口服抗凝藥vitamin K antagonist：Coumarin (Warfarin)

Coumarin(Warfarin) 類：是一種Vitamin K拮抗劑(VKA, Vitamin K Antagonist)

Coumadin®可邁丁錠（Warfarin）：為coumarin（香豆醇）衍生物，早期作為滅鼠藥。

Warfarin競爭性的作用於 vitamin K epoxide reductase complex 1 (VKORC1, 維生素 K 環氧化物還原酵素)，阻斷氧化型 (無活性)的vitamin K轉成還原型 (有活性)的 vitamin K，而活性型的 vitamin K參與了凝血因子 (coagulation factors) II (減少 prothrombin 凝血酶原產生), VII, IX, X的作用。可監測 PT (prothrombin time 凝血酶原時間)、INR (international normalized ratio 國際標準化比值)。

Warfarin 抑制了凝血因子 II, VII, IX, X，達到抗凝血作用。

Warfarin 經過肝臟的Cytochrome C-450 system代謝。

因此肝病及喝酒變會改變Warfarin的半衰期。

急性喝酒會減少Warfarin代謝，而慢性酗酒的人會延長Warfarin代謝。

本藥在體內才具有療效，又易與血中白蛋白結合，有蓄積在體內之現象。

Warfarin用藥監測

Warafrin半衰期約為36-42小時，藥效最高峰在36-72小時。停藥之後，藥效仍可持續2-5天。使用過量會產生出血，所以服藥期間須監測凝血酶(Prothrombin Time; PT)以調整劑量。

劑量及監測：以5mg/day開始。下來的5－7天需檢測INR值，位於2.0-3.0.之間來調整劑量。穩定1－2星期後，可以2－4星期檢測一次。

臨床用途：預防和治療各種血栓，肺栓塞、腦血管栓塞、下肢靜脈曲張及長期臥床之病人。

注意事項：

Warfarin會通過胎盤導致畸胎，可改用Heparin /LWVH。

Warfarin和其他藥物交互作用：

抑制代謝：INR上升：Acetaminophen, Allopurinol, Azole (imidazoles, triazoles), Macrolides, Fluroquinolones, SSRIs, Statins, Metronidazole, Amiodarone, Cimetidine
誘導代謝：INR下降：Carbamazepine, Griseofulvin, Phenytoin, Primidone, Rifampin
增加出血的危險：人蔘脂類"活血"的中藥也會增加Warfarin出血的危險。
Warfarin和其他食物交互作用：

避免攝取過多維生素K的食物：酪梨、木瓜、綠色奇異果。

勿食：納豆、大豆卵磷脂。人參、西洋參、花旗參、高麗參、東洋參、吉林參、紅棗、貫葉連翹

(金絲桃草)。靈芝、丹參、大蒜丸、當歸、含有當歸的補品(如八珍湯、十全大補湯、芎歸膠艾湯、薑母鴨、當歸鴨、羊肉爐、藥燉排骨)、川芎、地黃、白芍、牛膝、白芷、銀杏(白果)、銀菊、枸杞、南非釣麻、葫蘆巴、黃耆、甘菊、四物湯(其中含當歸、川芎、地黃)。

Warfarin中毒之治療

凝固固障(Coagulopathy)的INR >1.4；

Warfarin中毒的INR >3.0-3.5

急性中毒：每12－24小時測INR；如果36小時後，INR正常且無出血現象，代表無Warfarin中毒，不必再繼續測INR。

INR升高，沒有出血現象，不需要vitamin K。

INR > 10，或有出血現象，給予vitamin K。

沒有必要給予預防性的vitamin K。(Warfarin的作用時間比vitamin K長)

*無出血現象，不要給予FFP(Fresh Frozen Plasma,新鮮冷凍血漿)或 PCC（Prothrombin Complex Concentrate，凝血酶原複合濃縮液）

Warfarin中毒合併嚴重出血之處置

給予PCC；無PCC時，給予FFP。
Vitamin K10mg IV
給予止血劑Tranexamic acid
當 INR 過高，或出現大出血，給予vitamin K 通常6-12小時內 INR 會下降。如果6-8小時後再次 follow INR 沒有改善，可以再次給予vitamin K, 每次劑量可以給10 mg. 如果是某些需維持INR 高的疾病，可以給予低劑量vitamin K 1～2.5mg。非緊急狀況可以口服給予 vitamin K, vitamin K 如果情況允許，盡量口服或皮下注射，靜脈注射即使已經充分稀釋、緩慢注射，仍可能引起過敏性休克。(*http://www.merckmanuals.com/professional/nutritional_disorders/vitamin_deficiency_dependency_and_toxicity/vitamin_k.html)

PCC（Prothrombin Complex Concentrate)

*PCC有0.9%引起血栓栓塞。

*顱內出血時可給予FFP，15-30 ml/kg可以回復30-50%的基本凝血功能。

* Vit K需要4~8小時才能逆轉warfarin作用，FFP比較快，要20~25分鐘. 而PCC 比FFP快四五倍的速度.

*PCC主要成份是vitamin K依賴之凝血因子。

*4-factor PCC：是含有四種凝血因子I, VII, IX, and X及蛋白質S, and C的PCC

*3-factor PCC: 是含有四種凝血因子I, IX, and X及蛋白質S, and C，及很少量的factor VII的PCC,

* PCC 適應症：主要用於藥物引起INR過高造成大出血(生命危急)。多數是腸胃道和顱內出血。因濃度較高，用量比FFP少很多，可避免體液過量。另外，FFP內含有抗體，可能引起急性肺損傷。PCC在製造過程已經移除抗體，PCC製造過程有做病毒去活化處理，而FFP沒有(僅做篩檢).

*PCC使用量：1–2 ml/kg。可以回復50-100%的基本凝血功能。

*PCC在台灣有醫院進德國的Behring GmbH Beriplex®

Beriplex適應症：

１、治療及手術前後期間預防因後天性缺乏凝血酶原複合凝血因子，如因接受維生素K 拮抗劑治療造成之缺乏或維生素K拮抗劑過量，且須快速校正缺乏量時之出血。

２、治療及手術前後期間預防因先天性缺乏任一種維生素K 依賴型凝血因子的情況下，且無法供應純化之特定凝血因子濃縮製劑時之出血。

Ref:

Chap. 3: Vitamin K antagonists
https://oxfordmedicine.com/view/10.1093/med/9780198784906.001.0001/med-9780198784906ㄝApril 23, 2020ㄝESC CardioMed (3 edn)

DVT treatment Guideline: European Heart Journal (2020) 41, 543-603
http://www.merckmanuals.com/professional/nutritional_disorders/vitamin_deficiency_dependency_and_toxicity/vitamin_k.html

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［臨近周末互動遊戲答案😝😉］
一位53歲男精神病患者因持續出現血尿入院，他的妻子指曾見到病人把不知名的東西放到口中。病人的凝血檢查結果如下。究竟是甚麼原因令病人出現血尿呢？

答案：
😮: 滅鼠藥中毒

滅鼠藥其實是一種強力的抗凝血劑，與常用我抗凝血藥物華法林（warfarin）化學結構類似，都是香豆素（coumarin）類分子，它們都可以抑制維生素K環氧化物還原酶（vitamin K epoxide reductase）。這種酶被抑制後，凝血因子II、VII、IX及X就不能被活化，因而影響凝血。不同的是，滅鼠藥的藥效強很多也長很多，所以它們又被稱為「超級華法林」（superwarfarin）。大家可以見到案例中的病人的凝血因子II、VII、IX及X減少，PT與APTT大幅延長，與滅鼠藥中毒脗合。

有趣的是，香豆素類藥物剛被發現的時候，只被大家當作滅鼠藥使用。直到一位美國士兵嘗試服用自殺，卻被醫生用維生素K救回。研究人員才開始思考如果這藥物控制恰當，應該也可以用在人身上的，最後演變成今時今日依然造福大量病人的抗凝血藥華法林。有興趣的讀者可以參考小弟的舊文章救人一命的毒藥：http://drstanford.blogspot.com/2017/11/blog-post.html

【米奇老鼠的天敵，既不是Hello Kitty，又不是加菲貓，而是……】

〈破解老鼠藥的秘密〉

不管是天朗氣清捕鼠日，還是月黑風高滅鼠夜，不管是生擒活捉，還是斬盡殺絕，不論是誰，為民除害，從來都不需要用劍的，那麼，收服老鼠，到底有什麼方法？

養貓？大前提是自己願意做貓奴。

放老鼠夾？大前提是對手願意自投羅網，自動自覺掉進自己所設置的陷阱裡面。試問，沒有誘餌，如何捕獲這些野生老鼠？

用精靈球？噯！現在不是《寵物小精靈》時間……

綜觀芸芸眾多滅鼠招數裡，最理想的方法，還是「老鼠藥」，將毒藥混進鼠餌裡面，例如芝士，作為糖衣毒藥，誘使老鼠進食這些毒餌，中毒身亡，防治鼠患。

那麼，這些老鼠藥，到底是什麼？

這些老鼠藥，主要的成分，其實是華法林(Warfarin)。

華法林，在藥理上，是一種抗凝血藥，俗稱「薄血藥」，作用原理，在跟維生素K產生競爭，透過阻斷老鼠體內一種稱為「維生素K環氧化物還原酶(Vitamin K Epoxide Reductase)」的酵素，抑制維生素K進行氧化還原的化學反應，抑制氧代維生素K(Vitamin K Epoxide)還原成為維生素K，從而抑制維生素K所協調的正常凝血功能，產生抗凝血的功效，便會干擾老鼠體內的正常凝血功能，如果出現傷口的話，血液便不能正常凝固，出血不止血，老鼠便會流血不止，失血而死。

各位看倌，看到這裡，一定會知道，這種老鼠藥，毒殺獵物，最重要的大前提，便是需要「第一滴血」，簡單說，就是需要一個「出血位」，直接一點說，便是傷口。

當然，一隻老鼠，好端端的，無緣無故，怎麼會有傷口呢？

所以，老鼠誤食這些經過華法林處理的鼠餌後，不是待到外出血失血而死，便是內出血失救而死，總之，一般就是不會立刻毒發身亡。

基於這種理由，相較而言，華法林顯然較適合作為一種老鼠藥。

這話怎麼解？

不說不知道，相較而言，老鼠是一種警覺性高的動物，如果發現同類曾經進食一種食物後當場暴斃的話，便會立刻召開死因裁判庭，展開研訊，調查死因，裁定同類是進食這些食物而死的，從而提高警覺，亮起紅燈，不敢進食這種食物，連碰都不敢碰，所以，如同聖鬥士一樣，同一招是沒有用的。

所以，單是普通的老鼠藥，未必能夠長期有效解決鼠患這個問題。

後來，老鼠進食華法林後，不會立刻死亡，從而掩人耳目，混淆視聽，引導陪審團作出錯誤的裁決，難以偵查這些中毒者真正的死因，死的不明不白，白白犠牲，面對華法林，這些老鼠便會防不勝防，身中劇毒還懵然不知，所以，是一種不錯的老鼠藥。