定期測量血糖、血壓、按時服藥，同時確保藥物供給不虞匱乏。


也要衛教病人危及性命的急症表現，如心肌梗塞的胸痛，若出現相關症狀，應即時尋求醫療幫助，電話諮詢家庭醫師都是可行的方法。
此次疫情帶來全世界社經活動及醫療資源分配相當大的衝擊，然而，在此同時，也是慢性疾病回歸社區照護及提升病人自我照顧能力、維持健康的生活型態的契機。(「財團法人國家衛生研究院」吳綺容醫師 摘要整理 ➥http://forum.nhri.org.tw/covid19/virus/j_translate/j1050/ )


📋 Managing hypertension during the COVID-19 pandemic (2020/05/14)+中文摘要轉譯
■ Author：
Sunil K. Nadar, Muzahir H. Tayebjee, Michael Stowasser, et al.
■ Link：
( Nature - Journal of Human Hypertension) https://www.nature.com/articles/s41371-020-0356-y


🔔豐富的學術文獻資料都在【論壇COVID-19學術專區】
■ http://forum.nhri.org.tw/covid19/


#2019COVID19Academic
衛生福利部
疾病管制署 - 1922防疫達人
疾病管制署
國家衛生研究院-論壇

➥細胞免疫是決定COVID-19病程和預後的關鍵，但使用免疫抑制劑的患者（包括接受移植和腎絲球疾病）的細胞免疫功能是降低的。


SARS-CoV-2病毒感染的患者中有許多人出現淋巴細胞減少症，而且淋巴細胞數目與疾病嚴重程度呈負相關。另外，COVID-19的重症患者往往會出現的細胞激素升高，尤其是IL-6，因此過度發炎反應可能與疾病的致病率和死亡率有關，同時也顯示宿主保護性和失調的免疫反應之間微妙平衡的重要性。


用於治療腎絲球疾病和接受腎移植患者的免疫抑製劑可能會造成淋巴細胞減少和/或損害淋巴細胞的功能。在缺乏針對SARS-CoV-2感染的專一性療法的情況下，大多數腎臟病醫學會都建議減少免疫抑制到安全的範圍。但是，這種方法對於新診斷的免疫反應引起的腎臟疾病、疾病復發或移植排斥的患者則不可行。


■ 腎絲球疾病
治療的建議乃在「對抗病毒感染需要的免疫力」與「抑制免疫系統以治療腎絲球疾病」二者之間取得平衡。大原則是，避免過度抑制T細胞，同時先考慮使用可以減少腎臟損傷以及抑制與COVID-19重症有關的細胞素風暴的藥物。


腎絲球腎炎患者可能分為三種臨床情況：第一，新診斷或複發性疾病；第二，免疫抑制治療的維持階段；第三，長期緩解，並且逐漸減少使用免疫抑製劑。


對於剛診斷或複發的腎絲球腎炎並感染SARS-CoV-2的患者，決定開始免疫抑制劑的治療應根據腎臟組織切片檢查的結果、腎功能、蛋白尿程度、疾病的預期病程和合併症。盡可能使用口服藥物治療，以減少病患與醫護人員面對面的需要，並避免潛在的病毒傳播和過度使用個人防護設備。


儘管理論上使用腎素-血管收縮素系統（renin–angiotensin system，RAS）抑制劑的患者可能增加SARS-CoV-2感染和重症的風險，但許多建議都支持即使在COVID-19大流行期間，蛋白尿患者仍應開始使用RAS抑製劑。


對於預期腎臟功能會迅速惡化或是患有嚴重腎病症候群的患者，應考慮開始免疫抑制劑治療，但此期間IgG濃度會降低和T細胞功能下降而增加感染的風險。


對於接受維持性免疫抑制的患者，有必要進行個別的風險-獲益分析，以評估免疫抑制與腎絲球疾病復發的風險。如果可能的話，未感染SARS-CoV-2的患者應留在家中，並且可以使用半衰期較長的藥物（如：rituximab）直到當前疫情得到控制時。


如果是門診就診，作者們建議臨床醫生應檢查病患的免疫功能指標，例如：白血球、血球分類計數和免疫球蛋白濃度。通常不建議立即停止免疫抑制劑。


對於已經達到長期緩解的患者，則鼓勵繼續逐漸減少免疫抑制劑的使用。如果患者的SARS-CoV-2檢測呈陽性，具有輕微症狀或無症狀，則建議將其糖皮質激素劑量降低至每天≤30 mg，並停止其他會減少淋巴球數量的免疫抑制劑治療。


如果患者出現嚴重的COVID-19感染，應將糖皮質激素的使用量降至每天20 mg；但是，此類治療決定應視每一位病患個別情況而定。因為突然降低或停止免疫抑制劑治療可能會導致腎絲球疾病發作，使腎臟處於風險之中或必須加重免疫抑制，因此需要密切追蹤腎絲球腎炎的病情變化。


目前尚無關於SARS-CoV-2感染患者免疫抑制治療安全性的數據。對感染COVID-19並患有活動性抗腎絲球基底膜（anti-GBM）病變或嚴重的嗜中性白血球細胞質抗體血管炎（AAV）合併急性腎絲球腎炎的患者，低劑量的類固醇（0.5 mg / kg體重）加體外治療可以考慮。


血漿置換（PLEX）在anti-GBM疾病中有明確的適應症，儘管PEXIVAS臨床試驗沒有發現PLEX在AAV中的長期益處，但短期內可以減輕AAV並減少類固醇劑量。PLEX應使用新鮮的冷凍血漿進行，如果患者患有COVID-19，則可以在療程結束時使用恢復期血漿。


對於活動性狼瘡性腎炎患者，可以考慮用低劑量的mycophenolate mofetil或calcineurin inhibitors（CNIs）合併免疫吸附治療，並減少糖皮質激素的劑量。


另外要注意的是，如果使用rituximab治療，病患可能無法對SARS-CoV-2產生抗體，因而有再感染的風險。此外，可預期未來對疫苗的反應也會比較差。


■ 接受腎臟移植者
腎臟異體移植者需要終身使用免疫抑制劑。標準治療是藥物的使用必須在療效和安全性間取得平衡。由於缺乏有關SARS-CoV-2確診的腎移植接受者治療的數據，但可以合理地認為減少維持性免疫抑制治療可能是治療的關鍵。


然而，目前尚不清楚需要降低免疫抑製劑到何種程度仍能夠有效抑制SARS-CoV-2的感染。移植後的免疫抑制劑，特別是CNIs，對T細胞抑制的反應比對初級免疫 （innate immunity）要大得多，因此會導致病毒擴散和入侵的風險增加。


有研究指出，ciclosporin衍生物可以降低冠狀病毒229E的N蛋白表現量，而影響病毒的複製。因此，專家也推測ciclosporin可能是在COVID-19疫情期間最適合的 CNI類藥物選擇。


根據目前的臨床經驗，輕度COVID-19的腎移植接受者應繼續接受其CNI和糖皮質激素治療，但應停止使用antiproliferative藥物。少數COVID-19重症並需要進加護病房和接受插管治療的腎臟異體移植接受者的臨床經驗中，專家認為應立即停止CNI和antiproliferative藥物，並應增加糖皮質激素的劑量。目前尚不清楚是否應使用抗細胞激素類的藥物，例如：抗IL-6或補體抑制劑。


■ 間接傷害（Collateral Damage）
儘管目前缺乏確鑿的證據證實羥氯奎寧（hydroxychloroquine，HCQ）的療效，但該藥物仍被廣泛用於治療甚至預防COVID-19感染。根據報導，此波疫情下，HCQ變得十分搶手，導致一些狼瘡和類風濕關節炎患者治療所需的HCQ藥物供應不足，從而增加了復發的風險。


同樣，由於資源匱乏（尤其是ICU病床）以及擔憂對常見的免疫抑制誘導方式可能發生無法預料的後果，因此很多國家已經暫時中止移植計劃。在美國，有71.8% 接受訪查的醫生表示已完全停止活體捐贈的腎臟移植計劃。


在奧地利，移植計劃於2020年4月14日重新開始，但僅限於免疫風險低，不需要anti-thymoglobulin或Alemtuzumab誘導處方的腎臟移植。考慮到對淋巴細胞的影響，因此作者建議應盡量減少以anti-thymoglobulin作為抗排斥或誘導處方的一部分。


此外，應該讓在等待移植名單上的患者充分了解在COVID-19大流行期間與移植相關的潛在風險。(「財團法人國家衛生研究院」齊嘉鈺醫師 摘要整理 ➥http://forum.nhri.org.tw/covid19/virus/j_translate/j1046/ )


📋 COVID-19：implications for immunosuppression in kidney disease and transplantation (2020/05/14)+中文摘要轉譯
■ Author：
Andreas Kronbichler, Philipp Gauckler, Martin Windpessl, et al.
■ Link：
(Nature) https://www.nature.com/articles/s41581-020-0305-6


🔔豐富的學術文獻資料都在【論壇COVID-19學術專區】
■ http://forum.nhri.org.tw/covid19/


#2019COVID19Academic
衛生福利部
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國家衛生研究院-論壇