【mRNA疫苗臨床試驗95％有效! mRNA疫苗會是COVID-19的救世主嗎？】：發表在新英格蘭醫學期刊（NEJM）上的兩篇論文提到【註1】，兩個mRNA疫苗臨床研究分別收案3萬多人與4萬多人，在打完疫苗之後的兩個月追蹤當中，施打疫苗讓COVID-19感染率減少了95%！【註3】
　　
在本文開始前，在此先簡述說明一下「分子生物學的中心法則」，建立對DNA、RNA、mRNA的基礎認識。
　　
■分子生物學的中心法則 (central dogma)(圖1)
用最簡單最直接的方式來描述的話，生物體的遺傳訊息是儲存在細胞核的DNA中，每次細胞分裂時，DNA可以複製自己 (replication)，因而確保每一代的細胞都帶有同樣數量的DNA。
　　
而當細胞需要表現某個基因時，會將DNA的訊息轉錄 (transcribe) 到RNA上頭，再由RNA轉譯 (translate) 到蛋白質，而由蛋白質執行身體所需要的功能。這也就是所謂的分子生物學的中心法則 (central dogma)。
　　
對於最終會製造成蛋白質的基因來說，RNA是扮演了中繼的角色，也就是說遺傳訊息本來儲存在 DNA 上頭，然後經過信使 RNA (messenger RNA, mRNA) 的接棒，最後在把這個訊息傳下去，製造出蛋白質。【註4】
　　
■冠狀病毒的基因組由RNA構成
RNA不如DNA穩定，複製過程容易出錯，因此一般RNA病毒的基因組都不大。但冠狀病毒鶴立雞群，基因組幾乎是其他RNA病毒的三倍長，是所有RNA病毒中最大、最複雜的種類。
　　
冠狀病毒還能以重組RNA的方式，相當頻繁地產生變異，但是基因組中位在最前端的RNA序列相對穩定，因為其中有掌控病毒蛋白酶與RNA聚合酶的基因，一旦發生變異，冠狀病毒很可能無法繼續繁衍。
　　
目前抗病毒藥物的研發策略之一，正是設法抑制病毒RNA複製酶（RdRp）。而最前端的RNA序列也是現階段以反轉錄聚合酶連鎖反應（RT-PCR）檢驗新冠病毒時鎖定的目標。中央研究院院士賴明詔表示，不同病毒的核酸序列當中還是有各自的獨特變異，正好用來區分是哪一種冠狀病毒。【註5】
　　
■SARS-CoV-2是具有3萬個鹼基的RNA病毒
中國科學院的《國家科學評論》（National Science Review）期刊【註2】，2020年3月發表《關於SARS-CoV-2的起源和持續進化》論文指出，現已發生149個突變點，並演化出L、S亞型。
　　
病毒會變異的原因可略分成兩種：
▶一是「自然演變」
冠狀病毒是RNA病毒，複製精準度不如DNA病毒精準度高，只要出現複製誤差，就是變異。
▶二是「演化壓力」
當病毒遇到抗體攻擊，就會想辦法朝有抗藥性的方向演變，找出生存之道。【註6】
　　
■mRNA 疫苗是一種新型預防傳染病的疫苗
近期，美國莫德納生物技術公司（Moderna）與輝瑞公司（Pfizer），皆相繼宣布其COVID-19 mRNA疫苗的研究成果。
　　
莫德納公司在2020年11月30日宣布他們的mRNA-1273疫苗在三期臨床試驗達到94.1％（p<0.0001）的超高保護力，受試者中約四成為高風險族群（患糖尿病或心臟病等），7000人為高齡族群（65歲以上），另也包含拉丁裔與非裔族群（報告中未提到亞洲裔）。
　　
傳統大藥廠輝瑞公司，亦在美國時間11月18日發佈令人振奮的新聞稿：他們的RNA疫苗（BNT162b2）三期臨床試驗已達設定終點，保護力高達95％（p<0.0001）。該試驗包含了4萬名受試者，其中約有四成受試者為中高齡族群（56～85歲），而亞洲裔受試者約占5％。
　　
■mRNA疫苗為什麼可以對抗病毒？
為什麼mRNA疫苗會有用？就讓我們先從疫苗的原理「讓白血球以為有外來入侵者談起」。
　　
在過往，疫苗策略大致上可分為兩種：
● 將病毒的屍體直接送入人體，如最早的天花疫苗（牛痘，cowpox）、小兒麻痺疫苗（沙克疫苗，polio vaccines）、肺結核疫苗（卡介苗，Bacillus Calmette-Guérin, BCG）以及流感疫苗等。
　
✎補正
卡介苗 BCG(Bacillus Calmette-Guerin vaccine) ：卡介苗是一種牛的分枝桿菌所製成的活性疫苗，經減毒後注入人體，可產生對結核病的抵抗力，一般對初期症候的預防效果約85％，主要可避免造成結核性腦膜炎等嚴重併發症。
　
▶以流感疫苗為例，科學家通常先讓病毒在雞胚胎大量繁殖後，再將其殺死，也有部分藥廠會再去除病毒屍體上的外套膜（envelope），進一步降低疫苗對人體可能產生的副作用後，再製成疫苗。
　　
● 將病毒的蛋白質面具，裝在另一隻無害的病毒上再送入人體，如伊波拉病毒（Ebola virus disease, EVD）疫苗等。
▶以伊波拉病毒疫苗為例，科學家會剪下伊波拉病毒特定的醣蛋白（glycoproteins）基因，置換入砲彈病毒（Rhabdoviridae）的基因組中，使砲彈病毒長出伊波拉病毒的醣蛋白面具。
　　
上述例子都是將致命病毒的部分殘肢送入人體，當病毒被樹突細胞（dendritic cells）或巨噬細胞（macrophages）等抗原呈現細胞（antigen-presenting cell, APC）吃掉後，再由細胞將病毒殘肢吐出給其他白血球，進而活化整個免疫系統，然而，mRNA疫苗採取了更奇詭的路數 - 「讓人體細胞自己生產病毒殘肢！」
　　
■mRNA 疫苗設計原理(圖2)
將人工設計好可轉譯出病毒蛋白質片段的mRNA，包裹於奈米脂質顆粒中，送入淋巴結組織內，奈米脂質顆粒會在細胞中釋出RNA，使人體細胞能自行產出病毒蛋白質片段，呈現給其他白血球，活化整個免疫系統。
　　
■mRNA疫苗設計流程(圖3)
1「科學家獲得病毒的全基因序列」
因社群媒體的發達、公衛專家、病毒研究者以及期刊編輯的努力，這次的COVID-19病毒序列很快的被發表；中國北京疾病管制局的研究團隊，挑選了九位患者，其中有八位，都有前往華南海鮮市場的病史，並從這些患者採取了呼吸道分泌物的檢體，運用次世代定序 (NGS，Next Generation Sequencing) 的方式，拼湊出新型冠狀病毒全部與部分的基因序列。並陸續將這些序列資料，提供給全世界的病毒研究者交互確認，修正序列的錯誤。
　　
2「解析病毒基因群裡所有的功能，選定目標蛋白質(Covid-19病毒棘蛋白質)」
以冠狀病毒為例，通常會選病毒表面的棘狀蛋白（spike protein）。因為棘蛋白分布於病毒表面，可作為白血球的辨識目標，同時病毒需透過棘蛋白和人體細胞受體（receptor）結合，進而撬開人體細胞，因此以病毒繁殖的策略而言，此處的蛋白質結構較穩定。
　　
3「製造要送入人體的mRNA，挑選出會製造棘蛋白的mRNA進行修飾」
挑選會轉譯（translation）出目標蛋白質的mRNA，並進行各項修飾，以提高該人工mRNA在細胞裡被轉譯成蛋白質的效率。如：輝瑞的mRNA疫苗（BNT162b1）選用甲基化（methylation）後的偽尿嘧啶（1-methyl-pseudouridine）取代mRNA裡的原始尿嘧啶（uracil, U），有助於提升mRNA的穩定性，並提高mRNA被轉譯成病毒棘蛋白的效率。
　　
4「將人工mRNA裹入特殊載體，將mRNA包裹入特殊載體顆粒中」
因為mRNA相當脆弱且容易被分解，因此需要對載體進行包裹和保護。然而，有了載體後，接踵而來的問題是「該怎麼送到正確的位置（淋巴結）？」。而輝瑞和莫德納不約而同地都選用了奈米脂質顆粒（lipid nanoparticles）包裹mRNA載體，奈米脂質顆粒通常由帶電荷的脂質（lipid）、膽固醇（cholesterol）或聚乙二醇（polyethylene glycol, PEG）修飾過的脂質等組成，可以保護RNA，並將mRNA送到抗原呈現細胞豐富的淋巴結組織。
　　
5「包覆mRNA的奈米脂質顆粒，注射在肌肉組織」
使其能循環到淋巴結，被淋巴結中的細胞吃掉。奈米脂質顆粒釋放出mRNA，使細胞產出病毒蛋白質片段，進而呈現給其他白血球並活化整個免疫系統。【註7】
　　
mRNA可將特定蛋白質的製造指示送至細胞核糖體（ribosomes）進行生產。mRNA 疫苗會將能製造新冠病毒棘狀蛋白的 mRNA 送至人體內，並不斷製造棘狀蛋白，藉此驅動免疫系統攻擊與記憶此類病毒蛋白，增加人體對新冠病毒的免疫力，最終 mRNA 將被細胞捨棄。
　　
值得注意的是，由於 mRNA 疫苗並無攜帶所有能製造新冠病毒的核酸（nucleic acid），且不會進入人體細胞核，所以施打疫苗無法使人感染新冠病毒。
　　
Pfizer、BioNTech 研發的 BNT162b2 是美國第 1 個取得 EUA 的 mRNA 疫苗，施打對象除成年人，還包含 16 歲以上非成年人。且相比 Moderna 製造的 mRNA-1273 疫苗，患者施打第 2 劑 BNT162b2 的副作用較輕微。
　　
Moderna 也不遑多讓，mRNA-1273 於 2020 年 12 月中取得 EUA，且具備在 -20°C 儲存超過 30 天的優勢。在臨床試驗中，使用 mRNA-1273 的 196 位受試者皆無演變成重度 COVID-19，相較安慰劑組中卻有 30 人最終被標為重度 COVID-19 患者。【註8】
　　
為了觸發免疫反應，許多疫苗會將一種減弱或滅活的細菌注入我們體內。mRNA疫苗並非如此。相反，該疫苗教會我們的細胞如何製造出一種蛋白質，甚至一種蛋白質片段，從而觸發我們體內的免疫反應。如果真正的病毒進入我們的身體，這種產生抗體的免疫反應可以保護我們免受感染。【註9】
　　
【Reference】
▶DNA的英文全名是Deoxyribonucleic acid，中文翻譯為【去氧核糖核酸】
▶RNA 的英文全名是 Ribonucleic acid，中文翻譯為【核糖核酸】。
　　
1.來源
➤➤資料
∎【註1】
Baden LR, El Sahly HM, Essink B, et al. Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine. N Engl J Med. 2020 Dec 30:NEJMoa2035389. doi: 10.1056/NEJMoa2035389. Epub ahead of print. PMID: 33378609; PMCID: PMC7787219.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2035389
　　
Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N Engl J Med. 2020 Dec 31;383(27):2603-2615. doi: 10.1056/NEJMoa2034577. Epub 2020 Dec 10. PMID: 33301246; PMCID: PMC7745181.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2034577
　　
∎【註2】
Xiaoman Wei, Xiang Li, Jie Cui, Evolutionary perspectives on novel coronaviruses identified in pneumonia cases in China, National Science Review, Volume 7, Issue 2, February 2020, Pages 239–242, https://doi.org/10.1093/nsr/nwaa009
　　
∎【註3】
▶蘇一峰 醫師：https://www.facebook.com/bsbipoke
▶中時新聞網 「mRNA疫苗臨床試驗95％有效 醫：哪國搶到就能結束比賽」：
https://www.chinatimes.com/realtimenews/20210104004141-260405?chdtv
　　
∎【註4】
( 台大醫院 National Taiwan University Hospital-基因分子診斷實驗室)「DNA、RNA 以及蛋白質」：https://www.ntuh.gov.tw/gene-lab-mollab/Fpage.action?muid=4034&fid=3852
　　
∎【註5】
《科學人》粉絲團 - 「新冠病毒知多少？」：https://sa.ylib.com/MagArticle.aspx?id=4665
　　
∎【註6】
(報導者 The Reporter)【肺炎疫情關鍵問答】科學解惑 - 10個「為什麼」，看懂COVID-19病毒特性與防疫策略：https://www.twreporter.org/a/covid-19-ten-facts-ver-2
　　
∎【註7】
科學月刊 Science Monthly - 「讓免疫系統再次偉大！mRNA疫苗會是COVID-19的救世主嗎？」：https://www.scimonth.com.tw/tw/article/show.aspx?num=4823&page=1
　　
∎【註8】
GeneOnline 基因線上 「4 大 COVID-19 疫苗大解密！」 ：https://geneonline.news/index.php/2021/01/04/4-covid-vaccine/
　　
∎【註9】
(CDC)了解mRNA COVID-19疫苗
https://chinese.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/different-vaccines/mrna.html
　　
➤➤照片
∎【註4】：
圖1、分子生物學中心法則
　　
∎【註7】：
圖2：mRNA 疫苗設計原理
圖3：mRNA 疫苗設計流程圖
　　
　　
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※本專欄與美國柏克萊加州大學（University of California, Berkeley）合作，翻譯自〈Wellness Letter〉期刊。

儘管降低「壞」膽固醇（LDL）的益處已被證實，但近年來的研究也提出關於增加「好」膽固醇（HDL）之「益處」的根本問題，這也說明了為何官方準則及指引皆著重於降低LDL（亦為他汀類降膽固醇藥物的主要功效）。現在也有越來越多的研究發現高濃度的HDL更可能實際導致心血管疾病的發生。

註：HDL（高密度脂蛋白）及LDL（低密度脂蛋白）是負責運送血管中膽固醇的一種由脂質及蛋白質組成的大分子複合物。一般血液檢查僅測量這些複合物所運載的膽固醇量，並將檢查結果歸類為HDL-C（高密度脂蛋白膽固醇）或LDL-C（低密度脂蛋白膽固醇）。

好到多時亦成害？

〈Wellness Letter〉期刊通常不會於報導中採用尚未發表的研究報告，然而去年年底，在亞特蘭大州埃默里大學舉辦的心臟學會議中的一份研究報告受到多方媒體關注，特別是《紐約時報》健康專欄中一篇標題為「HDL好膽固醇：好到多時亦成害？」（HDL Cholesterol: Too Much of a Good Thing?） 的報導。研究者花了近四年的時間觀測5,900多位受試者，並發現在控制許多條件及因素的狀況下，每100c.c.血液中HDL-C濃度界於41到60毫克的受試者測得最低的心臟病及死亡風險，濃度較低及偏高者則相對風險較高。

多數人對於攝取高HDL-C無益的事實感到驚訝，更遑論其可能帶來的風險。畢竟，我們長年以來所得到的資訊都認為LDL是「壞」的，因其將膽固醇帶入動脈壁，從而增加動脈斑塊（動脈粥樣硬化）的生成；而HDL從動脈壁的斑塊中去除膽固醇並運送到肝臟（反向膽固醇運送），所以往往被認為是「好」的。

然而實際上，會議中的研究結果並不意外。雖然該研究的詳細記錄尚未被公開，卻有一項重要的關鍵因素—多數受試者早已患有心血管疾病或為其高風險群。

HDL現在被認為可能在患有某些疾病或症狀者中功能失調，因此它不但不能預防，甚至還可能誘發心臟病。因此，我們是否該停止對於擁有高HDL-C而暗地自喜？或是應該停止透過運動、減重或每天一杯紅酒來試圖提升自己的低HDL-C？

提升HDL？ 越高不代表越好

研究人員專注於HDL-C不是沒有原因的：許多觀察性研究發現，低HDL-C的人（泛指男性低於40 mg/dL，女性低於50 mg/dL）心血管風險比例增加。然而，雖然低HDL-C與心血管疾病之間存在關聯，但並不表示低HDL-C就是元凶，或者將HDL-C提升就能有效預防。低HDL-C常伴隨在其他可能直接增加冠狀動脈心臟病風險的代謝異常症狀中，例如高LDL（小分子LDL尤其危險）和上升的三酸甘油酯（血液中的脂肪）；一般常說身體不好的人，也有很大的風險。因此，長久以來的問題即是－低HDL-C究竟是心血管疾病的原因，抑或只是該病的刻板標誌？

遺傳因素通常能夠非常有效地幫助確定HDL成分的濃度及特徵。有鑑於此，研究人員採用一套名叫孟德爾隨機化的遺傳分析方法，來分析具有提升HDL-C但不影響LDL-C、三酸甘油酯，或相關血脂的遺傳變異者的資料數據，此分析目的是讓研究者確定高HDL-C本身是否可降低冠狀動脈疾病的風險，而最後結果是不行的。

此外，在過去十年中，幾款知名的HDL-C增強藥品經臨床試驗證實其未能產生預期效益後即遭下架。除了HDL-C急遽增加的藥效外，其中一款藥品甚至提升了心血管疾病的風險。

小小數字不簡單

HDL與心血管疾病的關係一言難盡，主要原因在於HDL的結構與功能，其複雜程度更勝LDL。HDL實際上是血液中的一系列分子，其大小、數量、密度、膽固醇含量、功能、蛋白質成分及其他特徵各不相同。

當人們一聽到HDL和LDL就會立刻聯想到膽固醇，主要因為一般的血液檢查僅測量膽固醇總含量，也就是HDL-C和LDL-C。然而，我們卻無法得知HDL-C和LDL-C本身分子的特徵，例如形體大小、數量，以及其促進反向膽固醇運送的能力。雖然研究始終無法取得一致性，但現在的認知為某些形體小而密度高的HDL分子具有保護作用；而高濃度的大型、密度較小的HDL分子則與心血管風險增加有關。（反之，形體小而密度高的LDL分子是最危險的，形體大而蓬鬆的分子則相對為良性的。）

此外，HDL的效用取決於其和LDL及血液中的其他脂質交互作用相關。HDL的潛在心臟保護作用也取決於其在抗發炎、抗氧化、抗凝血及其他生化過程中的作用。

那麼，「好」膽固醇是如何變「壞」的呢？2018年在Drugs in Context網站上刊登的一篇評論文章提出了可能的潛在機制。人體對具有發炎成分之疾病的反應可能導致HDL蛋白質成分的改變，從而自抗炎變為促炎，從抗氧化變為促氧化。這些症狀還有可能導致HDL從動脈壁帶走膽固醇的能力受損。HDL的功能性可能會受到基因遺傳及生活方式等因素的影響，這兩者也是現今研究的焦點。

面對HDL的正確觀念

還有許多關於HDL的問題尚未有解答，我們也日漸了解HDL不單只是血脂檢查中的一個數字而已。科學界也期盼研究學者們能早日發現能夠控制或提升HDL功能性的藥品等醫療方法，讓HDL繼續扮演「好」膽固醇的角色。

至於低數值的HDL-C（男性低於40 mg/dL，女性低於50 mg/dL）則仍為心血管疾病的高風險標誌，並且應與病患的其他風險因素，如糖尿病、肥胖症以及早發性冠狀動脈心臟病或中風的家族病史一同重視並相互參照。同樣的，高數值的HDL-C亦須正視，並依年齡、健康狀況及心血管疾病風險因素而定。

目前有幾種相對較新的方法來測量各種HDL及LDL分子，但測試方法尚未標準化，並且不常用於一般風險族群的人。迄今，有關LDL分子大小及密度的益處和風險之證據比關於HDL分子的還要顯而易見。即將發表的其他分析可能集中在與心血管疾病風險相關的HDL分子的亞型或性質，並且可能是治療病症的重要方向。

測得較低或偏高數值的HDL-C都可能讓醫生替你安排進階的血液檢查，以檢驗與其他脂類相關的成分，如HDL及LDL分子數量及大小、脂蛋白及載脂蛋白A1，以及發炎指標（如C反應蛋白），從而掌握更清楚的症狀資訊。

低HDL-C者應該採用一些方法來降低血液中的膽固醇、三酸甘油酯並維持心臟健康，特別是藉由運動、戒菸、健康飲食和減重來達成。值得注意的是，研究顯示對心臟健康有益的地中海飲食儘管可能無法顯著提升HDL-C，但可以適度改善人體HDL的膽固醇代謝、抗發炎和抗氧化的能力。 此外，如果您的HDL-C較低，您或許應該更積極與醫師配合用藥來降低LDL-C。

※本專欄與美國柏克萊加州大學（University of California, Berkeley）合作，翻譯自〈Wellness Letter〉期刊。

儘管降低「壞」膽固醇（LDL）的益處已被證實，但近年來的研究也提出關於增加「好」膽固醇（HDL）之「益處」的根本問題，這也說明了為何官方準則及指引皆著重於降低LDL（亦為他汀類降膽固醇藥物的主要功效）。現在也有越來越多的研究發現高濃度的HDL更可能實際導致心血管疾病的發生。

註：HDL（高密度脂蛋白）及LDL（低密度脂蛋白）是負責運送血管中膽固醇的一種由脂質及蛋白質組成的大分子複合物。一般血液檢查僅測量這些複合物所運載的膽固醇量，並將檢查結果歸類為HDL-C（高密度脂蛋白膽固醇）或LDL-C（低密度脂蛋白膽固醇）。

好到多時亦成害？

〈Wellness Letter〉期刊通常不會於報導中採用尚未發表的研究報告，然而去年年底，在亞特蘭大州埃默里大學舉辦的心臟學會議中的一份研究報告受到多方媒體關注，特別是《紐約時報》健康專欄中一篇標題為「HDL好膽固醇：好到多時亦成害？」（HDL Cholesterol: Too Much of a Good Thing?） 的報導。研究者花了近四年的時間觀測5,900多位受試者，並發現在控制許多條件及因素的狀況下，每100c.c.血液中HDL-C濃度界於41到60毫克的受試者測得最低的心臟病及死亡風險，濃度較低及偏高者則相對風險較高。

多數人對於攝取高HDL-C無益的事實感到驚訝，更遑論其可能帶來的風險。畢竟，我們長年以來所得到的資訊都認為LDL是「壞」的，因其將膽固醇帶入動脈壁，從而增加動脈斑塊（動脈粥樣硬化）的生成；而HDL從動脈壁的斑塊中去除膽固醇並運送到肝臟（反向膽固醇運送），所以往往被認為是「好」的。

然而實際上，會議中的研究結果並不意外。雖然該研究的詳細記錄尚未被公開，卻有一項重要的關鍵因素—多數受試者早已患有心血管疾病或為其高風險群。

HDL現在被認為可能在患有某些疾病或症狀者中功能失調，因此它不但不能預防，甚至還可能誘發心臟病。因此，我們是否該停止對於擁有高HDL-C而暗地自喜？或是應該停止透過運動、減重或每天一杯紅酒來試圖提升自己的低HDL-C？

提升HDL？ 越高不代表越好

研究人員專注於HDL-C不是沒有原因的：許多觀察性研究發現，低HDL-C的人（泛指男性低於40 mg/dL，女性低於50 mg/dL）心血管風險比例增加。然而，雖然低HDL-C與心血管疾病之間存在關聯，但並不表示低HDL-C就是元凶，或者將HDL-C提升就能有效預防。低HDL-C常伴隨在其他可能直接增加冠狀動脈心臟病風險的代謝異常症狀中，例如高LDL（小分子LDL尤其危險）和上升的三酸甘油酯（血液中的脂肪）；一般常說身體不好的人，也有很大的風險。因此，長久以來的問題即是－低HDL-C究竟是心血管疾病的原因，抑或只是該病的刻板標誌？

遺傳因素通常能夠非常有效地幫助確定HDL成分的濃度及特徵。有鑑於此，研究人員採用一套名叫孟德爾隨機化的遺傳分析方法，來分析具有提升HDL-C但不影響LDL-C、三酸甘油酯，或相關血脂的遺傳變異者的資料數據，此分析目的是讓研究者確定高HDL-C本身是否可降低冠狀動脈疾病的風險，而最後結果是不行的。

此外，在過去十年中，幾款知名的HDL-C增強藥品經臨床試驗證實其未能產生預期效益後即遭下架。除了HDL-C急遽增加的藥效外，其中一款藥品甚至提升了心血管疾病的風險。

小小數字不簡單

HDL與心血管疾病的關係一言難盡，主要原因在於HDL的結構與功能，其複雜程度更勝LDL。HDL實際上是血液中的一系列分子，其大小、數量、密度、膽固醇含量、功能、蛋白質成分及其他特徵各不相同。

當人們一聽到HDL和LDL就會立刻聯想到膽固醇，主要因為一般的血液檢查僅測量膽固醇總含量，也就是HDL-C和LDL-C。然而，我們卻無法得知HDL-C和LDL-C本身分子的特徵，例如形體大小、數量，以及其促進反向膽固醇運送的能力。雖然研究始終無法取得一致性，但現在的認知為某些形體小而密度高的HDL分子具有保護作用；而高濃度的大型、密度較小的HDL分子則與心血管風險增加有關。（反之，形體小而密度高的LDL分子是最危險的，形體大而蓬鬆的分子則相對為良性的。）

此外，HDL的效用取決於其和LDL及血液中的其他脂質交互作用相關。HDL的潛在心臟保護作用也取決於其在抗發炎、抗氧化、抗凝血及其他生化過程中的作用。

那麼，「好」膽固醇是如何變「壞」的呢？2018年在Drugs in Context網站上刊登的一篇評論文章提出了可能的潛在機制。人體對具有發炎成分之疾病的反應可能導致HDL蛋白質成分的改變，從而自抗炎變為促炎，從抗氧化變為促氧化。這些症狀還有可能導致HDL從動脈壁帶走膽固醇的能力受損。HDL的功能性可能會受到基因遺傳及生活方式等因素的影響，這兩者也是現今研究的焦點。

面對HDL的正確觀念

還有許多關於HDL的問題尚未有解答，我們也日漸了解HDL不單只是血脂檢查中的一個數字而已。科學界也期盼研究學者們能早日發現能夠控制或提升HDL功能性的藥品等醫療方法，讓HDL繼續扮演「好」膽固醇的角色。

至於低數值的HDL-C（男性低於40 mg/dL，女性低於50 mg/dL）則仍為心血管疾病的高風險標誌，並且應與病患的其他風險因素，如糖尿病、肥胖症以及早發性冠狀動脈心臟病或中風的家族病史一同重視並相互參照。同樣的，高數值的HDL-C亦須正視，並依年齡、健康狀況及心血管疾病風險因素而定。

目前有幾種相對較新的方法來測量各種HDL及LDL分子，但測試方法尚未標準化，並且不常用於一般風險族群的人。迄今，有關LDL分子大小及密度的益處和風險之證據比關於HDL分子的還要顯而易見。即將發表的其他分析可能集中在與心血管疾病風險相關的HDL分子的亞型或性質，並且可能是治療病症的重要方向。

測得較低或偏高數值的HDL-C都可能讓醫生替你安排進階的血液檢查，以檢驗與其他脂類相關的成分，如HDL及LDL分子數量及大小、脂蛋白及載脂蛋白A1，以及發炎指標（如C反應蛋白），從而掌握更清楚的症狀資訊。

低HDL-C者應該採用一些方法來降低血液中的膽固醇、三酸甘油酯並維持心臟健康，特別是藉由運動、戒菸、健康飲食和減重來達成。值得注意的是，研究顯示對心臟健康有益的地中海飲食儘管可能無法顯著提升HDL-C，但可以適度改善人體HDL的膽固醇代謝、抗發炎和抗氧化的能力。 此外，如果您的HDL-C較低，您或許應該更積極與醫師配合用藥來降低LDL-C。