SGLT2i 糖尿病藥Dapagliflozin用於治療心衰竭

SGLT2i 除了用來降血糖，亦可用於治療心衰竭。在NEJM 2019的論文已提出SGLT2i 糖尿病藥Dapagliflozin臨床療效。

根據這篇研究，使用Dapagliflozin治療NYHA Fc為 II-IV 級之心衰竭。在安慰劑-控制組試驗中，除了原先的建議治療，又分為每天服用一顆 10mg Dapagliflozin 的控制組或沒有使用Dapagliflozin之安慰劑組，來觀察因心衰竭須住院或緊急的靜脈注射治療或因血管病因死亡。

研究樣本數：4,744位心衰竭病人
平均年齡：66歲
糖尿病佔了42％
女性佔了24％
平均追蹤時間：18.2個月(2017年2月到2018年6月)

研究對象資格：
1. 有症狀之心衰竭(NYHA Fc II-IV)
2. 左心室射出分率≦40%
3. NT-pro-BNP ≥600 pg/ml (最近12個月住院者 ≥400 pg/ml，atrial fibrillation/flutter ≥900 pg/ml)

排除條件：
1. eGFR <30 ml/min/1.73 m2
2. 有症狀的低血壓，或收縮壓 <95 mm Hg
3. Type 1 DM

研究結果：
主要結果(Primary outcomes)，包括心衰竭的住院，門急診次數，及心血管死亡率。
1.使用Dapagliflozin治療組：減少了26%因心衰竭的住院率或需要急診比率，及心血管死亡率。DAPA組: 16.3% vs 安慰劑組: 21.2%. (HR= 0.74; 95% CI, 0.65 to 0.85; P<0.001)

次要結果(Secondary outcomes)
1.使用Dapagliflozin治療組：減少了25% 心血管死亡率或心衰竭住院次數比例 (HR = 0.75; 95% CI = 0.65 to 0.85; P<0.001)
2.使用Dapagliflozin治療組：減少了18% 心血管死亡率
3.減少了25%住院次數及心血管疾病死亡率 (HR=0.75; 95% CI, 0.65 to 0.88);
4.腎功能惡化與任何原因的死亡率：兩組沒有差別

DAPA-HF Study解讀：
1. 對於低心室射出分率之心衰竭，使用Dapagliflozin是有益的。
2. 與安慰劑組比較，Dapagliflozin可以減少心血管死亡率及心衰竭事件。
3. Dapagliflozin可以減少心衰竭復發，及改善心衰竭症。
4. 這些效果無論在不同年齡，原本是否使用利尿劑，sacubitril/valsartan，是否有糖尿病，原本的健康狀況，都是有意義的。
5. 沒有出現不良事件。
6. 對於低心室射出分率之心衰竭的治療，Dapagliflozin是新方向。

有關Dapagliflozin：

使用禁忌：
(1) 對 Forxiga 嚴重過敏反應病史患者不可使用。
(2) 不可用於第一型糖尿病患、糖尿病酮酸中毒的治療。
(3) 重度腎功能不全、末期腎病(ESRD)、或透析病人禁止使用。

使用建議：
(1) Forxiga 的建議起始劑量為 5mg 每天一次，隨餐或空腹服用皆可。在耐受 Forxiga 5mg 每天一次的病人，需要額外血糖控制時，劑量可增加至 10mg 每 天一次。
(2) 腎功能差 eGFR< 45 ml/min/1.732之病人不建議使用，且當 eGFR 持續低於 30 ml/min/1.732時應停用 Forxiga。

健保規定：109/5/1

(1) 原則上第二型糖尿病治療應優先使用metformin，或考慮早期開始使用胰島素。除有過敏、禁忌症、不能耐受或仍無法理想控制血糖的情形下，可使用其他類口服降血糖藥物。
(2) TZD製劑、DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑、以及含該3類成分之複方製劑，限用於已接受過最大耐受劑量的metformin仍無法理想控制血糖之第二型糖尿病病人，且SGLT-2抑制劑與DPP-4抑制劑及其複方製劑宜二種擇一種使用。
(3) 第二型糖尿病病人倘於使用三種口服降血糖藥物治療仍無法理想控制血糖者，宜考慮給予胰島素治療。
(4) 特約醫療院所應加強衛教第二型糖尿病病人，鼓勵健康生活型態的飲食和運動，如控制肥胖、限制熱量攝取等措施。
(5) 第二型糖尿病病人使用之口服降血糖藥物成分，以最多四種(含四種)為限。
備註：本規定生效前已使用超過四種口服降血糖藥物成分之病人，得繼續使用原藥物至醫師更新其處方內容。

*目前台灣健保針對Forxiga的適應症除了第二型糖尿病之外，也新增了「預防心血管事件：用於具第二型糖尿病且已有心血管疾病(CVD)或多重心血管風險因子的成人病人時，Forxiga 可降低心衰竭住院的風險」
*治療心衰竭建議劑量為10 mg QD。

Ref:
DAPA-HF (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure)
N Engl J Med 2019; 381:1995-2008

#SGLT2
#Dapagliflozin
#DM
#Heart_Failure

#teaching #dn #mn
「三分之一的人生」

台灣錦鯉魚女王鍾瑩瑩在「三分之一的人生，混水摸魚的樂趣」的演講中說人生只有三分之一的時間能做自己喜歡的事情。當她第一次去歐洲參展時，錦鯉被人騙走了。當她不知所措時，有一位朋友說：「人生是選擇題，不是是非題」，結果她選擇了勇敢面對，接到了大量的訂單。

血糖控制不良是造成糖尿病腎病變的重要原因，糖尿病則是造成洗腎最常見的原因。大約有三分之一的糖尿病洗腎（或是嚴重慢性腎臟病 CKD）病人會有「脆性糖尿病」，亦即血糖忽高忽低；三分之一的病人會有長期高血糖，其原因是胰島素阻抗性；另外有三分之一的病人會有「燒盡糖尿病」，亦即血糖正常、容易低血糖，其原因是食慾不振、營養不良、腎臟對胰島素的代謝及清除率下降、腎臟糖質新生作用下降等。「燒盡糖尿病」病人的血糖雖然正常，卻留下了永久的痕跡：大血管病變（CVD、中風）、小血管病變（視網膜病變、神經病變、腎病變）。

美國糖尿病醫學會建議大部分糖尿病人 HbA1C 的目標是 6.5-7%，針對明顯腎病變病人 HbA1C 的目標則是 8%。美國醫師協會建議大部分病人 HbA1C 的目標是 7-8%。至於洗腎病人的治療則應針對症狀，而非 HbA1C。

2020 年發表的 DAPA-CKD（RCT，N = 4304，2/3 有糖尿病，1/3 無糖尿病，eGFR 25-75，ACR 0.2-5 g/g cr，治療 2.4 年時因為好處而提早結束）發現 dapagliflozin 10 mg/d 能降低 CKD 病人 1/3 心腎疾病的風險：主要終點（eGFR降低至少 50%、ESRD、死於腎臟病或心血管疾病）的發生率是 9.2% vs 14.5%，需治人數 NNT 19，HR 0.61（0.51-0.72）。死亡率是 4.7% vs 6.8%，NNT 48，HR 0.69（0.53-0.88）。

膜性腎病（MN）是成人腎病症候群最常見的原因。原發性 MN（佔 MN 的 80%）的病人，大約有三分之一會自動緩解，三分之一的病人腎功能會慢慢惡化，另外三分之一的病人腎功能會快速惡化。針對一群病人，緩解的預測因子是女性、腎功能比較好、蛋白尿程度比較低、一年內蛋白尿減少一半、使用ACEI/ARB 治療等。

臨床指引建議原發性 MN 的病人在下列情形時要使用免疫抑制劑治療: 每天蛋白尿大於 4 公克、觀察(或使用ACEI/ARB 治療) 6 個月後蛋白尿沒有下降ㄧ半、嚴重的併發症、在 6-12 個月內腎功能下降程度大於 30% (但是腎絲球過濾率仍然大於 25-30 mL/min)。如果血清白蛋白小於 2 g/dL，那麼可能就要用抗凝劑來預防靜脈栓塞。

針對糖尿病腎病變及原發性 MN 的病人，醫生的職責是找出那三種不同的病人加以適當的治療，困難的是我們無法預測個別的病人會走哪一條路徑。那三分之一病情惡化的病人就像聖經的「啟示錄」說有三分之一的天使跟著撒但一起墮落一樣：「有一條大紅龍（撒但）的尾巴拖拉著天上星辰（他的使者）的三分之一，摔在地上」。

「三分之一：逆轉賭局」描述「甜心兔」酒店面臨困境的三個男人搶完銀行之後，為了原本要均分的贓物而展開了爾虞我詐的鬥爭（「人生就是一連串的忍耐」），每一個人都用計中計豪賭一場，有時合作、有時背叛，希望能逆轉人生、完成夢想。不看到最後，沒有人能知道結局是什麼。至於大部分的慢性病，醫生能做的只是「偶爾去治癒，時常去緩解，總是去安慰」（愛德華.特鲁多醫生，寫於美國紐約州撒拉納克湖畔）。

我們用「實證醫學」和「個人化醫學」來幫助那三分之一的病人逆轉賭局。前者的最佳證據來自於隨機對照臨床試驗（RCT）和 RCT 的統合分析，其目的是預測一般人（「平均的人」）對某治療的反應，偏偏沒有一個人是「平均的人」（每一個人都認為自己比一般人聰明、英俊、美麗，自己的孩子比別人家的孩子優秀，自己比別人更有幽默感）。後者的最佳證據來自於個人對疾病和治療的縱貫性反應，目的是預測個人對某治療的反應。

在過程中我們會遇到很多挫折，這時候我們要用「享受挫折帶來的樂趣」來過這「三分之一的人生」（鍾瑩瑩），因為「人一旦放棄，就失去了好運」（「三分之一：逆轉賭局」）。

透析患者使用 vancomycin 之建議濃度監測時機
━━━━━
好圖全文：https://goo.gl/tfgUJq
━━━━━
間歇性透析 (intermittent hemodialysis; iH/D) 患者若是接受 vancomycin 靜脈注射治療感染症，建議抽血時間會是在透析前？還是透析後呢？如果想透析後抽，應該透析後多久再抽呢？

▋透析對 vancomycin 的影響：
☞ 目前 H/D 大多以高透量透析為主 (high flux; HF)。高透量膜的可以清除中、大分子的尿毒與雜質，也能在短時間移除大量水份和濾除小分子毒素。
☞ 根據研究顯示，每經過 3 - 4 小時的 HF-H/D 後，vancomycin 的血中濃度約略會下降 30 - 38%

▋透析前中後，vancomycin 血中濃度變化：
☞ 透析前：vancomycin 的血中濃度是下降的非常緩慢的。
☞ 透析中：vancomycin 濃度急遽下降，並於透析結束當下達到血中濃度最低值。
☞ 透析後 4 - 6 小時：重分布期 (re-distribution phase)，血中濃度逐漸回彈 (rebound) 回升。
☞ 重分布期結束後，vancomycin 血中濃度轉以非常緩慢的速度下降。
━━━━━
因此，抽測透析前 vancomycin 血中濃度，是干擾較少的作法，也是比較多文獻支持的作法（還可以幫檢驗科爭取時間，等 data 出來後，透析也差不多結束了，可以馬上調整劑量，比較不會有延遲給藥的問題）。
━━━━━
若要在透析結束後抽 vancomycin 血中濃度也可以，但並不是在透析完後直接抽（此時抽測的數值會使我們低估 vancomycin 的血中濃度，造成不必要且不準確的額外補充劑量），而是要等重分布期結束後才能抽到較穩定的濃度，因此干擾因素也比較多（而且也會延遲 vancomycin 給藥時間）。
━━━━━

▋Vancomycin 用於 ESRD-iH/D 患者的建議治療濃度，依照其感染症狀況，以及透析前或透析後抽測的時間點，分別有不同的建議：

☞ 對於輕、中度或非複雜性感染：
pre-H/D serum vancomycin level: 10 - 20 ug/mL
post-H/D serum vancomycin level: 10 - 15 ug/mL

☞ 對於重度或複雜性感染：
pre-H/D serum vancomycin level: 15 - 25 ug/mL
post-H/D serum vancomycin level: 10 - 20 ug/mL

#vancomycin #TherapeuticDrugMonitoring #TDM
#hemodialysis #HD #redistribution #doseadjustment
#pharmacokinetics
#新思惟