口服抗凝藥vitamin K antagonist：Coumarin (Warfarin)

Coumarin(Warfarin) 類：是一種Vitamin K拮抗劑(VKA, Vitamin K Antagonist)

Coumadin®可邁丁錠（Warfarin）：為coumarin（香豆醇）衍生物，早期作為滅鼠藥。

Warfarin競爭性的作用於 vitamin K epoxide reductase complex 1 (VKORC1, 維生素 K 環氧化物還原酵素)，阻斷氧化型 (無活性)的vitamin K轉成還原型 (有活性)的 vitamin K，而活性型的 vitamin K參與了凝血因子 (coagulation factors) II (減少 prothrombin 凝血酶原產生), VII, IX, X的作用。可監測 PT (prothrombin time 凝血酶原時間)、INR (international normalized ratio 國際標準化比值)。

Warfarin 抑制了凝血因子 II, VII, IX, X，達到抗凝血作用。

Warfarin 經過肝臟的Cytochrome C-450 system代謝。

因此肝病及喝酒變會改變Warfarin的半衰期。

急性喝酒會減少Warfarin代謝，而慢性酗酒的人會延長Warfarin代謝。

本藥在體內才具有療效，又易與血中白蛋白結合，有蓄積在體內之現象。

Warfarin用藥監測

Warafrin半衰期約為36-42小時，藥效最高峰在36-72小時。停藥之後，藥效仍可持續2-5天。使用過量會產生出血，所以服藥期間須監測凝血酶(Prothrombin Time; PT)以調整劑量。

劑量及監測：以5mg/day開始。下來的5－7天需檢測INR值，位於2.0-3.0.之間來調整劑量。穩定1－2星期後，可以2－4星期檢測一次。

臨床用途：預防和治療各種血栓，肺栓塞、腦血管栓塞、下肢靜脈曲張及長期臥床之病人。

注意事項：

Warfarin會通過胎盤導致畸胎，可改用Heparin /LWVH。

Warfarin和其他藥物交互作用：

抑制代謝：INR上升：Acetaminophen, Allopurinol, Azole (imidazoles, triazoles), Macrolides, Fluroquinolones, SSRIs, Statins, Metronidazole, Amiodarone, Cimetidine
誘導代謝：INR下降：Carbamazepine, Griseofulvin, Phenytoin, Primidone, Rifampin
增加出血的危險：人蔘脂類"活血"的中藥也會增加Warfarin出血的危險。
Warfarin和其他食物交互作用：

避免攝取過多維生素K的食物：酪梨、木瓜、綠色奇異果。

勿食：納豆、大豆卵磷脂。人參、西洋參、花旗參、高麗參、東洋參、吉林參、紅棗、貫葉連翹

(金絲桃草)。靈芝、丹參、大蒜丸、當歸、含有當歸的補品(如八珍湯、十全大補湯、芎歸膠艾湯、薑母鴨、當歸鴨、羊肉爐、藥燉排骨)、川芎、地黃、白芍、牛膝、白芷、銀杏(白果)、銀菊、枸杞、南非釣麻、葫蘆巴、黃耆、甘菊、四物湯(其中含當歸、川芎、地黃)。

Warfarin中毒之治療

凝固固障(Coagulopathy)的INR >1.4；

Warfarin中毒的INR >3.0-3.5

急性中毒：每12－24小時測INR；如果36小時後，INR正常且無出血現象，代表無Warfarin中毒，不必再繼續測INR。

INR升高，沒有出血現象，不需要vitamin K。

INR > 10，或有出血現象，給予vitamin K。

沒有必要給予預防性的vitamin K。(Warfarin的作用時間比vitamin K長)

*無出血現象，不要給予FFP(Fresh Frozen Plasma,新鮮冷凍血漿)或 PCC（Prothrombin Complex Concentrate，凝血酶原複合濃縮液）

Warfarin中毒合併嚴重出血之處置

給予PCC；無PCC時，給予FFP。
Vitamin K10mg IV
給予止血劑Tranexamic acid
當 INR 過高，或出現大出血，給予vitamin K 通常6-12小時內 INR 會下降。如果6-8小時後再次 follow INR 沒有改善，可以再次給予vitamin K, 每次劑量可以給10 mg. 如果是某些需維持INR 高的疾病，可以給予低劑量vitamin K 1～2.5mg。非緊急狀況可以口服給予 vitamin K, vitamin K 如果情況允許，盡量口服或皮下注射，靜脈注射即使已經充分稀釋、緩慢注射，仍可能引起過敏性休克。(*http://www.merckmanuals.com/professional/nutritional_disorders/vitamin_deficiency_dependency_and_toxicity/vitamin_k.html)

PCC（Prothrombin Complex Concentrate)

*PCC有0.9%引起血栓栓塞。

*顱內出血時可給予FFP，15-30 ml/kg可以回復30-50%的基本凝血功能。

* Vit K需要4~8小時才能逆轉warfarin作用，FFP比較快，要20~25分鐘. 而PCC 比FFP快四五倍的速度.

*PCC主要成份是vitamin K依賴之凝血因子。

*4-factor PCC：是含有四種凝血因子I, VII, IX, and X及蛋白質S, and C的PCC

*3-factor PCC: 是含有四種凝血因子I, IX, and X及蛋白質S, and C，及很少量的factor VII的PCC,

* PCC 適應症：主要用於藥物引起INR過高造成大出血(生命危急)。多數是腸胃道和顱內出血。因濃度較高，用量比FFP少很多，可避免體液過量。另外，FFP內含有抗體，可能引起急性肺損傷。PCC在製造過程已經移除抗體，PCC製造過程有做病毒去活化處理，而FFP沒有(僅做篩檢).

*PCC使用量：1–2 ml/kg。可以回復50-100%的基本凝血功能。

*PCC在台灣有醫院進德國的Behring GmbH Beriplex®

Beriplex適應症：

１、治療及手術前後期間預防因後天性缺乏凝血酶原複合凝血因子，如因接受維生素K 拮抗劑治療造成之缺乏或維生素K拮抗劑過量，且須快速校正缺乏量時之出血。

２、治療及手術前後期間預防因先天性缺乏任一種維生素K 依賴型凝血因子的情況下，且無法供應純化之特定凝血因子濃縮製劑時之出血。

Ref:

Chap. 3: Vitamin K antagonists
https://oxfordmedicine.com/view/10.1093/med/9780198784906.001.0001/med-9780198784906ㄝApril 23, 2020ㄝESC CardioMed (3 edn)

DVT treatment Guideline: European Heart Journal (2020) 41, 543-603
http://www.merckmanuals.com/professional/nutritional_disorders/vitamin_deficiency_dependency_and_toxicity/vitamin_k.html

#INR #Warfarin #Coumadin #PCC
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加護病房查房日誌20180112
昨天看到有位過去共事過的腎臟科醫師，在臉書上發表xyzal(levocetirizine)這個抗組織胺藥品在腎臟功能不全的病患，需要減量使用，而在腎絲球過濾率小於10 ml/min以及接受透析的病患，這顆藥物是禁止使用的！！
老師心有戚戚焉阿，我相信每位醫療專業人員應該都知道某些大部分由腎臟排除的藥品，在腎功能不全的情況下，可能需要調整劑量或是不建議使用。但是因為臨床忙碌的關係，不注意的情況下，仍有可能開立過量或是不小心使用，或許多數的情況下，病人沒有異狀，但是有可能是我們無法察覺，或是機率很低，但我想真的被我們遇到一次，就有可能吃不完兜著走。
老師分享一下本身的經驗，大家看看臨床上有沒有類似的情境。
1. 就像昨天腎臟科醫師說的，xyzal這個藥品，CrCl 30 to 50 mL/minute: 2.5 mg once every other day，甚至在CrCl <10 mL/minute, hemodialysis patients: Use is contraindicated. 但有時候老師甚至在腎臟科本科的醫師在ESRD的病人開立此藥品。
2. Baclofen，老師真的遇過在腎功能不全，禁用的病人，一吃結果昏迷不醒的。
3. Metoclopramide，也就是primperan，在腎功能不好的病人也要減半使用，以避免出現EPS等情況，尤其是帕金森氏症的病人。
4. Benzbromarone，這個降尿酸的藥品，文獻上是說在腎功能不好的病人，使用這個藥品是很低甚至沒有降尿酸的效果，但同樣的老師還是有看到醫師這樣使用。
5. H2-blocker, famotidine or cimetidine，其實也是一樣要減半的。
OK，我想大家應該都知道抗生素尤其是vancomycin等有腎毒性的藥品，腎不好要減量，但相對的在一些比較安全的藥品來說，就常被忽略。
有的時候，我們必須去看仿單或文獻上面寫要調整劑量，或禁用或不建議使用的原因為何?
不外乎是
1. 在過往藥物動力學的實驗中發現，當腎功能不全時，有可能藥物排不出體內，所以血中濃度上升，建議不要用常規的劑量，因為有可能會增加濃度相關的副作用。
2. 曾有案例或從臨床試驗中發現，腎功能不全使用常規劑量，可能會增加某類的副作用。
3. 最後還有一種是，在臨床試驗時，將腎功能不全的病人排除，所以我們無法得知這樣使用的問題何在，是有毒性或沒有?但其實若在臨床試驗會考慮排除，通常也是因為在前期的試驗中，可能看到某些不好的結果。
總而言之，不管怎樣，老師的建議是應先以實證為基礎，再以病人實際的反應進行調整，若真能確定這樣使用病人無大礙，在與病人溝通良好，達到共識的前提下，我想應該是還OK，只不過，若有其他可以選擇的藥品，還是建議選用相對安全的藥品，不需要冒險。
歡迎大家分享自己的使用經驗，例如: 是否有遇過使用primperan在腎功能不全的病人，無調整劑量出現EPS等。

今天有位氣喘的小朋友被家長帶來看診 , 爸爸說之前先去另外一家診所看診 , 雖然咳嗽已經有好轉, 但卻整晚 high 到睡不著。 孩子的爸爸自己上網查詢後 , 懷疑是之前醫生開立了 theophylline (適優喘液Centertheo liquid ) 藥水導致。 有鑑於支氣管擴張劑是許多孩子在厲害咳嗽時會吃到的藥物，我們就利用這個機會來聊聊常見的氣管擴張藥物跟它們之間的差別吧 !

首先跟大家介紹一下支氣管擴張藥物 ( bronchodilator ) :

 藥理機轉 : 目前新一代的支氣管藥物都屬於 β2-交感神經刺激劑，與支氣管平滑肌上的β2-受器結合後，讓支氣管平滑肌擴張，使支氣管放鬆，呼吸道暢通進而減少喘鳴聲或是咳嗽。
 臨床用途 : 當病人的劇烈咳嗽或是呼吸喘是因為氣管的問題引起時 ( 我的經驗是如果咳嗽會咳到吐、一咳就連續多聲、夜間為主的咳嗽、玩得比較激烈或說話就一直咳都可以懷疑是氣管引起的咳嗽 )

 依照常用的劑型可以分成霧化器使用、口服以及定量噴霧劑型三種。
1. #口服劑型 :
 藥水: Albuterol ( 舒爾管 ) , Strolin (適喘寧), Centertheo (適優喘), Cenfenol (勝霏諾液 ), Exdila (喘解液)..等
 錠劑: Ventolin (泛得林錠 ), Trimetoquinol (瑞嗽安，異納林), Meptin (滅喘錠)..等
2. #霧化器使用劑型: 必須搭配各式噴霧治療機使用
 Ventolin nebules (泛得林呼吸溶液劑 ) , Bricanyl nebules ( 撲咳喘吸入液) , Surotec solution (愛治喘液)..等
3. #定量噴霧劑型 : 若年紀較小須搭配 aerochamber(吸藥輔助筒)使用
 Ventolin (泛得林噴霧劑), Berotec (備勞喘噴霧劑)..等

 較常見的副作用 : 輕微肌肉震顫 ( tremor ) , 以手部肌肉最多, 可以經由調整劑量或服藥幾次後逐漸改善 ; 心跳略為增快。

針對這個小病人出現亢奮的情況 , 我們來討論一下 Centertheo (適優喘) 這個藥物。 它的學名叫 theophylline ( 中文名稱叫”茶鹼” ) , 聰明的家長應該可以猜到，它是一種普遍存在紅茶和綠茶的化學物質，具有與咖啡因類似的結構和藥理學特性。 茶鹼的主要作用有：放鬆支氣管平滑肌 , 加強心肌收縮 , 加快心跳
增加血壓 , 增加腎血流以及一些消炎作用。 就像我們不建議小孩喝茶一樣，喝了茶有些人會興奮睡不著，同樣的，茶鹼也是有相當多的副作用(包括噁心、嘔吐、胃痛、腹痛，.頭痛、失眠、心神不定、顫抖、心跳過快、頻尿、暈眩、肌肉抽痛、心律不整、呼吸急促..等 )

茶鹼是個很古老的藥，由於這些令人困擾的副作用，加上這個藥物的毒性劑量跟治療劑量很接近，如果沒有監測血液濃度比較會有風險。 目前氣喘治療指引上這個藥物在氣喘的角色已被前述較具有支氣管專一性的藥物取代。 通常只有急性氣喘發作，甚至到了住院程度的病患才比較會考慮使用。
此外，我覺得這個藥物的最大缺點是它跟多種藥物會有交互作用，若同時使用某些藥物時必須調整茶鹼的劑量。
 有些藥物會降低茶鹼的代謝，而引起毒性反應，因此併用下列藥物時需降低茶鹼的劑量：
 抗生素類藥品 (Erythromycin, Zithromax , Troleandomycin,Lincomycin , Clindamycin)
 抗潰瘍藥品及制酸劑 (Cimetidine,Aluminium gels),
 B-阻斷劑類藥品( Propranolo, Labetalol, Alprenolol, Oxprenolol),
 其他藥品(viloxazine,diltiazem,interferon alpha-2a,ticlopidine, fluvoxamine,disulfiram,ranitidine).
 有些藥物會增加茶鹼的代謝時間，因此需要增加茶鹼的劑量： 鎮靜安眠及抗癲癇類藥品( Barbiturates, Phenytoin, Carbamazepine....)

小兒科的家長們要注意的是當醫師懷疑黴漿菌而開立 Zithromax ( 日舒 ) or Erythromycin (紅黴素) 給孩子的時候，若決定使用茶鹼來當作支氣管藥物，必須調整一下劑量，以免副作用的發生。