#生醫碎碎念 #訊息傳遞路徑 #MAPK_pathway #
【MAPK 信息通路的 3D 動畫】
　
我們身體裡的細胞除了維持內在環境的平衡，也和外界刺激有頻繁的互動；這些互動常常是由荷爾蒙、細胞外基質、或是神經傳導物質與細胞上的受體結合，產生一整串複雜的生化反應，最後改變細胞的行為——「細胞信息傳遞」是生理和藥理的基礎，大家或多或少都在課本上讀過，但是將一整條信息通路畫成精彩又真實的 3D 動畫，你看過嗎？
　
MAPK (mitogen-activated protein kinase)，中文譯名為「絲裂原活化蛋白激酶」，掌管細胞裡多種基本生物程序，對於細胞增生、分化、移動、存活或凋亡特別重要，因此從事癌症研究的朋友都會對這一類的信息通路特別熟！
　
這個動畫中描繪的表皮生長因子（EGF, epidermal growth factor）通路，是最典型的受體酪胺酸激酶（receptor tyrosine kinase）和 MAPK 通路之一：
　
小型蛋白 EGF 是刺激細胞存活和生長的因子，它在細胞外液遊蕩，找到了並結合自己最喜歡的受體：表皮生長因子受體（EGFR）。這個受體有一隻滑稽的腳腳，原來是受體酪胺酸激酶這個家族的特徵，有激酶的功能；它被 EGF 刺激到之後，與另外一個受體酪胺酸激酶 HER2 形成二聚體，兩個受體比雙胞胎更有默契、感情更好，兩隻腳腳晃來晃去之間，運用自己的激酶功能幫對方貼上磷酸標籤，這時 MAPK 通路的分子派對才剛剛開始！
　
這些閃亮亮的磷酸吸引了一群蛋白質好友來排隊：首先報到的 GRB2 把來自細胞外的信息傳給細胞內的可溶性蛋白們，例如 SOS。SOS 很花心，輪流和很多個小 GTP 酶蛋白 Ras 跳舞，讓信號被放大、擴散，跳著舞的 Ras 精神振奮，將 GDP 換成高能量的 GTP，一路沿著細胞膜離原來的受體越跳越遠。
　
Raf 看到了跳舞的 Ras 也很想加入，但是它的身邊有兩個 14-3-3 像嚴格的父母一樣死死地盯著、壓著自己（14-3-3 是我見過名字最奇怪的蛋白質之一，居然是它在色譜層析的溶析部份和在凝膠電泳裡移動的位置，會不會取得太隨便了點？）。
　
好不容易甩掉 14-3-3 的 Raf，終於可以一展身手，改變自己的形狀與 Ras 結合，很多對 Ras-Raf 聚在舞池當中放閃，吸引其他蛋白質的注意；但是只甩掉 14-3-3 還有與 Ras 結合是不足以激活 Raf 的，因此 Raf 的好朋友 SRC 遞給它一個磷酸，這個磷酸化比能量飲料還有效，興奮的 Raf 將信息傳給了更多細胞內的蛋白質，例如 MEK 和 ERK（這些蛋白質之間的互動都有各種熱心的支架蛋白【scaffold proteins】幫忙拉進彼此距離、增加效率）。
　
不同於以上的其他蛋白，ERK 有一個重要的使命，被激活的 ERK 獨自踏上了細胞核之旅，路過細胞骨架、穿越形狀詭異的核孔門關，直到把信息傳給住在細胞核內的 MYC 才算完成了它的任務。MYC 是一個很厲害的轉錄因子（transcription factor），負責轉錄多達 15% 的基因！原來 ERK 傳遞給 MYC 的是一面免死金牌，使它免於被蛋白酶體（proteasomes）像碎紙機一樣快速分解消化掉。
　
MYC 與好基友 MAX 形成雙聚體，成剪刀形坐在特定的 DNA 序列上，它們的工作是召喚組蛋白乙醯化酶（histone acetyltransferase），在組蛋白上加上乙醯；因為 DNA 本身就帶有負電荷，也帶負電的乙醯使 DNA 與組蛋白分離，讓細胞核內的轉錄分子機器可以接近 DNA、開始表現這些基因。MYC-MAX 還有另外一招可以影響 DNA 的表現：和構造相似的 MAD-MAX 雙聚體結合，形成雙雙聚體，交叉聯結兩段 DNA。
　
透過這些非常複雜的細胞信息傳遞通路，小小的細胞外蛋白質 EGF 就足以啟動一整個系統的分子機器，把細胞搞得很忙，改變了整個細胞的基因表現模式，進而調節細胞的生長和行為。這條信息通路出問題可能會導致細胞異常增生，也就是癌症，難怪有史以來 MAPK 通路一直是癌症治療和藥物研發的研究重點！
　
現在可以觀賞這麼精美的動畫學生物學真是幸福，比死背課本上描述細胞信息傳遞的枯燥文字例如 Gs -> adenylyl cyclase -> cAMP -> PKA -> CREB 生動有趣多了，也更容易記住，真希望以前修生化和藥理學時，所有主要的信息通道都有這樣的動畫！
　
在修神經生理和藥理學時，我初嚐細胞信息傳遞的複雜，複雜到一位神經生理學教授說簡直是「惡夢的網路（web of nightmare）」，我問藥理學教授 Dr. Dana Selley：「細胞隨時都接收到一大堆不同的信號分子，細胞內的信息傳遞系統又那麼複雜，細胞怎麼不會搞糊塗了呢？」
　
Dr. Dana Selley 笑著回答：「會呀，那就叫病理現象（pathology）！」
【MAPK 信息通路的 3D 動畫】
我們身體裡的細胞除了維持內在環境的平衡，也和外界刺激有頻繁的互動；這些互動常常是由荷爾蒙、細胞外基質、或是神經傳導物質與細胞上的受體結合，產生一整串複雜的生化反應，最後改變細胞的行為——「細胞信息傳遞」是生理和藥理的基礎，大家或多或少都在課本上讀過，但是將一整條信息通路畫成精彩又真實的 3D 動畫，你看過嗎？
MAPK (mitogen-activated protein kinase)，中文譯名為「絲裂原活化蛋白激酶」，掌管細胞裡多種基本生物程序，對於細胞增生、分化、移動、存活或凋亡特別重要，因此從事癌症研究的朋友都會對這一類的信息通路特別熟！
這個動畫中描繪的表皮生長因子（EGF, epidermal growth factor）通路，是最典型的受體酪胺酸激酶（receptor tyrosine kinase）和 MAPK 通路之一：
小型蛋白 EGF 是刺激細胞存活和生長的因子，它在細胞外液遊蕩，找到了並結合自己最喜歡的受體：表皮生長因子受體（EGFR）。這個受體有一隻滑稽的腳腳，原來是受體酪胺酸激酶這個家族的特徵，有激酶的功能；它被 EGF 刺激到之後，與另外一個受體酪胺酸激酶 HER2 形成二聚體，兩個受體比雙胞胎更有默契、感情更好，兩隻腳腳晃來晃去之間，運用自己的激酶功能幫對方貼上磷酸標籤，這時 MAPK 通路的分子派對才剛剛開始！
這些閃亮亮的磷酸吸引了一群蛋白質好友來排隊：首先報到的 GRB2 把來自細胞外的信息傳給細胞內的可溶性蛋白們，例如 SOS。SOS 很花心，輪流和很多個小 GTP 酶蛋白 Ras 跳舞，讓信號被放大、擴散，跳著舞的 Ras 精神振奮，將 GDP 換成高能量的 GTP，一路沿著細胞膜離原來的受體越跳越遠。
Raf 看到了跳舞的 Ras 也很想加入，但是它的身邊有兩個 14-3-3 像嚴格的父母一樣死死地盯著、壓著自己（14-3-3 是我見過名字最奇怪的蛋白質之一，居然是它在色譜層析的溶析部份和在凝膠電泳裡移動的位置，會不會取得太隨便了點？）。
好不容易甩掉 14-3-3 的 Raf，終於可以一展身手，改變自己的形狀與 Ras 結合，很多對 Ras-Raf 聚在舞池當中放閃，吸引其他蛋白質的注意；但是只甩掉 14-3-3 還有與 Ras 結合是不足以激活 Raf 的，因此 Raf 的好朋友 SRC 遞給它一個磷酸，這個磷酸化比能量飲料還有效，興奮的 Raf 將信息傳給了更多細胞內的蛋白質，例如 MEK 和 ERK（這些蛋白質之間的互動都有各種熱心的支架蛋白【scaffold proteins】幫忙拉進彼此距離、增加效率）。
不同於以上的其他蛋白，ERK 有一個重要的使命，被激活的 ERK 獨自踏上了細胞核之旅，路過細胞骨架、穿越形狀詭異的核孔門關，直到把信息傳給住在細胞核內的 MYC 才算完成了它的任務。MYC 是一個很厲害的轉錄因子（transcription factor），負責轉錄多達 15% 的基因！原來 ERK 傳遞給 MYC 的是一面免死金牌，使它免於被蛋白酶體（proteasomes）像碎紙機一樣快速分解消化掉。　MYC 與好基友 MAX 形成雙聚體，成剪刀形坐在特定的 DNA 序列上，它們的工作是召喚組蛋白乙醯化酶（histone acetyltransferase），在組蛋白上加上乙醯；因為 DNA 本身就帶有負電荷，也帶負電的乙醯使 DNA 與組蛋白分離，讓細胞核內的轉錄分子機器可以接近 DNA、開始表現這些基因。MYC-MAX 還有另外一招可以影響 DNA 的表現：和構造相似的 MAD-MAX 雙聚體結合，形成雙雙聚體，交叉聯結兩段 DNA。
透過這些非常複雜的細胞信息傳遞通路，小小的細胞外蛋白質 EGF 就足以啟動一整個系統的分子機器，把細胞搞得很忙，改變了整個細胞的基因表現模式，進而調節細胞的生長和行為。這條信息通路出問題可能會導致細胞異常增生，也就是癌症，難怪有史以來 MAPK 通路一直是癌症治療和藥物研發的研究重點！
現在可以觀賞這麼精美的動畫學生物學真是幸福，比死背課本上描述細胞信息傳遞的枯燥文字例如 Gs -> adenylyl cyclase -> cAMP -> PKA -> CREB 生動有趣多了，也更容易記住，真希望以前修生化和藥理學時，所有主要的信息通道都有這樣的動畫！
在修神經生理和藥理學時，我初嚐細胞信息傳遞的複雜，複雜到一位神經生理學教授說簡直是「惡夢的網路（web of nightmare）」，我問藥理學教授 Dr. Dana Selley：「細胞隨時都接收到一大堆不同的信號分子，細胞內的信息傳遞系統又那麼複雜，細胞怎麼不會搞糊塗了呢？」
Dr. Dana Selley 笑著回答：「會呀，那就叫病理現象（pathology）！」

《歡迎使用臉書直接分享此文章，但如果想轉貼或刊登其他網站、報紙、書籍、媒體等，需經過作者陳昱慈（Rita Chen）本人同意，切勿侵害著作權。》
The Molecular Interactions of the MAPK Pathway

[2018 ADA/EASD 第二型糖尿病降血糖藥物總覽] #劉漢文醫師
　
『2018 年新版的美國糖尿病學會 (ADA)、歐洲糖尿病學會 (EASD) 第二型糖尿病高血糖控制共識報告，在 EASD 年會的最後一天發佈。跟 ADA 的治療指引一樣，都跟先前的版本有很大的不同。』(大改版啦！)
　
『多了好幾個流程圖，有心血管疾病/慢性腎臟病為考量、以體重為考量、以低血糖風險為考量、以藥價為考量。這篇只把總覽的大圖翻譯成中文。』

蔡醫師評論：糖尿病藥物近幾年來不斷有突破性的發展，針對心血管、針對腎臟、針對體重...等等，都有很好方針，預期將來糖尿病患者會愈來愈能得到「量身打造」的治療。

負責照護的醫師也將受到挑戰，沒有更新觀念、只用老藥、所有病人都用同樣方式治療的醫師，勢必被時代所淘汰。

感謝劉醫師的整理，每次都讓我獲益良多，誰說有7-elexxn真好？我說「有劉漢文醫師真好」！(自動響起配樂)🤣🤣🤣

#根本是在趁亂告白(指)
　

2018 ADA/EASD 第二型糖尿病降血糖藥物總覽
http://hanwenliu.blogspot.com/2018/…/2018-ADA-EASD-T2DM.html
　
2018 年新版的美國糖尿病學會 (ADA)、歐洲糖尿病學會 (EASD) 第二型糖尿病高血糖控制共識報告，在 EASD 年會的最後一天發佈。跟 ADA 的治療指引一樣，都跟先前的版本有很大的不同。
　
多了好幾個流程圖，有心血管疾病/慢性腎臟病為考量、以體重為考量、以低血糖風險為考量、以藥價為考量。這篇只把總覽的大圖翻譯成中文。
　
圖中註解：
　
1. 心血管實證表示藥物可減少心血管事件。GLP-1 RA 證據最強為 liraglutide > semaglutide > 緩釋型 exenatide。SGLT2i 證據較強為 empagliflozin > canagliflozin。

2. 注意在不同地區及個別 SGLT2i 在起始和續用的 eGFR 範圍會不一樣。

3. Empagliflozin 和 canagliflozin 的心血管預後研究都顯示減少心衰竭和 CKD 進展。

4. Degludec 和 glargine U100 證明具心血管安全性。

5. 低劑量 TZD 可能耐受性較好，但就心血管益處的研究較少。

6. 選擇較新一代 SU，低血糖風險較小。

7. 基礎胰島素的低血糖風險：degludec/glargine U300 < glargine U100/detemir < NPH insulin。

8. GLP-1 RA 的減重效果：semaglutide > liraglutide > dulaglutide > exenatide > lixisenatide。

9. 以藥費為考量的前提，是沒有特定的共病症 (如: 沒有心血管疾病、低血糖風險小、較不擔心增加體重或沒有體重相關共病症)。

10. 要考量各國及各地區的藥價。在某些國家 TZD 相對較貴，DPP-4i 較便宜。
　
--
　
如果醫護同好有教學需求，歡迎下載大圖使用，不用問我。
　
細節還是要看原文喔！
http://care.diabetesjournals.org/…/ea…/2018/09/27/dci18-0033

劉漢文醫師用心寫的分享文
不分享一下不行

2018 ADA/EASD 第二型糖尿病降血糖藥物總覽
http://hanwenliu.blogspot.com/2018/…/2018-ADA-EASD-T2DM.html
　
2018 年新版的美國糖尿病學會 (ADA)、歐洲糖尿病學會 (EASD) 第二型糖尿病高血糖控制共識報告，在 EASD 年會的最後一天發佈。跟 ADA 的治療指引一樣，都跟先前的版本有很大的不同。
　
多了好幾個流程圖，有心血管疾病/慢性腎臟病為考量、以體重為考量、以低血糖風險為考量、以藥價為考量。這篇只把總覽的大圖翻譯成中文。
　
圖中註解：
　
1. 心血管實證表示藥物可減少心血管事件。GLP-1 RA 證據最強為 liraglutide > semaglutide > 緩釋型 exenatide。SGLT2i 證據較強為 empagliflozin > canagliflozin。

2. 注意在不同地區及個別 SGLT2i 在起始和續用的 eGFR 範圍會不一樣。

3. Empagliflozin 和 canagliflozin 的心血管預後研究都顯示減少心衰竭和 CKD 進展。

4. Degludec 和 glargine U100 證明具心血管安全性。

5. 低劑量 TZD 可能耐受性較好，但就心血管益處的研究較少。

6. 選擇較新一代 SU，低血糖風險較小。

7. 基礎胰島素的低血糖風險：degludec/glargine U300 < glargine U100/detemir < NPH insulin。

8. GLP-1 RA 的減重效果：semaglutide > liraglutide > dulaglutide > exenatide > lixisenatide。

9. 以藥費為考量的前提，是沒有特定的共病症 (如: 沒有心血管疾病、低血糖風險小、較不擔心增加體重或沒有體重相關共病症)。

10. 要考量各國及各地區的藥價。在某些國家 TZD 相對較貴，DPP-4i 較便宜。
　
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如果醫護同好有教學需求，歡迎下載大圖使用，不用問我。
　
細節還是要看原文喔！
http://care.diabetesjournals.org/…/ea…/2018/09/27/dci18-0033