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2020-05-09 12:11:34
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2020-05-09 08:40:41
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2018-09-05 16:02:29今年有咩機值得買?
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【mRNA疫苗臨床試驗95%有效! mRNA疫苗會是COVID-19的救世主嗎?】:發表在新英格蘭醫學期刊(NEJM)上的兩篇論文提到【註1】,兩個mRNA疫苗臨床研究分別收案3萬多人與4萬多人,在打完疫苗之後的兩個月追蹤當中,施打疫苗讓COVID-19感染率減少了95%!【註3】
在本文開始前,在此先簡述說明一下「分子生物學的中心法則」,建立對DNA、RNA、mRNA的基礎認識。
■分子生物學的中心法則 (central dogma)(圖1)
用最簡單最直接的方式來描述的話,生物體的遺傳訊息是儲存在細胞核的DNA中,每次細胞分裂時,DNA可以複製自己 (replication),因而確保每一代的細胞都帶有同樣數量的DNA。
而當細胞需要表現某個基因時,會將DNA的訊息轉錄 (transcribe) 到RNA上頭,再由RNA轉譯 (translate) 到蛋白質,而由蛋白質執行身體所需要的功能。這也就是所謂的分子生物學的中心法則 (central dogma)。
對於最終會製造成蛋白質的基因來說,RNA是扮演了中繼的角色,也就是說遺傳訊息本來儲存在 DNA 上頭,然後經過信使 RNA (messenger RNA, mRNA) 的接棒,最後在把這個訊息傳下去,製造出蛋白質。【註4】
■冠狀病毒的基因組由RNA構成
RNA不如DNA穩定,複製過程容易出錯,因此一般RNA病毒的基因組都不大。但冠狀病毒鶴立雞群,基因組幾乎是其他RNA病毒的三倍長,是所有RNA病毒中最大、最複雜的種類。
冠狀病毒還能以重組RNA的方式,相當頻繁地產生變異,但是基因組中位在最前端的RNA序列相對穩定,因為其中有掌控病毒蛋白酶與RNA聚合酶的基因,一旦發生變異,冠狀病毒很可能無法繼續繁衍。
目前抗病毒藥物的研發策略之一,正是設法抑制病毒RNA複製酶(RdRp)。而最前端的RNA序列也是現階段以反轉錄聚合酶連鎖反應(RT-PCR)檢驗新冠病毒時鎖定的目標。中央研究院院士賴明詔表示,不同病毒的核酸序列當中還是有各自的獨特變異,正好用來區分是哪一種冠狀病毒。【註5】
■SARS-CoV-2是具有3萬個鹼基的RNA病毒
中國科學院的《國家科學評論》(National Science Review)期刊【註2】,2020年3月發表《關於SARS-CoV-2的起源和持續進化》論文指出,現已發生149個突變點,並演化出L、S亞型。
病毒會變異的原因可略分成兩種:
▶一是「自然演變」
冠狀病毒是RNA病毒,複製精準度不如DNA病毒精準度高,只要出現複製誤差,就是變異。
▶二是「演化壓力」
當病毒遇到抗體攻擊,就會想辦法朝有抗藥性的方向演變,找出生存之道。【註6】
■mRNA 疫苗是一種新型預防傳染病的疫苗
近期,美國莫德納生物技術公司(Moderna)與輝瑞公司(Pfizer),皆相繼宣布其COVID-19 mRNA疫苗的研究成果。
莫德納公司在2020年11月30日宣布他們的mRNA-1273疫苗在三期臨床試驗達到94.1%(p<0.0001)的超高保護力,受試者中約四成為高風險族群(患糖尿病或心臟病等),7000人為高齡族群(65歲以上),另也包含拉丁裔與非裔族群(報告中未提到亞洲裔)。
傳統大藥廠輝瑞公司,亦在美國時間11月18日發佈令人振奮的新聞稿:他們的RNA疫苗(BNT162b2)三期臨床試驗已達設定終點,保護力高達95%(p<0.0001)。該試驗包含了4萬名受試者,其中約有四成受試者為中高齡族群(56~85歲),而亞洲裔受試者約占5%。
■mRNA疫苗為什麼可以對抗病毒?
為什麼mRNA疫苗會有用?就讓我們先從疫苗的原理「讓白血球以為有外來入侵者談起」。
在過往,疫苗策略大致上可分為兩種:
● 將病毒的屍體直接送入人體,如最早的天花疫苗(牛痘,cowpox)、小兒麻痺疫苗(沙克疫苗,polio vaccines)、肺結核疫苗(卡介苗,Bacillus Calmette-Guérin, BCG)以及流感疫苗等。
✎補正
卡介苗 BCG(Bacillus Calmette-Guerin vaccine) :卡介苗是一種牛的分枝桿菌所製成的活性疫苗,經減毒後注入人體,可產生對結核病的抵抗力,一般對初期症候的預防效果約85%,主要可避免造成結核性腦膜炎等嚴重併發症。
▶以流感疫苗為例,科學家通常先讓病毒在雞胚胎大量繁殖後,再將其殺死,也有部分藥廠會再去除病毒屍體上的外套膜(envelope),進一步降低疫苗對人體可能產生的副作用後,再製成疫苗。
● 將病毒的蛋白質面具,裝在另一隻無害的病毒上再送入人體,如伊波拉病毒(Ebola virus disease, EVD)疫苗等。
▶以伊波拉病毒疫苗為例,科學家會剪下伊波拉病毒特定的醣蛋白(glycoproteins)基因,置換入砲彈病毒(Rhabdoviridae)的基因組中,使砲彈病毒長出伊波拉病毒的醣蛋白面具。
上述例子都是將致命病毒的部分殘肢送入人體,當病毒被樹突細胞(dendritic cells)或巨噬細胞(macrophages)等抗原呈現細胞(antigen-presenting cell, APC)吃掉後,再由細胞將病毒殘肢吐出給其他白血球,進而活化整個免疫系統,然而,mRNA疫苗採取了更奇詭的路數 - 「讓人體細胞自己生產病毒殘肢!」
■mRNA 疫苗設計原理(圖2)
將人工設計好可轉譯出病毒蛋白質片段的mRNA,包裹於奈米脂質顆粒中,送入淋巴結組織內,奈米脂質顆粒會在細胞中釋出RNA,使人體細胞能自行產出病毒蛋白質片段,呈現給其他白血球,活化整個免疫系統。
■mRNA疫苗設計流程(圖3)
1「科學家獲得病毒的全基因序列」
因社群媒體的發達、公衛專家、病毒研究者以及期刊編輯的努力,這次的COVID-19病毒序列很快的被發表;中國北京疾病管制局的研究團隊,挑選了九位患者,其中有八位,都有前往華南海鮮市場的病史,並從這些患者採取了呼吸道分泌物的檢體,運用次世代定序 (NGS,Next Generation Sequencing) 的方式,拼湊出新型冠狀病毒全部與部分的基因序列。並陸續將這些序列資料,提供給全世界的病毒研究者交互確認,修正序列的錯誤。
2「解析病毒基因群裡所有的功能,選定目標蛋白質(Covid-19病毒棘蛋白質)」
以冠狀病毒為例,通常會選病毒表面的棘狀蛋白(spike protein)。因為棘蛋白分布於病毒表面,可作為白血球的辨識目標,同時病毒需透過棘蛋白和人體細胞受體(receptor)結合,進而撬開人體細胞,因此以病毒繁殖的策略而言,此處的蛋白質結構較穩定。
3「製造要送入人體的mRNA,挑選出會製造棘蛋白的mRNA進行修飾」
挑選會轉譯(translation)出目標蛋白質的mRNA,並進行各項修飾,以提高該人工mRNA在細胞裡被轉譯成蛋白質的效率。如:輝瑞的mRNA疫苗(BNT162b1)選用甲基化(methylation)後的偽尿嘧啶(1-methyl-pseudouridine)取代mRNA裡的原始尿嘧啶(uracil, U),有助於提升mRNA的穩定性,並提高mRNA被轉譯成病毒棘蛋白的效率。
4「將人工mRNA裹入特殊載體,將mRNA包裹入特殊載體顆粒中」
因為mRNA相當脆弱且容易被分解,因此需要對載體進行包裹和保護。然而,有了載體後,接踵而來的問題是「該怎麼送到正確的位置(淋巴結)?」。而輝瑞和莫德納不約而同地都選用了奈米脂質顆粒(lipid nanoparticles)包裹mRNA載體,奈米脂質顆粒通常由帶電荷的脂質(lipid)、膽固醇(cholesterol)或聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)修飾過的脂質等組成,可以保護RNA,並將mRNA送到抗原呈現細胞豐富的淋巴結組織。
5「包覆mRNA的奈米脂質顆粒,注射在肌肉組織」
使其能循環到淋巴結,被淋巴結中的細胞吃掉。奈米脂質顆粒釋放出mRNA,使細胞產出病毒蛋白質片段,進而呈現給其他白血球並活化整個免疫系統。【註7】
mRNA可將特定蛋白質的製造指示送至細胞核糖體(ribosomes)進行生產。mRNA 疫苗會將能製造新冠病毒棘狀蛋白的 mRNA 送至人體內,並不斷製造棘狀蛋白,藉此驅動免疫系統攻擊與記憶此類病毒蛋白,增加人體對新冠病毒的免疫力,最終 mRNA 將被細胞捨棄。
值得注意的是,由於 mRNA 疫苗並無攜帶所有能製造新冠病毒的核酸(nucleic acid),且不會進入人體細胞核,所以施打疫苗無法使人感染新冠病毒。
Pfizer、BioNTech 研發的 BNT162b2 是美國第 1 個取得 EUA 的 mRNA 疫苗,施打對象除成年人,還包含 16 歲以上非成年人。且相比 Moderna 製造的 mRNA-1273 疫苗,患者施打第 2 劑 BNT162b2 的副作用較輕微。
Moderna 也不遑多讓,mRNA-1273 於 2020 年 12 月中取得 EUA,且具備在 -20°C 儲存超過 30 天的優勢。在臨床試驗中,使用 mRNA-1273 的 196 位受試者皆無演變成重度 COVID-19,相較安慰劑組中卻有 30 人最終被標為重度 COVID-19 患者。【註8】
為了觸發免疫反應,許多疫苗會將一種減弱或滅活的細菌注入我們體內。mRNA疫苗並非如此。相反,該疫苗教會我們的細胞如何製造出一種蛋白質,甚至一種蛋白質片段,從而觸發我們體內的免疫反應。如果真正的病毒進入我們的身體,這種產生抗體的免疫反應可以保護我們免受感染。【註9】
【Reference】
▶DNA的英文全名是Deoxyribonucleic acid,中文翻譯為【去氧核糖核酸】
▶RNA 的英文全名是 Ribonucleic acid,中文翻譯為【核糖核酸】。
1.來源
➤➤資料
∎【註1】
Baden LR, El Sahly HM, Essink B, et al. Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine. N Engl J Med. 2020 Dec 30:NEJMoa2035389. doi: 10.1056/NEJMoa2035389. Epub ahead of print. PMID: 33378609; PMCID: PMC7787219.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2035389
Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N Engl J Med. 2020 Dec 31;383(27):2603-2615. doi: 10.1056/NEJMoa2034577. Epub 2020 Dec 10. PMID: 33301246; PMCID: PMC7745181.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2034577
∎【註2】
Xiaoman Wei, Xiang Li, Jie Cui, Evolutionary perspectives on novel coronaviruses identified in pneumonia cases in China, National Science Review, Volume 7, Issue 2, February 2020, Pages 239–242, https://doi.org/10.1093/nsr/nwaa009
∎【註3】
▶蘇一峰 醫師:https://www.facebook.com/bsbipoke
▶中時新聞網 「mRNA疫苗臨床試驗95%有效 醫:哪國搶到就能結束比賽」:
https://www.chinatimes.com/realtimenews/20210104004141-260405?chdtv
∎【註4】
( 台大醫院 National Taiwan University Hospital-基因分子診斷實驗室)「DNA、RNA 以及蛋白質」:https://www.ntuh.gov.tw/gene-lab-mollab/Fpage.action?muid=4034&fid=3852
∎【註5】
《科學人》粉絲團 - 「新冠病毒知多少?」:https://sa.ylib.com/MagArticle.aspx?id=4665
∎【註6】
(報導者 The Reporter)【肺炎疫情關鍵問答】科學解惑 - 10個「為什麼」,看懂COVID-19病毒特性與防疫策略:https://www.twreporter.org/a/covid-19-ten-facts-ver-2
∎【註7】
科學月刊 Science Monthly - 「讓免疫系統再次偉大!mRNA疫苗會是COVID-19的救世主嗎?」:https://www.scimonth.com.tw/tw/article/show.aspx?num=4823&page=1
∎【註8】
GeneOnline 基因線上 「4 大 COVID-19 疫苗大解密!」 :https://geneonline.news/index.php/2021/01/04/4-covid-vaccine/
∎【註9】
(CDC)了解mRNA COVID-19疫苗
https://chinese.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/different-vaccines/mrna.html
➤➤照片
∎【註4】:
圖1、分子生物學中心法則
∎【註7】:
圖2:mRNA 疫苗設計原理
圖3:mRNA 疫苗設計流程圖
2. 【國衛院論壇出版品 免費閱覽】
▶國家衛生研究院論壇出版品-電子書(PDF)-線上閱覽:
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【大直新聞週一報】
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2.米其林今天公布摘星餐廳名單,房仲業者指出,若以商圈來看,台北市大直商圈摘星餐廳4家最多,包含Raw、祥雲龍吟、態芮和教父牛排都集中在樂群三路上。→https://money.udn.com/money/story/5648/4806453
3.體驗活動將持續至9月13日,每日上午9時至下午4時30分,還在煩惱周末不曉得去哪裡嗎?不要在等了,名額有限!報名資訊,請上活動網站「2020瘋狂一夏玩水趣」查詢。活動地點:臺北市大佳河濱公園-大直橋下。→http://61.222.185.194/?FID=64&CID=522768
4.店長Annie在分享經營理念時表示,選址在大直高檔商圈,店門又正對主攻親子家庭市場ATT 4 Recharge,工作日以服務高端商務客戶為主,假期以服務親子及青少年為主。整體走浪漫情調路線,餐點以文創設計,挖掘「萌」元素觸動人心。→https://times.hinet.net/news/23020996
5.珍稀千坪方正美地,大直典雅傳世建築,「水綠清翫」最後3席,限量入主。→https://house.udn.com/house/story/5887/4791636
6.謝姓女警員昨天在捷運劍南路站遭民眾徒手攻擊左肩,她立刻壓制對方,控制現場,傷勢幸無大礙,原來她父親是台北市刑大偵查第三隊長謝昆材,哥哥也是派出所警員,出身警察世家,去年警專畢業,被分發到號稱「天下第一分局」的中山分局服務。→https://udn.com/news/story/7320/4793648?from=udn-ch1_breaknews-1-cate2-news
7.總教會地點就在台北市大直,平日不會開鐵門,據了解,信徒們跟著的都是這名男子,以新救世主和宇宙中樞自居,自稱是玉皇大帝完成任務後的接班人,只是這「特別的降靈」儀隊加上宗教,讓人更好奇裡頭的神秘。→https://www.chinatimes.com/realtimenews/20200821001647-263101?chdtv
8.一名自稱是「聖皇新天公」的男子,打著接替玉皇大帝位置名義,在大直北安路一棟民宅宣傳福音,但每次都有一項特別的儀式,就是會請出不少大人物的靈魂「降臨現場」,附身在一位信徒上,包括蔡英文總統、故總統蔣經國、甚至連耶穌都請出來,這個組織還有一項行禮儀式,信眾們穿著儀隊制服手持金色戰斧外加踢正步,整個過程讓人不笑也難。→https://www.ctwant.com/article/68576
9.大直典華婚禮採購節,消費滿1千就抽GIA鑽石。→https://www.ttv.com.tw/news/view/10908220023100N/579
10.外雙溪別墅加上信義區豪宅,以及張清芳位在大直經營的髮廊,手中就有三大房產,即使卸下宋太太身分,張清芳的身價依舊相當驚人!→https://www.ftvnews.com.tw/news/detail/2020812F06M1
11.護小三告元配,大直莎多堡原地主張永豐敗訴,百億男身價慘剩8萬。→https://news.ltn.com.tw/news/society/paper/1394038
12.台北市大直大地主張永豐,早年靠製造大型賭博電玩起家,累積財富後創立吉鴻電子等3家公司,身家近百億元,2010年病危住院期間,驚爆在外有私生女,王姓妻子憂心丈夫遺產遭瓜分,陸續將財產過戶到自己與兒子名下,張男發現後提告未經同意就將財產轉移,案經士林地院審結後,判張男敗訴,張永豐一毛都拿不回來。→https://www.setn.com/News.aspx?NewsID=799579
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14.今年68歲的大亨張永豐,經營電子公司起家,同時也是大直、內湖區的大地主,和妻子結婚40多年,卻意外被發現,在外有私生女,當時張姓大亨,因為心臟病發,一度命危臥床,簽下了財產管理授權書,王姓妻子就趁這時,辦理夫妻贈與,並將大亨名下房地產,一步步過戶到兒女名下,等到他發現自己一無所有,反控妻子,偽造文書,還提起塗銷所有權移轉登記告訴,卻通通遭法院駁回。→https://news.tvbs.com.tw/local/1372059
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17.台北大直英迪格酒店將於8/29(六)晚間6點至9點於T.R Bar & Kitchen舉辦開幕首場「入厝啦!Warming Party」戶外露臺派對,與知名直播平台17 LIVE協力合作,特別邀請DJ學院「IMDJ」創辦人Mad、法國唱盤玩家DJ Cross Cutz及多位音樂好手接力演出,掀起派對時尚熱潮。→https://money.udn.com/money/story/5637/4805244
18.大直神鬼共舞扮裝舞會 邀市民朋友一同High一夏。→https://money.udn.com/money/story/5635/4806296
19.由台北市大直商圈發展協會主辦的『2020大直中元「神鬼共舞」扮裝舞會』將於109年8月29日晚間七點,在大直ATT 4 Recharge前廣場,封街開跳!號召民眾Cosplay鬼怪造型齊聚狂歡,活動將由「啦啦隊女神」琳妲熱情主持。→https://times.hinet.net/news/23023260
20.一名惇敘工商學生戴富育在小學5年級時,從越南返台就讀大直國小,完全不會中文的他求學過程面臨挫折辛苦,靠著老師、校方協助下逐漸適應,今日戴富育現身會場在台上訴說感謝,曾經輔導的大直國小總務主任張勝順也現身,兩人相互擁抱,場面格外溫馨感人。→https://m.ltn.com.tw/news/life/breakingnews/3271988