如果病人知道胰島素的歷史，還有人會怕打胰島素嗎？
　
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【胰島素 100 年回顧歷史】- 林瑞祥教授
　
1920 年 28 歲的骨科醫師 Frederic Grant Banting 在加拿大 Ontario 州 London 市開業。剛開業的 Banting 醫師病人少，開始在當地的 University of Western Ontario 醫學院的解剖學科和生理學科擔任兼職的助教。
　
十月為了準備有關胰臟的上課材料到圖書館，偶然注意到剛到的期刊 Surgery Gynecology and Obstetrics 內一篇由病理學家 Moses Barron 寫的研究報告：「特別參照胰臟結石症討論郎氏小島與糖尿病的關係」。Barron注意到胰管結石後，各種消化酵素滯留在胰臟內活化，破壞製造消化酵素的細胞，但是郎氏小島因與胰管沒有連結，沒有受影響。
　
Banting 讀完 Barron 的論文後推想過去三十年大家失敗的原因可能是抽取糖尿病有效物質時，被消化酵素破壞殆盡。當天半夜Banting醒來在小本子上疾書：「結紮狗的胰管，讓狗活到腺胞退化變性，只剩胰小島。然後嘗試抽取內分泌物質」。
　
接受同事的建議，Banting 回母校 Toronto 大學醫學院找生理學教授 John R.R. MacLeod。由於 Banting 沒有研究經驗，MacLeod 起初不看好 Banting 的研究計畫，但拗不過再三的請求，同意 1922 年暑假回故鄉蘇格蘭期間，讓 Banting 利用生理學研究室做實驗。
　
MacLeod 特別安排攻讀生化和生理學四年級的學生 Charles Best 協助 Banting 做實驗。1921 年 5 月中旬 Best 考完畢業考試後第二天立即開始做實驗。第一次結紮狗的胰管失敗，第二次成功。取出萎縮的胰臟，剪成碎片，在乳鉢內利用生理鹽水和海砂研磨。萃取液用紗布過濾後，靜脈注射事先切除胰臟的狗。血糖從 360 降到 320 mg/dl。再注射抽取液，血糖更降。成功了！
　
起先 Banting 及 Best 稱胰島素為 Isletin。後來 MacLeod 教授建議採用 1910 年 Jean de Meyer 起的名子 Insulin (拉丁文 Insula，島)。
1921 年 12 月底，Banting 和 Best 到 Connecticut 州 New Heaven 市參加美國生理學會年會，正式向外宣佈發現胰島素。
　
1922年一月，利用當時在 Toronto 大學生化學科擔任客座教授的 J. B. Collip 協助純化的胰島素，給即將陷入酮酸中毒的 14 歲男童 Leonard Thompson 注射，成功的救回一命。
　
Banting 和 Best 取得胰島素的專利，並把專利以一元賣給 Toronto 大學。後者組織胰島素委員會，統籌胰島素的品質管理，提供專利使用權給任何合法的藥廠。
　
1923 年醫學或生理學的 Novel 獎頒給 Banting 和 MacLeod。Banting 領獎後宣布，他領受的獎金的一半送給 Charles H. Best。不服輸的 MacLeod 馬上宣布將他領受的獎金的一半送給 J. B. Collip。
　
1922 年初夏禮來公司開始小規模生產胰島素。到了秋天禮來公司的化學工程師 George Walden 發現，在抽取純化過程裡利用蛋白質在等電點容易沉澱的原理，將抽取液的酸鹼值調整為胰島素的等電點(pH 5.4)，可讓胰島素的抽取量最大化。於是 1923 年開始大量生產胰島素，以 Iletin為名銷售。
　
Toronto 大學附設的藥廠 Connaught Laboratories 也在 Charles H. Best 的協助下生產胰島素，稱為 Insulin Toronto。這種原始的不加修飾的短效胰島素在美國通常稱為 regular insulin (正規的胰島素)，在英國稱為 soluble insulin (可溶性胰島素)。
　
1923 年 Richard Murlin 注意到，給高血糖的病人注射胰島素時，血糖先稍許上升，然後逐漸下降。當時的胰島素不夠純，他從胰島素抽取液中分離出使血糖上升的物質，並命名為升糖素。
　
1925 年胰島素委員會首次對胰島素的生物活性下定義：1 mg 胰島素具有 8 單位的生物活性。每一單位的生物活性則依據注射胰島素後血糖下降的幅度 (兔) 或血糖下降引發痙攣的程度 (鼷鼠, mouse) 決定。
　
1926 年 JJ Abel 成功地讓胰島素形成結晶，有助於往後提升胰島素的純化工作。近年胰島素的純度提升到 26-30 單位/mg。1967 年
Donald Steiner 發現先胰島素 (proinsulin) 時使用 Sephadex G50 分子篩色層分析法分開分子量大約 9000 的先胰島素和分子量大約 6000 的胰島素。1973 年 Novo 公司利用這個原理應用在胰島素的純化工作上，成功地推出「最純的單成分胰島素」。
　
若干年後 Nordisk Insulin Laboratorium 也生產單成分胰島素。在台大醫院試用 Nordisk 的單成分胰島素期間，我利用 polyacrylamide gel electrophoresis (PAGE，聚丙烯醯胺膠體電泳) 證實 Nordisk 的胰島素確實是單成分，但同時當作對照樣品的 Novo Monocomponent Insulin (取自台大醫院藥房) 則出現少量的第二個成分。Novo 公司解釋單成分胰島素溶液放置幾個月後會自然形成胰島素胱胺 (insulin amide)。Novo 公司寄來剛生產的 Monocomponent 胰島素，果然在 PAGE 中只看到一條線。
　
初期生產的胰島素濃度只有每西西 5 單位，到了 1926 年世界各地可以買到每西西 10、20、40 單位的胰島素。1960 年筆者在 Boston 開始照顧病人時只有 U40 和 U80 胰島素兩種濃度。偶而有些病人誤用 U40 注射器注射 U80 胰島素，導致注射雙倍劑量的胰島素，發生低血糖反應。因此美國在 1972 年開始花兩年時間停用 U40 和 U80 胰島素，改用 U100 胰島素。使用植入性胰島素泵 (Implantable pump) 的病人和極端肥胖的病人需要用到 U500 胰島素。
　
早期只有正規胰島素 (RI)，濃度低 (U5)、純度不夠、針頭粗，注射部位又痛、又癢，加上作用時間頂多 8 小時，每天需要注射 3 到 4 次。記得 20 年前我還在台大醫院服務時，遇見一位德國籍的中年病人，每 8 小時皮下注射正規胰島素：早上六點鐘，下午兩點鐘，晚上十點鐘。
　
1920 年丹麥哥本哈根大學動物生理學的教授 August Krogh 獲得諾貝爾醫學或生理學獎。1922 年前往北美洲演講時，因為夫人 Marie Krogh 醫師患糖尿病，而且也照顧數位有糖尿病的病人，特別前往加拿大多倫多大學醫學院探訪 MacLeod 教授。Krogh 教授免費獲得在丹麥製造胰島素的專利和技術，回國後 Krogh 教授與 Hans Christian Hagedorn 醫師合作，1923年成立 Nordisk Insulinlaboratorium，開始製造胰島素。
　
Hagedorn 醫師在 1921 年獲得哥本哈根大學醫學博士學位。論文的標題是：人類血糖的控制。論文內描述他自己改良的簡易血糖測定方法。1923 年 Hagedorn 醫師雇用兩位兄弟，Thorvald Pedersen 藥師和 Harald Pedersen 工程師(金屬工匠)。由於 Thorvald Pedersen 與 Hagedorn 醫師意見不合，1924 年兩位兄弟離開，1925 年正式成立 Novo Terapeutisk Laboratorium製 作Insulin Novo。Harald Pedersen 製作皮下注射器 Novo Syringe，供注射I nsulin Novo。
　
1936 年 Hagedorn 發現讓鹼性胜肽 Protamine (魚精胜肽) 和酸性胰島素結合後，形成 Protamine Insulin (Insulin Leo Retard) 可延長胰島素的作用兩倍，但經過 Toronto 大學附設 Connaught Laboratory 的 Scott 和 Fisher 的建議，添加鋅，做成 Protamine Zinc Insulin (PZI) 後，作用時間延長到 36 小時。
　
病人在早餐前注射 PZI 後，血糖在中午後才開始下降。為了控制早上的血糖，需要在早餐前另外注射短效胰島素 (RI)。可是 RI 不能和 PZI 混合後注射，因為 PZI 中有多量魚精胜肽，會結合 RI，使之成為 PZI。Nordisk Insulinlaboratorium 繼續改良 PZI，減少魚精胜肽，用胰島素飽和 (中和) 魚精胜肽上與胰島素結合部位，1946 年產生 Neutral Protamine Hagedorn (NPH) 胰島素。
　
以豬或牛胰島素製成的 NPH 胰島素作用時間約有 24 小時，但後來用人胰島素做成的 NPH 胰島素的作用時間大約縮短三分之一。
　
NPH 胰島素的好處是可與 RI 混合使用。NPH 胰島素長期很受歡迎， 但畢竟含有人體內沒有的魚精胜肽，有極少數病人產生嚴重的過敏現象。所幸 Novo 公司的 Knud Hallas-Møller 利用 pH 4 的醋酸鹽緩衝液，讓胰島素和大量的鋅產生大結晶，皮下注射後慢慢釋放胰島素，使作用時間延長到 36 小時，稱為 Ultralente insulin (超緩胰島素)。
　
製作鋅胰島素結晶時，上澄液中有和鋅沒有形成結晶的胰島素的溶液，可做成作用時間比正規胰島素稍長的 Semilente insulin (半緩胰島素)。70% Ultralente Insulin 和 30% Semilente insulin 混合，形成 Lente Insulin (緩胰島素)，其作用時間與 NPH Insulin 相當。Lente 系列胰島素在1954年上市。
　
桑格 (Frederick Sanger) 在 1955 年將胰島素的胺基酸序列完整地定序出來，同時證明蛋白質具有明確構造。這項研究使他單獨獲得了 1958 年的諾貝爾化學獎。1950 年代後期到 1965 年左右，多人嘗試利用有機化學的方法試圖合成胰島素。1975 年時，桑格發展出一種稱為鏈終止法（chain termination method）的技術來測定 DNA 序列，這種方法也稱做「雙去氧終止法」（Dideoxy termination method）或是「桑格法」。這項研究後來成為人類基因組計畫等研究得以展開的關鍵之一，並使桑格於 1980 年再度獲得諾貝爾化學獎。
　
1978 年 Goeddel 等利用 plasmid 製造人胰島素基因片段，插入大腸桿菌基因，製造人胰島素。1982 年禮來公司開始出售 Humulin。單體 (monomeric) 胰島素溶液裝在甁中容易形成小纖維，只好加鋅及苯酚 (phenol)，讓胰島素圍繞鋅形成穩定的六合體 (hexamer)。
　
六合體胰島素注入皮下組職後，分解成雙合體及單體胰島素後進入微血管內。為了加速六合體的分解速度，出現 Lispro insulin, Insulin Aspart 及 Glulisine 等速效胰島素。為了改善 NPH 胰島素的高峰和作用時間過短的問題，出現 NovoSol Basal，Glargine，與 Insulin degludec (Tresiba®) 等長效胰島素。

【推理小說中的主角適合接什麼業配】

老實說這個問題夭壽難回答，畢竟推理小說中的主角不是在刀光劍影就是在槍林彈雨，總不能學超有guts的館長，中彈了還開直播！

唔…仔細想想，好像也沒什麼不可以，人家星爺《唐伯虎點秋香》裡，華夫人都可以和唐伯虎聯手推薦一日喪命散跟含笑半步癲惹～

那麼讓推理小說中的主角，偶爾來接幾個「居家旅行、殺人滅口、必備良藥」的業配，應該也只是剛好而已吧，就看業主的意願了。

一般而言，推理小說主角最常接到的業配，多數是用以再見的安眠藥或毒藥，機關設計、密室脫逃、科學實證或保險類也未嘗不可。

因為不論何時都有氰化物下毒，陽光經透放大鏡，隨時間推移抵達燃點，利器藏魚缸、靜脈注射空氣等，然後還在密室裡倒數計時。

只是美食外送員…每到之處人們都會被犯罪的危機所包圍，誰還想要給他錢？另外，居家生活家具和日常家電，恐怕也不適合推薦。

想想廠商展覽模特兒，一邊血跡噴濺一邊打開機器的外蓋，然後不疾不徐地跟客人介紹說，你知道嗎？我的屍體就是在這裡發現的！

這個不被大卸八塊藏去消波塊，我頭給他(?)，不過其實，推理小說中的主角，最適合的業配應該是槍－夠帥、帶勁，重點是夠珍貴！

因為聽說一般槍不易取得，往往要透過特殊管道如黑道才能，所以新聞報導說槍擊館長的槍手長期失業，怎麼可能有價值30萬的槍？

說的也有道理，但不管現實當中，他手槍的來源究竟從何而來，我只知道，在小說裡面，「如果故事中出現了槍，就必須要發射」。

這來自於俄國重量級作家契訶夫流傳千古的名言，適用任何小說類型，不管是不是推理，都可用在寫作內容，各項增刪修改的標的。

不過這句話在推理小說裡，其實是長這樣的：「當故事中的槍發射後，要上哪找？」或「兇案現場的槍，必然是發射的那一把嗎」？

這種尋找消失的槍或行槍走彈的謎團，當然也不能夠忘記子彈，據說每把槍都擁有獨一無二彈道，因為子彈發射之後，彈頭被膛線刮出的特殊線條，就跟人類的指紋DNA一樣，具有特殊的辨識性。

所以讓子彈飛的謎團，就可看看阿嘉莎．克莉絲蒂(Agatha Christie)《池邊的幻影》(The Hollow)與作家楓雨《伊卡洛斯的罪刑》。

一個講別墅豪宅泳池旁，適合開趴的地方卻發生槍擊命案，本該證據確鑿的現行犯，卻因為「我愛你你愛她她愛他」變成霧裡看花？

一個則是以臺灣政治槍擊事件入題，反覆迴旋辯證推敲，導出一顆子彈改變命運，如同代達羅斯之子伊卡洛斯墜落地獄的不幸悲劇。

另外，還有一本特別神奇，那就是作家張國立的《炒飯狙擊手》。

以一個「寶刀即將收鞘的警官阿伯」V.S.「我是不是我的我的神槍手」雙線並進故事，讓炒飯+推理這「舌尖上的鄉愁」，原來真的與家國的恩怨情仇有關。

只是說，真真假假真凶，有些時候，真的不知誰才是真的凶手；虛虛實實凶器，也不知道為什麼，凶器本人好似長腳了，還會亂跑？

事實上，對茫茫推理小說主角而言，不過有如滄海一粟渺小存在的me沒真成功過，倒是有聽聞，凶器靠著一根湯匙越獄成功的傳說～

歷史上，凶器在推理小說中搞失蹤不見的所在多有，雖然是不如星爺那身為七種武器之首的折凳那樣聲名遠播，但其實還是夠用的。

想無色無味殺人於無形，甚至寄己給寄己毀屍滅跡叫人無跡可尋，大致多以化學加工、磁力作用、機關操作或物質狀態改變等居多。

像亞麗珊卓．托瑞(The Ghostwriter)《代筆作家》(The Ghostwriter)最不容易被察覺的一氧化碳；或日常生活漂白水＋浴廁清潔劑CP。

用推理金三角一對夫婦加外遇對象的世界懸疑短篇《羊腿與謀殺》(Lamb to the Slaughter)則是以羊腿的味道，原來就是死亡的味道！

還有江戶川亂步破案筆記（江戶川就是江戶川柯南的江戶川）《和日本文豪一起推理》，年代流行事物詭計的介紹古典推理常用款~

用冰劍冰刃冰彈冰箭冰片或防暑園藝專用的花冰等的型態變化，加上彈簧橡皮筋弓箭與彈珠等，利用平衡原理/骨牌效應的設計完成。

再搞剛的話，有時還會配合木偶/傀儡/屍體(手指)與機關，或死或活的動物（猿猴/鸚鵡）標本、板翹雪人等，做為不在場證明的營造。

看來推理小說中，凶器長腳越獄成功的辦法，多數都是因為魔法，可好像沒有如哈利波特舉起魔杖說「武器去去走」那樣容易簡單。

就算想向《神鬼傳奇》(The Mummy)的劇組，借用「裝飾/守護」動靜兩相宜，還可將屍體啃食殆盡的聖甲蟲，怕也是會困難重重吧。

只能說，人生好難之學寫個推理小說凶器還要特別設計過～

警語：本文僅適用推理小說劇情設計，不可作為現實任何犯罪的途徑與目的。

很多提倡普篩的人，執著在普篩全部都去做PCR不就好了嗎！？
這樣的人大概根本搞不懂PCR跟Real time PCR的原理。
簡單說明一下，PCR要用檢體抽取的DNA當作模板 ，但若這檢體是單股DNA(RNA) ，那就要先反轉成cDNA才能當模板。然後準備一個已知病毒其中一個片段，這次應該是用表面抗原，這個片段就很像釣竿，在大海（基因河中）去抓出專一性的結合，再用聚合酶連鎖反應去增幅擴大這個基因片段，之後用核酸電泳膠確認片段位置大小是否正確，再切下膠分離萃取作基因定序。

而Real time PCR叫做即時PCR ，你要準備一個已知病毒樣品作不同梯度稀釋當作standard curve ，並設定閾值在電腦分析，可是這個稀釋梯度跟操作人員精準度很有關啊啊，耗時又費力。

加上這種人傳人檢體，實驗室規格要求更嚴謹，檢測人員也有要求...而且並不是百分之百，也有偽陽的情況，就是顯示陽性，可是你的對照組跟standard curve標準曲線不準確就不能當作參考。

其實啊不管檢測結果怎樣，你要一個一個篩檢都很耗費人力，無論你要快篩或慢慢篩。
但病毒的特性大家都沒想清楚，病毒在宿主停留，目的就是吸收宿主資源，然後當作跳板擴散出去，散播病毒，趕在免疫細胞把病毒殺死以前趕快完成任務。

所以其實就是直接阻斷人傳人接觸更省錢省事的讓病毒的願望掰掰。

不要再吵怎樣檢驗了，嘴這些的人大多都沒進過實驗室啦😂

管你要在隔離期間怎樣追劇，總之乖乖的一個人待著好嗎？不要讓病毒有機會出去人傳人。