今天的財經產業趨勢單元，邀請成功大學企管系副教授 蔡惠婷來到空中，帶大家導讀書籍《疫後大未來：誰是大贏家？全球五十大最佳商學院教授蓋洛威剖析全新商業環境下的挑戰及商機》/ 遠流出版。

疫情的爆發，不僅改變我們工作和生活的方式，讓臥房成了辦公室，讓新世代對抗舊世代，更加劇貧與富、紅海與藍海、戴口罩者和痛惡口罩者之間的鴻溝。2020年，病毒每天奪走1000個美國人的生命，但市場指數持續攀升，「連華爾街專業人士都驚呆了。」一些企業如居家健身公司、視訊會議軟體業者、以及電商——一夕間發現自己被排山倒海的訂單給淹沒；然而，餐廳、旅遊、飯店、現場表演，則為求生存而苦苦掙扎。

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◎內容介紹
疫情過後，誰將被新世界狠狠甩在後頭？蓋洛威以招牌式幽默和敏銳產業洞察力，不時發出正義怒吼他對「後疫時代」提出警示和希望，更期望危機能帶來轉機

試想：
●公司所提供的員工福利，寵物津貼可能比健身房會員證更受歡迎？
●稱霸影音平台，Netflix的第一步得要收購Spotify？
●蘋果應該很快就會買下搜尋引擎DuckDuckGo，或是推出自己的搜尋引擎？
●Covid–19對人類的致死率約1％，對傳統媒體的致死率竟高達20％？
●疫情期間拒絕無薪假，政府應負擔三分之二的工資？

疫情的爆發，不僅改變我們工作和生活的方式，讓臥房成了辦公室，讓新世代對抗舊世代，更加劇貧與富、紅海與藍海、戴口罩者和痛惡口罩者之間的鴻溝。2020年，病毒每天奪走1000個美國人的生命，但市場指數持續攀升，「連華爾街專業人士都驚呆了。」一些企業如居家健身公司、視訊會議軟體業者、以及電商——一夕間發現自己被排山倒海的訂單給淹沒；然而，餐廳、旅遊、飯店、現場表演，則為求生存而苦苦掙扎。

暢銷作家蓋洛威為疫後世界勾勒出輪廓。他指出部分強大的科技公司獨占寡頭，隨著破壞性創新而蓬勃發展；大學高等教育在人們無法並肩群聚的時刻，發現他們既有的價值主張越來越難以為繼。另外，疫情也突顯出政府和社會的深層問題。與其說冠狀病毒是改變現狀的觸媒，不如說它是加速趨勢發展的催化劑。

◎作者介紹：史考特．蓋洛威
紐約大學史登商學院行銷學教授，也是連續創業家。2012年著名網站Poets & Quants推選他為全球五十大最佳商學院教授。他創辦過九家公司，包括先知（Prophet）、紅包（Red Envelope）、以及L2。他是暢銷書《四騎士主宰的未來》與《世界並不仁慈，但也不會虧待你》的作者，也擔任紐約時報公司、服裝品牌Urban Outfitters、及加州大學柏克萊分校哈斯商學院的董事會成員。

去年因應 COVID-19 疫情，醫院引進「呼吸道病原體多標核酸檢測」，跟流感快篩一樣的採檢方式，用綿棒深入鼻咽部附近用力「刮」，只要花 2 小時就可以快速篩檢 18 種常見呼吸道病原體，雖然未包含 COVID-19 快篩，但可以快速釐清病人是否感染其他呼吸道病原體。這項利器除了幫助我確診呼吸道感染孩童的致病原外，還讓我觀察到疾病流行的趨勢。

因為邊境管制和公共場所戴口罩政策，過去幾個月兒童急診吸道感染病例數大減，流感絕跡、腺病毒稀少，就連去年底曾一度引發流行的呼吸道融合病毒 (RSV)，今年以來也鮮少出現，小兒急診室近來幾乎只依靠病毒型腸胃炎撐住「業績」和維持兒急醫師的「生計」。然而，過去幾天這樣的流行趨勢似乎出現改變，我觀察到發燒和咳嗽的病童數些微增多，經過「呼吸道病原體多標核酸檢測」篩檢後，發現許多孩子發燒咳嗽的原因是被「人類間質肺炎病毒 (human metapneumovirus, hMPV)」感染。

人類間質肺炎病毒 (human metapneumovirus, hMPV) 是 2001 年時荷蘭研究學者在罹患呼吸道疾病兒童身上新發現的病毒，研究資料推估它至少在世界流行超過 60 年。副黏液病毒科 (Paramyxoviridae) 包含兩種病毒屬，一是間質肺炎病毒屬 (Metapneumovirus)，人類間質肺炎病毒 (hMPV) 即屬於此病毒屬；二是正肺炎病毒屬 (Orthopneumovirus )，呼吸道融合病毒 (RSV) 屬於此病毒屬。和呼吸道融合病毒相同，人類間質肺炎病毒具有套膜 (envelope)，可以被酒精等乾式洗手液殺死；傳播途徑亦和呼吸道融合病毒類似，除了飛沫傳播外，直接或間接接觸受污染的體液或分泌物也是主要傳播途徑之一。

人類間質肺炎病毒 (hMPV) 在歐美國家主要在晚冬和早春流行，在亞洲國家主要在晚春和夏季流行。潛伏期一般被認為約 ５～９天。它可以感染所有年齡層，但症狀比較顯著的是小於 5 歲的幼童和大於 65 歲的年長者。臨床症狀兒童主要是發燒、咳嗽、鼻水，有時候會引發喘鳴聲 (wheezing)。一些研究指出，在 2 歲以前因為呼吸道融合病毒導致嚴重細支氣管炎的幼童身上，有人類間質肺炎的共同感染 (coinfection) 的蹤跡。此外，罕見的病例中發現，hMPV 跟腦炎相關。

目前沒有藥物可以直接治療人類間質肺炎病毒感染，主要還是支持性療法為主，最後依賴自身免疫系統清除病毒。可能會出現次發型細菌感染，但機率偏低，因此抗生素不應該被常規使用。

戴口罩政策可以防範大多數呼吸道病毒的傳染，如流感和腺病毒幾乎被銷聲匿跡，但對於容易藉由接觸傳播的人類間質肺炎病毒和呼吸道融合病毒來說，單依靠戴口罩是無法完全防範的，勤洗手和不觸碰眼耳口鼻生活習慣的堅持，才是最根本的預防之道。

【mRNA疫苗臨床試驗95％有效! mRNA疫苗會是COVID-19的救世主嗎？】：發表在新英格蘭醫學期刊（NEJM）上的兩篇論文提到【註1】，兩個mRNA疫苗臨床研究分別收案3萬多人與4萬多人，在打完疫苗之後的兩個月追蹤當中，施打疫苗讓COVID-19感染率減少了95%！【註3】
　　
在本文開始前，在此先簡述說明一下「分子生物學的中心法則」，建立對DNA、RNA、mRNA的基礎認識。
　　
■分子生物學的中心法則 (central dogma)(圖1)
用最簡單最直接的方式來描述的話，生物體的遺傳訊息是儲存在細胞核的DNA中，每次細胞分裂時，DNA可以複製自己 (replication)，因而確保每一代的細胞都帶有同樣數量的DNA。
　　
而當細胞需要表現某個基因時，會將DNA的訊息轉錄 (transcribe) 到RNA上頭，再由RNA轉譯 (translate) 到蛋白質，而由蛋白質執行身體所需要的功能。這也就是所謂的分子生物學的中心法則 (central dogma)。
　　
對於最終會製造成蛋白質的基因來說，RNA是扮演了中繼的角色，也就是說遺傳訊息本來儲存在 DNA 上頭，然後經過信使 RNA (messenger RNA, mRNA) 的接棒，最後在把這個訊息傳下去，製造出蛋白質。【註4】
　　
■冠狀病毒的基因組由RNA構成
RNA不如DNA穩定，複製過程容易出錯，因此一般RNA病毒的基因組都不大。但冠狀病毒鶴立雞群，基因組幾乎是其他RNA病毒的三倍長，是所有RNA病毒中最大、最複雜的種類。
　　
冠狀病毒還能以重組RNA的方式，相當頻繁地產生變異，但是基因組中位在最前端的RNA序列相對穩定，因為其中有掌控病毒蛋白酶與RNA聚合酶的基因，一旦發生變異，冠狀病毒很可能無法繼續繁衍。
　　
目前抗病毒藥物的研發策略之一，正是設法抑制病毒RNA複製酶（RdRp）。而最前端的RNA序列也是現階段以反轉錄聚合酶連鎖反應（RT-PCR）檢驗新冠病毒時鎖定的目標。中央研究院院士賴明詔表示，不同病毒的核酸序列當中還是有各自的獨特變異，正好用來區分是哪一種冠狀病毒。【註5】
　　
■SARS-CoV-2是具有3萬個鹼基的RNA病毒
中國科學院的《國家科學評論》（National Science Review）期刊【註2】，2020年3月發表《關於SARS-CoV-2的起源和持續進化》論文指出，現已發生149個突變點，並演化出L、S亞型。
　　
病毒會變異的原因可略分成兩種：
▶一是「自然演變」
冠狀病毒是RNA病毒，複製精準度不如DNA病毒精準度高，只要出現複製誤差，就是變異。
▶二是「演化壓力」
當病毒遇到抗體攻擊，就會想辦法朝有抗藥性的方向演變，找出生存之道。【註6】
　　
■mRNA 疫苗是一種新型預防傳染病的疫苗
近期，美國莫德納生物技術公司（Moderna）與輝瑞公司（Pfizer），皆相繼宣布其COVID-19 mRNA疫苗的研究成果。
　　
莫德納公司在2020年11月30日宣布他們的mRNA-1273疫苗在三期臨床試驗達到94.1％（p<0.0001）的超高保護力，受試者中約四成為高風險族群（患糖尿病或心臟病等），7000人為高齡族群（65歲以上），另也包含拉丁裔與非裔族群（報告中未提到亞洲裔）。
　　
傳統大藥廠輝瑞公司，亦在美國時間11月18日發佈令人振奮的新聞稿：他們的RNA疫苗（BNT162b2）三期臨床試驗已達設定終點，保護力高達95％（p<0.0001）。該試驗包含了4萬名受試者，其中約有四成受試者為中高齡族群（56～85歲），而亞洲裔受試者約占5％。
　　
■mRNA疫苗為什麼可以對抗病毒？
為什麼mRNA疫苗會有用？就讓我們先從疫苗的原理「讓白血球以為有外來入侵者談起」。
　　
在過往，疫苗策略大致上可分為兩種：
● 將病毒的屍體直接送入人體，如最早的天花疫苗（牛痘，cowpox）、小兒麻痺疫苗（沙克疫苗，polio vaccines）、肺結核疫苗（卡介苗，Bacillus Calmette-Guérin, BCG）以及流感疫苗等。
　
✎補正
卡介苗 BCG(Bacillus Calmette-Guerin vaccine) ：卡介苗是一種牛的分枝桿菌所製成的活性疫苗，經減毒後注入人體，可產生對結核病的抵抗力，一般對初期症候的預防效果約85％，主要可避免造成結核性腦膜炎等嚴重併發症。
　
▶以流感疫苗為例，科學家通常先讓病毒在雞胚胎大量繁殖後，再將其殺死，也有部分藥廠會再去除病毒屍體上的外套膜（envelope），進一步降低疫苗對人體可能產生的副作用後，再製成疫苗。
　　
● 將病毒的蛋白質面具，裝在另一隻無害的病毒上再送入人體，如伊波拉病毒（Ebola virus disease, EVD）疫苗等。
▶以伊波拉病毒疫苗為例，科學家會剪下伊波拉病毒特定的醣蛋白（glycoproteins）基因，置換入砲彈病毒（Rhabdoviridae）的基因組中，使砲彈病毒長出伊波拉病毒的醣蛋白面具。
　　
上述例子都是將致命病毒的部分殘肢送入人體，當病毒被樹突細胞（dendritic cells）或巨噬細胞（macrophages）等抗原呈現細胞（antigen-presenting cell, APC）吃掉後，再由細胞將病毒殘肢吐出給其他白血球，進而活化整個免疫系統，然而，mRNA疫苗採取了更奇詭的路數 - 「讓人體細胞自己生產病毒殘肢！」
　　
■mRNA 疫苗設計原理(圖2)
將人工設計好可轉譯出病毒蛋白質片段的mRNA，包裹於奈米脂質顆粒中，送入淋巴結組織內，奈米脂質顆粒會在細胞中釋出RNA，使人體細胞能自行產出病毒蛋白質片段，呈現給其他白血球，活化整個免疫系統。
　　
■mRNA疫苗設計流程(圖3)
1「科學家獲得病毒的全基因序列」
因社群媒體的發達、公衛專家、病毒研究者以及期刊編輯的努力，這次的COVID-19病毒序列很快的被發表；中國北京疾病管制局的研究團隊，挑選了九位患者，其中有八位，都有前往華南海鮮市場的病史，並從這些患者採取了呼吸道分泌物的檢體，運用次世代定序 (NGS，Next Generation Sequencing) 的方式，拼湊出新型冠狀病毒全部與部分的基因序列。並陸續將這些序列資料，提供給全世界的病毒研究者交互確認，修正序列的錯誤。
　　
2「解析病毒基因群裡所有的功能，選定目標蛋白質(Covid-19病毒棘蛋白質)」
以冠狀病毒為例，通常會選病毒表面的棘狀蛋白（spike protein）。因為棘蛋白分布於病毒表面，可作為白血球的辨識目標，同時病毒需透過棘蛋白和人體細胞受體（receptor）結合，進而撬開人體細胞，因此以病毒繁殖的策略而言，此處的蛋白質結構較穩定。
　　
3「製造要送入人體的mRNA，挑選出會製造棘蛋白的mRNA進行修飾」
挑選會轉譯（translation）出目標蛋白質的mRNA，並進行各項修飾，以提高該人工mRNA在細胞裡被轉譯成蛋白質的效率。如：輝瑞的mRNA疫苗（BNT162b1）選用甲基化（methylation）後的偽尿嘧啶（1-methyl-pseudouridine）取代mRNA裡的原始尿嘧啶（uracil, U），有助於提升mRNA的穩定性，並提高mRNA被轉譯成病毒棘蛋白的效率。
　　
4「將人工mRNA裹入特殊載體，將mRNA包裹入特殊載體顆粒中」
因為mRNA相當脆弱且容易被分解，因此需要對載體進行包裹和保護。然而，有了載體後，接踵而來的問題是「該怎麼送到正確的位置（淋巴結）？」。而輝瑞和莫德納不約而同地都選用了奈米脂質顆粒（lipid nanoparticles）包裹mRNA載體，奈米脂質顆粒通常由帶電荷的脂質（lipid）、膽固醇（cholesterol）或聚乙二醇（polyethylene glycol, PEG）修飾過的脂質等組成，可以保護RNA，並將mRNA送到抗原呈現細胞豐富的淋巴結組織。
　　
5「包覆mRNA的奈米脂質顆粒，注射在肌肉組織」
使其能循環到淋巴結，被淋巴結中的細胞吃掉。奈米脂質顆粒釋放出mRNA，使細胞產出病毒蛋白質片段，進而呈現給其他白血球並活化整個免疫系統。【註7】
　　
mRNA可將特定蛋白質的製造指示送至細胞核糖體（ribosomes）進行生產。mRNA 疫苗會將能製造新冠病毒棘狀蛋白的 mRNA 送至人體內，並不斷製造棘狀蛋白，藉此驅動免疫系統攻擊與記憶此類病毒蛋白，增加人體對新冠病毒的免疫力，最終 mRNA 將被細胞捨棄。
　　
值得注意的是，由於 mRNA 疫苗並無攜帶所有能製造新冠病毒的核酸（nucleic acid），且不會進入人體細胞核，所以施打疫苗無法使人感染新冠病毒。
　　
Pfizer、BioNTech 研發的 BNT162b2 是美國第 1 個取得 EUA 的 mRNA 疫苗，施打對象除成年人，還包含 16 歲以上非成年人。且相比 Moderna 製造的 mRNA-1273 疫苗，患者施打第 2 劑 BNT162b2 的副作用較輕微。
　　
Moderna 也不遑多讓，mRNA-1273 於 2020 年 12 月中取得 EUA，且具備在 -20°C 儲存超過 30 天的優勢。在臨床試驗中，使用 mRNA-1273 的 196 位受試者皆無演變成重度 COVID-19，相較安慰劑組中卻有 30 人最終被標為重度 COVID-19 患者。【註8】
　　
為了觸發免疫反應，許多疫苗會將一種減弱或滅活的細菌注入我們體內。mRNA疫苗並非如此。相反，該疫苗教會我們的細胞如何製造出一種蛋白質，甚至一種蛋白質片段，從而觸發我們體內的免疫反應。如果真正的病毒進入我們的身體，這種產生抗體的免疫反應可以保護我們免受感染。【註9】
　　
【Reference】
▶DNA的英文全名是Deoxyribonucleic acid，中文翻譯為【去氧核糖核酸】
▶RNA 的英文全名是 Ribonucleic acid，中文翻譯為【核糖核酸】。
　　
1.來源
➤➤資料
∎【註1】
Baden LR, El Sahly HM, Essink B, et al. Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine. N Engl J Med. 2020 Dec 30:NEJMoa2035389. doi: 10.1056/NEJMoa2035389. Epub ahead of print. PMID: 33378609; PMCID: PMC7787219.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2035389
　　
Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N Engl J Med. 2020 Dec 31;383(27):2603-2615. doi: 10.1056/NEJMoa2034577. Epub 2020 Dec 10. PMID: 33301246; PMCID: PMC7745181.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2034577
　　
∎【註2】
Xiaoman Wei, Xiang Li, Jie Cui, Evolutionary perspectives on novel coronaviruses identified in pneumonia cases in China, National Science Review, Volume 7, Issue 2, February 2020, Pages 239–242, https://doi.org/10.1093/nsr/nwaa009
　　
∎【註3】
▶蘇一峰 醫師：https://www.facebook.com/bsbipoke
▶中時新聞網 「mRNA疫苗臨床試驗95％有效 醫：哪國搶到就能結束比賽」：
https://www.chinatimes.com/realtimenews/20210104004141-260405?chdtv
　　
∎【註4】
( 台大醫院 National Taiwan University Hospital-基因分子診斷實驗室)「DNA、RNA 以及蛋白質」：https://www.ntuh.gov.tw/gene-lab-mollab/Fpage.action?muid=4034&fid=3852
　　
∎【註5】
《科學人》粉絲團 - 「新冠病毒知多少？」：https://sa.ylib.com/MagArticle.aspx?id=4665
　　
∎【註6】
(報導者 The Reporter)【肺炎疫情關鍵問答】科學解惑 - 10個「為什麼」，看懂COVID-19病毒特性與防疫策略：https://www.twreporter.org/a/covid-19-ten-facts-ver-2
　　
∎【註7】
科學月刊 Science Monthly - 「讓免疫系統再次偉大！mRNA疫苗會是COVID-19的救世主嗎？」：https://www.scimonth.com.tw/tw/article/show.aspx?num=4823&page=1
　　
∎【註8】
GeneOnline 基因線上 「4 大 COVID-19 疫苗大解密！」 ：https://geneonline.news/index.php/2021/01/04/4-covid-vaccine/
　　
∎【註9】
(CDC)了解mRNA COVID-19疫苗
https://chinese.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/different-vaccines/mrna.html
　　
➤➤照片
∎【註4】：
圖1、分子生物學中心法則
　　
∎【註7】：
圖2：mRNA 疫苗設計原理
圖3：mRNA 疫苗設計流程圖
　　
　　
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